Algemeen > nieuws > promoties

Promoties Geneeskunde

Korte samenvatting:

De erfelijke ziekte CADASIL (‘cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy’) is nog niet zo lang bekend. Het is een ziekte die de wanden van kleine slagaderen treft. In de hersenen leidt dat tot afwijkingen. Patiënten hebben last van migraine, krijgen beroertes en hun verstandelijke vermogens gaan achteruit.

Saskia Lesnik Oberstein ontdekte dat ook de kransslagaders kunnen zijn aangedaan en dat mutatie-dragers daardoor een vergrote kans op een hartinfarct hebben. Ze ontdekte bovendien dat patiënten vaak uiterst kleine bloedingen in de hersenen hebben, wat wijst op een verhoogde kans op een ernstige hersenbloeding.

Samenvatting:

In dit proefschrift worden de resultaten beschreven van klinische, genetische, neuroradiologische en pathologische studies van 15 Nederlandse CADASIL families. Ook worden de resultaten beschreven van NOTCH3 mutatie analyse in Nederlandse CADASIL families in het algemeen.

Zowel patiënten als asymptomatische familieleden werden geïncludeerd in de studie van 15 families. Een belangrijk voordeel hiervan was dat de asymptomatische familieleden niet op de hoogte waren van hun genetische status. Zodoende vormden de, na genetisch onderzoek gebleken, niet-mutatie dragers een representatieve en geblindeerde controle groep. Bij NOTCH3 mutatie analyse van de 63 proefpersonen bleken 41 mutatie drager te zijn en 22 niet.

In dit hoofdstuk worden de in dit proefschrift beschreven studies samengevat en worden de toekomst perspectieven van het CADASIL onderzoek besproken.

INTRODUCTIE

In de algemene introductie van dit proefschrift wordt een overzicht gegeven van de klinische, neuroradiologische, pathologische en genetische aspecten van CADASIL. Diagnostische strategieën worden besproken. Tevens wordt er gespeculeerd over de mogelijke pathogenese en behandeling van CADASIL.

GENETISCHE STUDIES

NOTCH3 Mutatie Analyse In Nederland

In 1999 werd NOTCH3 mutatie analyse opgezet in het DNA-diagnostiek laboratorium van het Leids Universitair Medisch Centrum. Aanvankelijk werd dit verricht in het kader van wetenschappelijk onderzoek, maar al snel werd NOTCH3 mutatie analyse aangeboden als diagnostische DNA test. Op het moment van dit schrijven is in 44 Nederlandse CADASIL families een mutatie bevestigd. Ruim de helft van de gedetecteerde mutaties is gelokaliseerd in exon 4, de bekende mutatie "hotspot" regio van het gen. De overige mutaties, allen met een voor CADASIL karakteristieke cysteine aminozuur verandering, liggen verspreid in de overige exonen die coderen voor de extracellulaire repeterende domeinen van het NOTCH3 eiwit. Hiermee is gebleken dat NOTCH3 mutaties in Nederlandse CADASIL patiënten dezelfde kenmerken hebben als de mutaties die voor CADASIL zijn beschreven in andere populaties. Echter, in tegenstelling tot bevindingen uit andere studies, blijkt exon 11 en niet exon 3 de tweede meest voorkomende locatie voor mutaties te zijn in Nederlandse CADASIL families.

Het relatief grote aantal recent bevestigde CADASIL families in Nederland, alsmede de continue Nederlandse en buitenlandse verwijzingen voor NOTCH3 mutatie analyse naar het LUMC DNA- laboratorium, wijzen erop dat CADASIL een wereldwijd voorkomende en niet zeldzame erfelijke aandoening is.

KLINISCHE STUDIES

CADASIL In Mutatie Dragers Jonger Dan 35 Jaar

In deze studie werden neuropsychologische, klinische en radiologische gegevens vergeleken tussen NOTCH3 mutatiedragers en niet-mutatiedragers variërend in leeftijd van 21 tot maximaal 35 jaar. De belangrijkste uitkomst was dat er geen meetbare lichamelijke of cognitieve functiestoornissen aanwezig waren bij de mutatiedragers in vergelijking met hun niet-gemuteerde leeftijdgenoten. Bij mutatiedragers kwam wel meer migraine met aura voor en bij een klein aantal mutatiedragers waren er aanwijzingen voor TIA's of (minor) stroke in de voorgeschiedenis. Op MRI waren bij alle mutatiedragers witte stof afwijkingen zichtbaar, alhoewel deze erg subtiel konden zijn bij personen van begin twintig. Kenmerkend was dat de eerste witte stof signaal hyperintensiteiten ontstaan in de anterieure temporaal kwabben.

