Algemeen > nieuws > promoties

Promoties Geneeskunde

Korte samenvatting:

Neuroradioloog René van den Berg vergeleek radiologische technieken om de tumor (type: paraganglioom) en zijn bloedtoevoer zichtbaar te maken. Hij ontdekte dat met een bepaalde MR techniek een patiënt in eenvierde van de normale tijd gecontroleerd kan worden op de aanwezigheid van tumoren. De gebruikte techniek (MRA) was oorspronkelijk bedoeld om bloedvaten af te beelden. Vanwege de vaatrijkheid zijn paragangliomen ook via deze weg goed zichtbaar te maken. “Verbetering van de radiologische diagnostiek in een kortere onderzoekstijd”, aldus René van den Berg.

Samenvatting:

Glomustumoren (paragangliomen) in het hoofd-hals gebied zijn langzaam groeiende tumoren die ontstaan uit groepjes chemoreceptorweefsel die op verschillende plaatsen in het lichaam voorkomen. In het hoofd-halsgebied zijn de vier belangrijkste lokalisaties van zogenaamd glomusweefsel: 1) ter plaatse van de splitsing van de arteria carotis interna en externa (glomus caroticum tumoren), 2) in de nodose gangliën van de tiende hersenzenuw, de nervus vagus (glomus vagale tumoren), 3) in de regio van de bulbus jugularis (glomus jugulare tumoren) en 4) in het middenoor (glomus tympanicum tumoren). Meervoudig voorkomen van glomustumoren wordt gezien in minstens 50 procent van de patiënten. De meerderheid van patiënten met multipele glomustumoren (met name in Nederland) zijn erfelijk belast.

In hoofdstuk 1 wordt een korte beschrijving gegeven van de aard van glomustumoren, de locaties waar ze voorkomen, de symptomen waartoe ze aanleiding kunnen geven, de rol van diagnostische beeldvorming en de behandelmogelijkheden. Vervolgens worden doel en opzet van dit proefschrift beschreven.

In hoofdstuk 2 wordt de vasculaire anatomie in het transversale vlak van het hoofd-halsgebied, gebruikmakend van ‘3D Time of Flight’ (TOF) MR angiografie, beschreven. Als men van MR angiografie gebruik wil maken om de voedende bloedvaten van glomustumoren te identificeren, dan is het noodzakelijk om bekend te zijn met de transversale vasculaire anatomie. Identificatie van deze zijtakken in het transversale vlak is mogelijk omdat op de opeenvolgende coupes vanaf de origo het bloedvat vervolgd kan worden naar zijn uiteindelijke vasculaire territorium. Op grond van dat territorium kan, stroomopwaarts, het vat ondubbelzinnig worden benoemd. De arteria pharyngea ascendens kan beschouwd worden als “hét bloedvat van de glomustumor”, omdat zijtakken van deze arterie zowel glomus tympanicum, jugulare, vagale als caroticum tumoren kunnen voeden. Andere bloedvaten die kunnen bijdragen aan de voeding zijn de arteria occipitalis, arteria auricularis posterior en zijtakken van de arteria vertebralis. MR angiografie kan behalve voor het vaststellen van de tumorvascularisatie ook gebruikt worden voor detectie van de tumor zelf. De hoge stroomsnelheid van bloed in de glomustumor zelf zal een verhoging van de signaal intensiteit in het tumorweefsel, ten opzichte van het omliggende weefsel, veroorzaken. Daarnaast kan een glomustumor verplaatsing geven van de arteria carotis interna en externa, wat een indirect teken van aanwezigheid van een tumor kan zijn op een MR angiografisch onderzoek. Glomus caroticum tumoren splijten de carotis bifurcatie, terwijl glomus vagale tumoren zowel de arteria carotis interna als de arteria carotis externa naar antero-mediaal verplaatsen zonder de carotis bifurcatie te splijten.