Cognitieve Functie In CADASIL

Statistische analyse van de uitgevoerde neuropsychologische tests toonde aan dat cognitief functieverlies in CADASIL patiënten leeftijdsgerelateerd is. De verschillen in de ernst van cognitief functieverlies tussen mensen van dezelfde leeftijd werden, van alle getoetste variabelen, alleen onafhankelijk verklaard door het aantal lacunaire infarcten op MRI. De cognitieve domeinen die voornamelijk waren aangetast waren geheugen, abstract denken, executieve functies en taal.

Myocard Infarcten In CADASIL

Bijna 25% van de NOTCH3 mutatiedragers hadden een voorgeschiedenis van acuut myocard infarct en/of pathologische Q-golven op ECG ten tijde van de studie. Dit percentage was significant hoger dan in de groep niet-gemuteerde proefpersonen. Het CADASIL fenotype beperkt zich dus niet tot het centraal zenuw stelsel, hetgeen in lijn is met het feit dat CADASIL een systemische arteriopathie is.

NEURORADIOLOGISCHE STUDIES

Het Patroon En Het Natuurlijke Beloop Van MRI Afwijkingen Bij CADASIL

Kenmerken van MRI afwijkingen bij CADASIL verschillen tussen de leeftijd groepen. In deze studie hebben we de patroon van MRI afwijkingen per leeftijdscategorie bestudeerd en beschreven. NOTCH3 mutatie dragers tussen de 20 en 30 jaar hebben uitsluitend supratentoriele witte stof signaal hyperintensiteiten (100%) en SLL (20%); na de leeftijd van 30 jaar komen lacunaire infarcten voor bij de meerderheid van mutatiedragers en boven de 40 jaar zijn ook microbloedingen te zien. De uitgebreidheid van de witte stof signaal hyperintensiteiten, zowel als de prevalentie van SLL, lacunaire infarcten en microbloedingen nemen toe met de leeftijd. Kennis van deze leeftijdgerelateerde MRI afwijkingen bij CADASIL zijn onder andere van belang in het kader van de diagnostiek.

Subcorticale Lacunaire Laesies In CADASIL

In 59% van NOTCH3 mutatie dragers werd een MRI afwijking gevonden, die hier als subcorticale lacunaire laesies worden geduid (SLL). Ze zijn zichtbaar als kleine ronde laesies met dezelfde signaal intensiteit als liquor en zijn als een soort kralensnoer gerangschikt op de grens van de witte en grijze stof. Dit type afwijking werd niet gezien op MRIs van controle groepen. De aanwezigheid van SLL kan dus een belangrijke diagnostische aanwijzing zijn voor CADASIL. Histologisch blijken SLL te berusten op verwijde perivasculaire ruimtes.

Cerebrale Microbloedingen In CADASIL

CADASIL veroorzaakt ischemie, op MRI gevisualiseerd in de vorm van signaal hyperintensiteiten van de witte stof en lacunaire infarcten. Echter, met speciale MRI technieken is in deze studie aangetoond dat bijna een derde van de symptomatische NOTCH3 mutatie dragers tevens kleine cerebrale bloedingen heeft, met name in de thalamus. Cerebrale microbloedingen worden geassocieerd met een verhoogd risico op hersenbloedingen. Derhalve dient men ook bij CADASIL patiënten bedacht te zijn op dit mogelijk verhoogde risico op hersenbloedingen en het medicamenteuze beleid hierop aan passen. In het bijzonder is het raadzaam om terughoudend te zijn in het voorschrijven van acetylsalicylzuur en anticoagulantia bij CADASIL patiënten.