In hoofdstuk 3 wordt de kwaliteit van drie MR angiografie technieken – 3D phase contrast (PC), 2D TOF en 3D TOF – vergeleken met betrekking tot het zichtbaar maken van de zijtakken van de arteria carotis externa. De 3D TOF techniek blijkt beter in staat dan de twee andere technieken om deze zijtakken af te beelden. Tevens wordt de kwaliteit van deze drie MR angiografie technieken beoordeeld met betrekking tot het identificeren van de voedende vaten van glomustumoren. De uitkomsten hiervan worden vergeleken met de gouden standaard, digitale subtractie angiografie (DSA). Met 3D TOF MR angiografie worden meer voeders geïdentificeerd dan met de andere MR angiografie technieken. Echter, slechts 61% van de met DSA zichtbare tumorvoeders zijn zichtbaar met 3D TOF MR angiografie. Vooral patiënten met glomus caroticum tumoren kunnen voordeel hebben van een niet invasieve angiografische techniek, omdat er bij deze groep patiënten zelden een pre-operatieve embolisatie nodig is. Deze patiënten kan dan een invasief angiografisch onderzoek bespaard worden. Helaas is de sensitiviteit van 3D TOF MR angiografie voor het vaststellen van de specifieke bloedtoevoer van glomus caroticum tumoren eveneens te laag om DSA te vervangen. MR angiografie is daarom van onvoldoende waarde om de vascularisatie van glomustumoren vast te stellen.

In hoofdstuk 4 wordt de waarde van drie verschillende MR angiografie technieken – 3D PC, 2D TOF en 3D TOF – en een T2 gewogen (proton density) MR sequentie bepaald bij de detectie van glomustumoren. De gouden standaard voor het vaststellen van aanwezigheid van een glomustumor is digitale subtractie angiografie (DSA). Met een sensitiviteit van 90% is 3D TOF MR angiografie significant beter in het detecteren van glomustumoren dan 3D PC (75%) en 2D TOF MR angiografie (66%) en de T2 gewogen MR sequentie (72%). De hoge sensitiviteit van 3D TOF MR angiografie is te verklaren doordat het met deze techniek mogelijk is met dunnere coupes te scannen dan met de andere technieken. Tevens is de zichtbaarheid van zowel bloedvaten als wekedelenstructuren in iedere transversale coupe een voordeel ten opzichte van de andere technieken. Het lijkt daarom waardevol om bij verdenking op een glomustumor een 3D TOF MR angiografie sequentie aan een MRI protocol toe te voegen om de sensitiviteit te verhogen.

In hoofdstuk 5 zijn de resultaten beschreven van een studie waarin combinaties van MR sequenties worden vergeleken met betrekking tot het detecteren van glomustumoren in het hoofd-hals gebied. De combinaties van sequenties waren: (1) T1-gewogen spin-echo (T1W-SE) en T2-gewogen fast-spin-echo (T2W-FSE), (2) T1W-SE en T2-gewogen fast-spin-echo met vetsuppressie (T2W-FS-FSE), (3) T1W-SE en T1-gewogen spin-echo met vetsuppressie na contrasttoediening (CE-T1W-FS-SE) en (4) een 3D TOF MR angiografie sequentie voor en na toediening van intraveneus gadolinium. Het doel was te bepalen welke combinatie van MR sequenties de beste is voor detectie en karakterisering van glomustumoren. De resultaten van deze studie maken duidelijk dat de gecombineerde 3D TOF MR angiografie sequentie (sensitiviteit 89%, specificiteit 99%) superieur is aan alle andere combinaties van technieken in het detecteren van glomustumoren, onafhankelijk van lokalisatie en grootte van de tumor. Daarnaast kan de diagnose “glomustumor” met meer zekerheid worden gesteld, omdat 3D TOF MR angiografie beter in staat is de karakteristieke bloedvaatjes in de tumor zelf zichtbaar te maken.

Gebaseerd op deze resultaten kan een diagnostisch protocol worden voorgesteld. Als bij patiënten met een symptomatische hoofd-hals tumor, de T1 en T2 gewogen spin-echo beelden een glomustumor suggereren, dan zal een 3D TOF MR angiografie sequentie (voor en na gadolinium toediening) kunnen worden toegevoegd. Deze MR angiografie sequentie kan essentiële informatie geven over de vaatrijke aard van de tumor, en is daarnaast beter in staat om meervoudige tumoren zichtbaar te maken. Bij patiënten met een familiaire belasting voor glomustumoren, is een 3D TOF MR angiografie sequentie voor en na toedienen van contrast voldoende voor screenen op glomustumoren en het vervolgen van deze tumoren in de tijd.

In hoofdstuk 6 wordt de groeisnelheid van glomustumoren bestudeerd. Bij patiënten met glomustumoren wordt op opeenvolgende CT en MRI onderzoeken het volume van de tumor gemeten. Het gemiddelde interval tussen opeenvolgende onderzoeken is 4.2 jaar. Gebaseerd op vergelijkbare studies wordt een volume toename van 20% of meer als bewijs voor tumorgroei beschouwd. Slechts 65% procent van de 48 tumoren toont een dergelijke groei. Van deze groep groeiende tumoren wordt de tijd berekend die een tumor nodig heeft om in volume te verdubbelen. Er wordt een grote spreiding in tumorverdubbelingtijd gevonden (van 0.67 tot 22.5 jaar) met een gemiddelde van 4.2 jaar. Onder de groeiende tumoren vinden we een neiging tot afnemende groei bij toenemende tumorgrootte. Als niet groeiende (stationaire) tumoren worden geïncludeerd, dan wordt afwezigheid van groei vaker in kleine tumoren gezien dan in tumoren van gemiddelde grootte. Deze resultaten onderschrijven een oude hypothese met betrekking tot de tumorbiologie van glomustumoren waarin gesteld werd dat glomustumoren eerst een langzame groei van het hele orgaan vertonen (hyperplasie) gevolgd door een clonale uitgroei van getransformeerde cellen (neoplasie).

Hoofdstuk 7 beschrijft de specifieke klinische symptomen van glomus caroticum, vagale, jugulare en tympanicum tumoren in een groep patiënten die chirurgische resectie zouden ondergaan. Tevens wordt de vasculaire morfologie van glomustumoren, waaronder specifieke arteriële bijdrage, tumor aankleuringspatroon en veneuze drainage bestudeerd. De arteria pharyngea ascendens speelt niet alleen een sleutelrol in de bloedtoevoer naar glomustumoren maar heeft ook risicovolle anastomosen met zowel de arteria carotis interna als de arteria vertebralis. Bovendien verzorgt de arteria pharyngea ascendens de doorbloeding van de hersenzenuwen IX, X en XI. Complicaties gerelateerd aan embolisatie kunnen daarom worden toegeschreven aan passage van het embolisatie materiaal via anastomosen naar de intracraniële circulatie of zijn het gevolg van onderbreking van de bloedtoevoer aan de hersenzenuwen. Aan de hand van de klinische gegevens, gecombineerd met richtlijnen uit de literatuur, wordt een behandelalgoritme opgesteld. Voor glomus vagale en glomus jugulare tumoren kan gesteld worden dat in geval van een groeiende, solitaire tumor die (progressieve) hersenzenuwuitval veroorzaakt, er een indicatie bestaat voor chirurgische interventie.

RICHTLIJNEN VOOR DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING

Met de gegevens uit bovengenoemde studies kunnen richtlijnen gegeven worden voor de diagnostiek en de behandeling van glomustumoren.

Patiënten bij wie een glomustumor als differentiaal diagnostische mogelijkheid wordt overwogen kunnen zich presenteren met een zwelling in de hals, hersenzenuwuitval of pulsatiel oorsuizen. In een zeer beperkt aantal patiënten (1%) zal de vasoactiviteit van de glomustumor aanleiding geven tot symptomen zoals hartkloppingen, hypertensie, en “flushes”. De initiële radiologische diagnostiek zal bij voorkeur worden verricht met behulp van MRI waarbij de te verkiezen sequenties dienen te bestaan uit een T1 spin echo, een T2 turbospin echo en een 3D TOF MR angiografie sequentie. Deze laatste sequentie dient herhaald te worden na toedienen van intraveneus gadolinium. Patiënten met een positieve familie anamnese voor glomustumoren hebben een veel grotere kans op multicentrisch voorkomen van glomustumoren.

Bij twijfel over de diagnose “glomustumor” kan als aanvullende diagnostiek nog een tweetal onderzoeken worden overwogen. Ten eerste kan, bij sterke klinische verdenking en een negatieve uitkomst van een MR onderzoek, een hoge resolutie CT scan van het os petrosum een glomus tympanicum tumor aantonen. Dergelijke tumoren zijn goed herkenbaar als weke delen zwelling in het middenoor ter plaatse van het promontorium. Ten tweede kan een digitale subtractie angiografie uitsluitsel geven of er sprake is van een glomustumor. De hoge vascularisatiegraad van de tumor wordt weerspiegeld door vergroting van de voedende arteriën, felle aankleuring van de tumor en snelle veneuze afvloed. Indien de gevonden afwijking niet aan bovengenoemde criteria voldoet, moeten andere afwijkingen worden overwogen zoals schwannomen, speekselkliertumoren, of metastasen. Ook een aneurysma van de cervicale arteria carotis interna of een osteodurale arterioveneuze malformatie kan een glomustumor nabootsen. Tevens kan angiografie uitsluitsel geven over vasculaire anomalieën zoals een “aberrant” verloop van de arteria carotis interna of een hoog verlopende bulbus jugularis.