PATHOLOGISCHE STUDIES

Diagnostische NOTCH3 Immunokleuring

Immunohistochemische kleuring van huidbiopten met NOTCH3 antilichaam is een recent ontwikkelde diagnostische test voor CADASIL. Het doel van deze studie was om de sensitiviteit en specificiteit van deze test te toetsen in onze studie populatie. Hieruit bleek dat zowel de sensitiviteit als de specificiteit hoog zijn (beide hoger dan 85%), maar zowel vals-negatieven als vals-positieven kwamen voor. Gezien een bevestiging van de diagnose CADASIL vergaande consequenties heeft voor zowel de patiënt als zijn/haar familieleden, raden wij aan dat resultaten van deze immunohistochemische huidbiopt analyse altijd worden bevestigd door mutatie analyse.

KANTTEKENINGEN EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN

Alhoewel deze studie als voordeel heeft dat het als eerste een relatief grote groep CADASIL patiënten onderzocht heeft middels gestandaardiseerde protocollen, is een nadeel dat de bevindingen gebaseerd zijn op cross-sectionele data. Een deel van de studies, bijvoorbeeld over de progressie van cognitief functie verlies bij CADASIL, zou baat hebben gehad bij een longitudinale studie opzet. De Nederlandse CADASIL werkgroep gaat er echter van uit dat de uitgebreide database die is vervaardigd in het kader van deze studie, en de bevindingen die worden beschreven in dit proefschrift, als uitgangspunt kunnen dienen voor vervolgstudies van dezelfde cohort.

Aandachtspunten voor vervolgstudies van de Nederlandse CADASIL studie cohort kunnen zijn, de progressie van MRI afwijkingen, de progressie van cognitief functie verlies en de correlatie tussen beide. Het tot noch toe slechts summier beschreven profiel en beloop van acute neurologische uitvalsverschijnselen en migraine met aura zouden beter in kaart gebracht kunnen worden, zowel als het verder vastleggen van de variatie in het fenotypisch spectrum. Psychiatrische interviews en follow-up zouden toegevoegd kunnen worden aan een toekomstig studie protocol, waarbij ook de eventuele indicatie voor psychiatrische interventie aan het licht kan komen. Mogelijk kan op den duur een meer realistische berekening gemaakt worden van de prevalentie van CADASIL. Een belangrijke vraag is of factoren die van invloed zijn op het beloop van CADASIL geïdentificeerd kunnen worden, alhoewel dit cohort op zichzelf waarschijnlijk te klein is om dergelijke factoren te bepalen. Mogelijk zullen alleen transgene diermodellen voor dergelijke vraagstukken betrouwbare resultaten leveren. Desalniettemin kan het de moeite waard zijn om factoren als geslacht, risicofactoren voor hartvaatziekten en beginleeftijd te onderzoeken als mogelijke voorspellers van het natuurlijke beloop van de ziekte. Het zou met name van belang kunnen zijn om te achterhalen of er factoren zijn die beïnvloedbaar zijn, zoals risicofactoren voor hart-en-vaatziekten, waarbij dan de actieve preventie en behandeling zouden kunnen leiden tot een latere beginleeftijd of een milder beloop.

Verder zou CADASIL, zijnde een monogenetische ischemische cerebrovasculaire aandoening, inzicht kunnen verschaffen in basale mechanismen die relevant zijn voor vaker voorkomende en meer complexe ziekten zoals vasculaire dementie, migraine, en het (neuroanatomische) substraat van psychiatrische aandoeningen. Voorbeelden zijn: wat is de rol van witte stof afwijkingen in cognitief disfunctioneren? Wat kan de verhoogde prevalentie van migraine met aura in CADASIL ons leren over de pathogenese van migraine met aura in het algemeen? Is er een correlatie tussen bepaalde MRI laesies en de aanwezigheid van psychiatrische ziekte?

Wat betreft onderzoek naar CADASIL in het algemeen, zijn er een aantal belangrijke openstaande vragen. Bijvoorbeeld, hoe leidt, op moleculair en cellulair niveau, een NOTCH3 mutatie uiteindelijk tot de voor CADASIL karakteristieke vaatwandafwijkingen? Waarom zijn de hersenvaten selectief het meest ernstig aangetast? Wat zijn de belangrijkste hemodynamische veranderingen als gevolg van de vaatwandafwijkingen, en kunnen deze (gedeeltelijk) farmacotherapeutisch beïnvloed worden? Zijn er genetische of omgevingsfactoren die de variatie in het natuurlijke beloop van de ziekte verklaren en geven die een ingang om dit beloop gunstig te beïnvloeden? Wat zijn de variaties in het fenotypisch beeld? Zijn er NOTCH3 mutatie dragers die asymptomatisch blijven? De meest essentiële vraag blijft natuurlijk: zullen er uiteindelijk methodes ontdekt worden om de schijnbaar onvermijdelijke effecten van een NOTCH3 mutatie te vertragen of ongedaan te maken?