De behandelkeuze is van vele factoren afhankelijk, en onderstaand voorstel moet gezien worden als een richtlijn waarbij de expertise van de behandelaar niet los gezien kan worden van de uiteindelijk te verkiezen therapie. De beslissing om te behandelen (of juist niet) wordt vanwege de complexiteit bij voorkeur genomen tijdens multidisciplinair overleg (zoals in het Leids Universitair Medisch Centrum tijdens de schedelbasis pathologie bespreking) waarin een KNO arts, een (neuro)radioloog, een vaatchirurg en een neurochirurg zitting hebben. Van de factoren die bepalen of een glomustumor chirurgisch met acceptabele morbiditeit verwijderd kan worden zijn allereerst de uitbreiding en grootte van de tumor van belang. Daarnaast speelt de lokalisatie van de glomustumor en multicentriciteit een belangrijke rol.

Indien er sprake is van een solitaire glomustumor zijn de risico’s van behandeling vooral afhankelijk van de tumorlokalisatie. Glomus caroticum tumoren veroorzaken een palpabele zwelling in de hals en geven zelden aanleiding tot hersenzenuwuitval. De chirurgische resectie van kleinere glomus caroticum tumoren kan met een relatief lage morbiditeit plaatsvinden, het risico van hersenzenuwuitval door de ingreep is laag. Bij grotere glomustumoren, waarbij er sprake is van omgrijpen van de arteria carotis interna en / of externa door de tumor, kan chirurgische resectie tot een aanzienlijk hogere morbiditeit, in de vorm van neurovasculaire schade, aanleiding geven. Het risico van chirurgische resectie van glomus vagale en jugulare tumoren ligt aanzienlijk hoger. Bij resectie van glomus vagale tumoren, gelegen onder het niveau van de schedelbasis lopen met name de lagere hersenzenuwen IX, X, XI en XII risico omdat de tumoren ter hoogte van het foramen jugulare een zeer nauwe relatie hebben met deze hersenzenuwen. Bij glomus vagale tumoren die zich uitbreiden in het os petrosum en glomus jugulo-tymanicum tumoren bestaat er tevens de kans op uitval van de nervus VII en VIII. Operatief ingrijpen lijkt pas verantwoord op een moment dat de glomustumor een langzaam progressieve hersenzenuwuitval heeft veroorzaakt. Gedurende deze periode heeft de patiënt tijd gehad deze uitval te compenseren. Eén van de bijkomende voorwaarden om chirurgische resectie te rechtvaardigen is echter wel dat de glomustumor een duidelijke groei vertoond en te verwachten is dat er op termijn problemen zullen ontstaan door tumoruitbreiding rondom het foramen jugulare in het schedelbasis gebied, of zelfs intracraniële uitbreiding.

Bij multicentriciteit wordt de besluitvorming gecompliceerder. De behandelaar moet rekening houden met het ontstaan van invaliderende, bilaterale hersenzenuwuitval en dit vraagt dus om grote voorzichtigheid bij het plannen van de initiële en eventuele toekomstige behandelingen.

1. Bij unilaterale multicentriciteit, waarbij een van de tumoren een glomus caroticum tumor betreft, moet de afweging worden gemaakt of verwijderen van de glomus caroticum tumor de prognose verbetert, die voornamelijk veroorzaakt wordt door de co-morbiditeit van een glomus vagale of glomus jugulare tumor.

2. Bij bilaterale multicentriciteit, waarbij één of meerdere glomus tumoren een caroticum lokalisatie betreft, zal de resectie van de glomus caroticum tumor sterk moeten worden overwogen en het doel is om minimaal één nervus vagus inclusief zijn laryngeale takken te sparen. De achterliggende gedachte is om toekomstige morbiditeit door groei van de glomus caroticum tumor zoveel mogelijk te voorkomen voordat lokale problemen ontstaan inclusief uitval van de nervus vagus.

3. Voordat een grote glomus caroticum tumor of een de schedelbasis invaderende, glomus vagale of jugulotympanicum tumor verwijderd kan worden, zal eerst een contralaterale kleine glomus caroticum tumor dienen te worden verwijderd.

4. Het verwijderen van bilaterale glomus vagale en jugulare tumoren ligt veel moeilijker omdat de te verwachten bilaterale uitval van de lagere hersenzenuwen, ofwel in het natuurlijke beloop of door de ingreep uiteindelijk een forse morbiditeit zal geven. Indien de hersenzenuwen nog intact zijn, zal chirurgische resectie een morbiditeit induceren die anders pas later zou zijn opgetreden.

Als de beslissing tot chirurgische resectie is genomen dan is er nog aanvullend onderzoek nodig. Ten eerste ter bepaling van de vasoactiviteit van de tumor door middel van endocrinologisch onderzoek. Indien de patiënt symptomen heeft die passen bij vasoactiviteit of indien de catecholamine waarden in de 24 uurs urine verhoogt zijn dan kan een MIBG scan worden gemaakt om de anatomische origine van de vasoactieve tumor op te sporen. Ten tweede zullen, bij in de schedelbasis gelokaliseerde glomustumoren, coronale MRI opnames informatie geven over de uitbreiding van de tumor rond het foramen jugulare. In dergelijke lokalisaties is een hoge resolutie CT scan van waarde om de destructie van het os petrosum vast te stellen. Met de huidige 3D volume CT en MR technieken kan in principe volstaan worden met het vervaardigen van opnames in transversale richting waaruit coronale reconstructies kunnen worden gemaakt. Ten derde is een angiografisch onderzoek nodig om de specifieke vascularisatie van glomustumoren vast te stellen. Bij glomus vagale en jugulotympanicum tumoren zal een pre-operatieve angiografie gecombineerd worden met een embolisatie om het per-operatieve bloedverlies te reduceren. Voor glomus caroticum tumoren zal embolisatie weinig winst bieden omdat een goede hemostase tijdens de operatie relatief eenvoudig is te bereiken. Het risico op thrombo-embolische complicaties tijdens een angiografie zou daarom bij deze groep van glomus caroticum tumoren voorkomen kunnen worden door gebruik te maken van een niet invasieve angiografische methode. De waarde van MR angiografie is echter beperkt omdat het slechts een deel van de tumorvoeders zichtbaar zal maken.

Indien niet tot operatie wordt besloten, en een afwachtend beleid wordt gevolgd, kan bepaling van tumorgroei het meest eenvoudig geschieden met behulp van 3D TOF MR angiografie na toedienen van intraveneus gadolinium. Het interval waarin “follow-up” plaatsvindt, zou moeten afhangen van veranderingen in de klinische situatie van de patiënt. Bij progressieve neurologische uitval zal een korter tijdsinterval tussen MRI onderzoeken nodig zijn om de tumorgroei nauwkeurig te vervolgen. Bij een stabiel klinisch beeld kan een langer tijdsinterval worden gekozen. De gemeten tumorverdubbelingtijd van 4,2 jaar geeft een indicatie over de trage groeisnelheid van glomustumoren. Bij een stabiel klinisch beeld lijkt een follow-up interval van twee jaar daarom verantwoord. Follow-up is ook van belang bij patiënten met een positieve familie anamnese bij wie een solitaire glomustumor verwijderd is. Omdat additionele (multicentrische) glomustumoren ook op een later tijdstip kunnen ontstaan is langdurige follow-up geïndiceerd voor alle patiënten.

Het voorgaande geeft aan dat de prijs die betaald wordt voor tumor controle erg hoog kan zijn. Alternatieve vormen van behandeling zouden daarom overwogen moeten worden. Tot nu toe zijn er nog niet veel lange termijn ervaringen met andere vormen van therapie zoals radiotherapie en embolisatie. Misschien kunnen beide behandelvormen een vertraging van de groeisnelheid geven. Studies in deze richting, waarbij de controle groep uit niet behandelde patiënten bestaat, zijn echter nog niet verricht. Toekomstig onderzoek zou zich moeten richten op het ontwikkelen van een behandelvorm die leidt tot lokale tumorcontrole, die gepaard gaat met een lage behandelmorbiditeit, en die recht doet aan het merendeels goedaardige beloop van deze tumoren.

Summary:

Head and neck paragangliomas are slow-growing lesions arising from nests of chemoreceptor tissue located in various parts of the body. The four main locations of glomus tissue within the head and neck are in the carotid bifurcation (carotid body tumor), in the nodose ganglia of the vagus nerve (vagal paraganglioma), in the jugular bulb region (jugular paraganglioma), and in the middle ear cavity (tympanic paraganglioma). Multicentricity is present in at least 50% of the cases. The majority of patients in the Netherlands with multiple paragangliomas will have a positive family history.