Een belangrijke recente doorbraak is de in een Frans laboratorium vervaardigde Notch3 gemuteerde muis.1 Deze CADASIL muis heeft dezelfde vaatwandafwijkingen als gezien wordt bij mensen met CADASIL. Een opmerkelijk gegeven is wel dat de staart van de CADASIL muis ernstigere vaatafwijkingen vertoont dan de cerebrale vaten. Hoe dan ook, dit muizen model biedt een reële mogelijkheid om meer inzicht te krijgen in de pathogenese van CADASIL. Ook kunnen in muizen modellen de invloeden van genetische en omgevingsfactoren op het beloop van CADASIL getoetst worden in een gestandaardiseerde setting. Theoretisch gesproken zou de CADASIL muis ook kunnen dienen als preklinisch model voor het testen van farmacotherapeutica, of mogelijk in een verdere toekomst, gentherapie. Een aanmerkelijk verschil tussen de CADASIL muis en mens is echter dat de muis geen afwijkingen vertoont van het hersenparenchym. Of dit verschil verklaard kan worden door de korte levensduur van de onderzochte muizen, waarbij de cerebrale ischemie (nog) niet is opgetreden, dan wel dat het gemuteerde Notch3 eiwit in deze muis in mindere mate tot expressie komt, of dat er gewoonweg essentiële verschillen bestaan tussen CADASIL muis en mens moet nog blijken.

In afwachting van toekomstige ontwikkelingen voortkomend uit de gecombineerde inzet van internationale CADASIL onderzoeksgroepen, worden inmiddels wel vooruitgangen geboekt in de diagnostiek en begeleiding van CADASIL patiënten. Dit is met name te danken aan een toegenomen bekendheid van artsen met het ziektebeeld. Hierdoor wordt de correcte diagnose veel eerder gesteld, waardoor patiënten en hun families minder lang in onzekerheid verkeren en onnodige (invasieve) diagnostiek en potentieel schadelijke therapieën vermeden kunnen worden. Al dan niet complete NOTCH3 mutatie analyse wordt nu verricht in meerdere wetenschappelijke, diagnostische of commerciële laboratoria in Europa en de Verenigde Staten. Dit biedt een betrouwbare manier om de klinische diagnose op moleculair niveau te bevestigen. Kennis van de erfelijke aspecten van CADASIL en verwijzing naar klinisch genetische centra zorgt ervoor dat patiënten en hun families de counseling en informatie krijgen op basis waarvan zij geïnformeerde keuzes kunnen maken aangaande het krijgen van kinderen, het zich eventueel presymptomatisch laten testen etc. In dit kader wordt momenteel pre-implantatie genetische diagnostiek overwogen voor Nederlandse NOTCH3 mutatie dragers en hun partners die kinderwens hebben, maar hun toekomstige kinderen niet willen belasten met de gevolgen van dragerschap van een NOTCH3 mutatie.

REFERENTIES

1. Ruchoux MM, Domenga V, Brulin P, et al. Transgenic mice expressing mutant notch3 develop vascular alterations characteristic of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Am J Pathol 2003;162:329-342.

Summary:

This thesis describes the results of clinical, genetic, neuroradiological and pathological studies of 15 Dutch CADASIL families. Also included are results of diagnostic NOTCH3 mutation analysis for The Netherlands overall. Participants in the comprehensive study include symptomatic as well as asymptomatic family members. A valuable aspect of this set-up was that the asymptomatic family members were unaware of their genetic status, and thus a representative control group for the mutated family members was inherently built into the study. Mutation analysis revealed that of the 63 participants in the study, 41 were mutation carriers and 22 were not.

In this last chapter, the main results of the study are summarized and future perspectives are discussed.