In chapter 1 a short introduction is given on the etiology and symptomatology., The role of diagnostic imaging and treatment options in head and neck paragangliomas are described. Furthermore the goal and outline of this thesis are portrayed.

Chapter 2 describes the axial vascular anatomy of the head and neck region using three-dimensional time-of-flight magnetic resonance (MR) angiography. When using MR angiography to identify the feeding arteries of paragangliomas, it is essential to be familiar with the vascular anatomy of the branch arteries of the external carotid artery in the axial plane. Identification of these branch arteries on the axial images is possible because these vessels can be followed on the consecutive slices from its origin towards its territory which unequivocally determines the identity of the vessel. The ascending pharyngeal artery can be considered “the artery of the paraganglioma”, because its branches can supply tympanic, jugular, vagal, carotid, and even laryngeal paragangliomas. Other possible feeding arteries are the occipital artery, the posterior auricular artery, and muscular branches from the vertebral artery. In addition to the assessment of tumor vascularization, MR angiography can be used to detect the tumor itself because small intra-tumoral vessels provide the tumor with higher signal intensity than the surrounding structures. Moreover, paragangliomas can cause displacement of the internal and external carotid arteries which can be regarded as an indirect sign of the presence of a tumor. Carotid body tumors typically cause splaying of the carotid bifurcation whereas vagal paragangliomas cause displacement of the external and internal carotid arteries antero-medially without splaying of the carotid bifurcation.

In chapter 3, the efficacy of three MR angiography techniques – 3D phase-contrast (PC), 2D time-of-flight (TOF), and 3D TOF angiography – is compared in terms of visualization of branch arteries of the external carotid artery. 3D TOF MR angiography is better able to depict the normal side branches than 3D PC and 2D TOF MR angiography. Subsequently, the efficacy of these MR angiography techniques to identify tumor feeders in patients with paragangliomas is determined. Findings are correlated with digital subtraction angiography (DSA), the standard of reference. Using 3D TOF MR angiography, more feeders are identified than with the other MR angiographic techniques. However, only 61% of the tumor feeders can be detected with 3D TOF MR angiography. Especially patients with carotid body tumors could benefit from a noninvasive angiographic imaging technique, because in these patients a preoperative embolization is only incidentally indicated. Therefore, it would be advantageous to prevent these patients from having an invasive angiogram. Unfortunately, the sensitivity of 3D TOF MR angiography for showing the specific vascular supply of carotid body tumors is too low to replace DSA. MR angiography therefore has no added value in the assessment of the vascularization of head and neck paragangliomas.

In chapter 4, the value of three-dimensional (3D) phase-contrast (PC), 2D time-of-flight (TOF), 3D TOF MR angiography and PD weighted images, is determined in terms of their ability to detect paragangliomas of the head and neck. The standard of reference in this study is digital subtraction angiography (DSA). With a sensitivity of 90%, 3D TOF MR angiography is superior to 3D PC (75%), 2D TOF (66%) and PD weighted images (72%) in detecting paragangliomas. The higher sensitivity of 3D TOF MR angiography can be attributed to the ability to scan with thinner slices as compared to the other sequences. In addition, visualization of both blood vessels and soft tissues in the axial slices is an advantage over the other techniques. Therefore, it is recommended to add a 3D TOF MR angiography sequence to an MR imaging protocol whenever a head and neck paraganglioma is suspected.

Chapter 5 describes the results of a study in which we compare four combinations of MR sequences in terms of their ability to visualize paragangliomas of the head and neck. The combinations of sequences are: (1) T1-weighted spin-echo (T1W-SE) and a dual T2-weighted fast-spin-echo (T2W-FSE), (2) T1W-SE and T2-weighted fat-suppressed fast-spin-echo (T2W-FS-FSE), (3) T1W-SE and contrast-enhanced fat-suppressed T1-weighted (CE-T1W-FS-SE), and (4) pre and post contrast three dimensional time of flight MR angiography (3D-TOF MRA). The goal is to determine which combination of MR sequences is the best for detection and characterization of paragangliomas. The results of this study show that pre- and post contrast enhanced 3D-TOF MRA (sensitivity 89%, specificity 99%) is superior to all other combinations of techniques in the detection of head and neck paragangliomas, irrespective of localization and size of a paraganglioma. Furthermore, the diagnosis paraganglioma can be established with a very high degree of certainty with 3D-TOF

MR angiography because it is more sensitive to the presence of intra-tumoral flow. From these findings a diagnostic strategy can be proposed. If, in patients with a symptomatic head and neck lesion, the T1 and T2 weighted images raise the suspicion of a paraganglioma, a pre- and post-contrast 3D TOF MR angiography sequence should be added to the diagnostic protocol. This sequence can provide essential information on the vascular nature of the tumor, and is better able to show multicentric disease. Pre and post contrast 3D TOF MR angiography alone can be used for screening and follow-up of patients with a positive family history of paragangliomas.

In chapter 6 the growth rate of head and neck paragangliomas is studied. For each patient the tumor volume on consecutive imaging studies is determined. The mean interval between studies was 4.2 years. Based on other studies a volume increase of 20% or more is regarded a minimum to prove tumor growth. Only 65% of the 48 tumors studied show such an increase. For these growing tumors, the time it would take each tumor to double in volume is calculated. A wide range in tumor doubling time (from 0.67 to 22.5 years) is found with a mean of 4.2 years. Among tumors with evidence of growth, a tendency of decreasing growth rate with increasing size is observed. If stationary tumors are included, absence of growth is more often seen in small tumors than in tumors of intermediate size. These results shed new light on the tumor biology of head and neck paragangliomas and are in support of an old hypothesis that paragangliomas first have a slow increase of the entire organ (hyperplasia) followed by a clonal outgrowth of transformed cells (neoplasia).

Chapter 7 describes the specific clinical symptoms for carotid body tumors, vagal, jugular and tympanic paragangliomas in a group of patients selected for surgical resection. Furthermore the angio-architectural features, including specific arterial supply, tumor flow characteristics, and venous drainage pattern, are studied. The ascending pharyngeal artery not only plays a key role in the supply of paragangliomas but also carries the risk of anastomosing with the internal carotid and vertebral arteries, as well as supplying the lower cranial nerves. Complications related to embolization are either attributed to passage of the embolic agent through anastomotic channels into the intracranial circulation or to obliteration of the arterial supply to the cranial nerves. Based on the clinical findings, supported by data in literature, a treatment algorithm is extracted. In case of a solitary paraganglioma causing a (progressive) cranial nerve deficit, an indication for surgical intervention is present.

GUIDELINES FOR IMAGING AND TREATMENT

Based on the findings of the studies presented in this thesis, guidelines for imaging and considerations for treatment are proposed for patients with head and neck paragangliomas.

Patients with a mass lesion in the neck, a cranial nerve deficit or a pulsatile tinnitus can be suspected of a head and neck paraganglioma. Only a small percentage of these patients will suffer symptoms due to vaso-activity such as palpitations, hypertension, and flushing. Initial imaging should preferably be performed with MRI. The recommended pulse sequences should include a T1 weighted spin echo, a T2 weighted turbo spin echo and a 3D TOF MR angiography sequence. This last sequence should be repeated after administration of intravenous Gadolinium. Patients with a positive family history are at a higher risk of having multicentric disease.

When the diagnosis is not yet clear additional examinations can be considered. First a high resolution CT scan of the petrous bone can be performed in case of a suspected tympanic paraganglioma, which is not clearly depicted with MRI. In general these small tympanic paragangliomas can be depicted clearly on a CT scan as a mass, located at the level of the cochlear promontory. Secondly, a diagnostic angiography can confirm the diagnosis. The highly vascular nature of the tumor is reflected in enlargement of the feeding arteries, the intense staining of the tumor and a rapid venous drainage. If a lesion does not answer these criteria, other causes must be thought of such as schwannomas, salivary gland tumors, and metastases. An aneurysm of the cervical internal carotid artery or an osteodural arteriovenous malformation might also mimic a paraganglioma. Furthermore, an aberrant course of the internal carotid artery or a high riding jugular bulb can explain the abnormal clinical or MR findings.

The choice of treatment depends on many parameters, and this proposal for treatment should be seen as a guideline. The expertise of the physician plays an important role in the decision making process. The decision to treat (or not) will eventually be made during a multidisciplinary conference in which an ENT surgeon, a (neuro-) radiologist, a vascular surgeon and a neurosurgeon are represented. Size and tumor extension are among the factors that influence the possibility to resect the tumor with acceptable morbidity. In addition, tumor localization and multicentricity are as well as important.

In case of a solitary paraganglioma the risks of treatment are mostly related to the localization of the paraganglioma. Carotid body tumors cause a palpable swelling in the neck and rarely give rise to a cranial nerve deficit. Morbidity related to the surgical resection (impairment of the vagus nerve) of a smaller carotid body tumor is relatively low. In case of a larger carotid body tumor, in which the internal and external carotid arteries are encased by the tumor, surgical resection carries a much higher risk on neurovascular injury. Morbidity related to resection of vagal and jugular paragangliomas is significantly higher compared with carotid body tumors. Resection of vagal paragangliomas situated below the skull base at the level of the jugular foramen will put the cranial nerves IX, X, XI and XII at risk. If a vagal and jugulotympanic paragangliomas extends into the petrous bone, the VIIth and VIIIth cranial nerve are also at risk. Surgical resection of these tumors only seems reasonable when the cranial nerve deficit has already been caused by the tumor itself which gives the patient time to compensate. Tumor growth is an additional condition to justify resection especially if enlargement is expected to cause problems due to tumor extension in the jugular foramen, the skull base or even intracranial.

The decision to treat becomes more complicated in case of multicentric disease. The surgeon has to reckon with the high chances of creating bilateral invalidating cranial nerve deficits. Caution is therefore warranted in planning the initial and potential future treatments. 1. When multicentric paragangliomas are unilateral and one of the tumors is a carotid body tumor, it has to be considered whether resection of a carotid body tumor will lead to a better clinical outcome, as the future outcome is especially dependent on the co-morbidity of a vagal or jugulotympanic paraganglioma.

2. Surgical resection can be considered in case of bilateral carotid body tumors. The idea is to prevent the development of future cranial nerve deficit and the aim is to preserve at least one vagal nerve and its laryngeal branches.

3. Surgery of a large carotid body tumor or a paraganglioma invading the skull base should follow the removal of a small, contralateral carotid body tumor.

4. Resection of bilateral vagal or jugulotympanic paragangliomas is more awkward because a bilateral cranial nerve deficit, either due to the resection or tumor growth, will finally result in debilitating morbidity. When in such cases a cranial nerve deficit is not yet present, a surgical resection will induce more morbidity, which would otherwise have occurred later.

When the decision to treat has been made, additional investigations have to be performed to determine the functional activity of the tumor. First, when patients show symptoms related to functional activity or if urinary levels of catecholamine metabolites are elevated, methyl iodine benzyl guanidine (MIBG) scanning can reveal the anatomic origin of the functionally active tumor. Secondly, when paragangliomas are localized in the region of the skull base, coronal MR images will give information on the extension of the tumor in and around the jugular foramen. In such tumor localizations, a high resolution CT scan is of value to judge the destruction of the petrous bone. With the latest 3D volume CT and MR techniques, it is possible to obtain images in the transverse plain from which coronal reconstructions can be made. Thirdly, an angiography is necessary to assess the specific vascular supply of the paraganglioma. In case of vagal and jugulotympanic paragangliomas a preoperative angiography will be combined with an embolization to reduce per-operative blood loss. Hemostasis is easily achieved during resection of carotid body tumors and pre-operative embolization is therefore seldomly performed. The risk on thrombo-embolic complications during angiography could therefore be avoided in the pre-operative workup of carotid body tumors by using a non-invasive angiographic technique. However, the value of MR angiography is limited, because only part of the tumor feeders can be depicted.

The assessment of tumor growth in case of a “wait and scan” policy can be studied with contrast enhanced 3D TOF MR angiography. The interval between subsequent follow-up studies should depend on changes in the clinical situation of the patient. In case of progressive neurological deterioration a shorter interval is necessary for accurate observation of tumor growth. When dealing with a more stable clinical situation a longer interval can be chosen. The tumor doubling time of 4.2 years gives an indication of the prolonged growth pattern of paragangliomas. A follow-up interval of two years seems therefore justified in clinically stable patients. Follow-up is also valuable in patients with a positive family history and who have had a solitary paraganglioma removed. Because additional (multicentric) paragangliomas can also arise on a later date, extended follow-up is indicated.

The foregoing implicates that the price which has to be paid for tumor control is sometimes very high. Alternative forms of treatment should therefore be considered. However, to date not many long-term results have been reported with alternative treatment modalities such as radiotherapy and embolization. It might be possible that both treatment modalities will result in a reduced growth rate, but studies performed to determine the effect of radiotherapy lack a control group consisting of non-treated patients. Clinical research should therefore focus on the evaluation of existing treatments and development of new treatments that will lead to tumor control in combination with a low morbidity that justifies the, in the majority, benign behavior of these tumors.