INTRODUCTION

In the general introduction to this thesis an overview is given of the clinical, neuroimaging, pathological, and genetic aspects of CADASIL. Cerebral blood flow changes and diagnostic strategies are discussed, and there is speculation upon pathogenesis and treatment options. Finally, the aims of the study are defined

GENETIC STUDIES

NOTCH3 Mutation Analysis in The Netherlands

NOTCH3 mutation analysis was set-up in our DNA-diagnostic laboratory in 1999, first in a research setting, and later as a generally available diagnostic test. NOTCH3 mutations have been confirmed in 44 Dutch CADASIL families referred between 1999 and 2002, at the time of this writing. These mutations were found to occur predominantly in the known mutation hotspot region of exon 4 (~55%), but characteristic missense mutations involving a cysteine residue were detected throughout exons encoding the EGFL repeats of the NOTCH3 protein. As such, NOTCH3 mutations in Dutch CADASIL patients share the same characteristics as those reported in other populations. One difference is, that, in contrast to other studies, we do not find exon 3 to be the second most common mutation site, but exon 11.

The relatively large number of recently confirmed CADASIL families in The Netherlands alone, as well as the continuous Dutch, as well as international, referrals for NOTCH3 mutation analysis, strongly suggests that CADASIL is both a universal and not infrequent inherited disorder. To date, there is no compelling evidence for genetic heterogeneity in CADASIL.

CLINICAL STUDIES

CADASIL In Mutation Carriers Under 35 Years Of Age

In a study comparing the neuropsychological, clinical and neuroradiological features of thirteen NOTCH3 mutation carriers and controls under 35 years of age, we found that there were no quantifiable physical or cognitive deficits in mutation carriers as compared to their non-mutated peers. However, in mutated individuals, migraine with aura and, in a small number of cases, TIA's or (minor) stroke, did occur. MRI white matter hyperintensities, although sometimes very subtle, were consistently visualized from age 21 onwards. White matter lesions characteristically first appear in the anterior temporal lobes.

Cognition In CADASIL

Statistical analysis of neuropsychological tests revealed that cognitive decline in NOTCH3 mutation carriers is age dependent. The variation in extent of cognitive decline between mutation carriers of the same age category was found to be independently predicted only by infarct lesion load on MRI.

Cognitive domains principally affected in CADASIL patients were memory, abstract thinking, executive function, and language fluency.

Myocardial Infarction In CADASIL

Almost 25% of NOTCH3 mutation carriers in our study population were found to have evidence of myocardial infarction (MI), in the form of a positive medical history for acute MI and/or current pathological Q-waves on electrocardiogram. This percentage was significantly higher than in the non-mutated controls. The CADASIL phenotype is thus expanded beyond the central nervous system to include the heart, reflecting the systemic nature of CADASIL arteriopathy.

NEUROIMAGING STUDIES

The Pattern And Evolution Of CADASIL MRI Abnormalities

CADASIL MRI abnormalities change over time. We studied the pattern of MRI lesions in four different age categories to characterize the specific lesion pattern per age group and the natural history of MRI abnormalities in CADASIL patients. In mutation carriers between 20 and 30 years of age the lesions were limited to supratentorial white matter hyperintensities (100%) and SLL (20%); after age 30 lacunar infarcts start to appear in the majority of patients, and in over 40 year olds cerebral microbleeds were visible. The extent of hyperintensities, as well as the prevalence of SLL, lacunar infarctions and microbleeds were found to increase with age. Familiarity with these age-dependent lesion patterns should be a valuable diagnostic aide.

Subcortical lacunar lesions in CADASIL

An unusual type of neuroimaging lesion was found to be present on MRI in 59% of mutation carriers. These lesions, so called subcortical lacunar lesions (SLL, known locally as "the zipper sign") were found to be highly suggestive for CADASIL, and may therefore prove to be of value for diagnostic purposes. Enlarged perivascular space was found to be the pathological substrate of SLL. SLL are visualized on MRI as small rounded lesions with CSF signal intensity on the junction of the grey and white matter.

Cerebral Microbleeds In CADASIL

CADASIL causes cerebral ischaemia and on MRI cerebral ischaemic lesions are seen in the form of white matter hyperintensities and lacunar infarctions. However, with special MRI techniques we also detected cerebral microbleeds, mainly in the thalamus, in almost a third of symptomatic NOTCH3 mutation carriers. As cerebral microbleeds are reported to be associated with an increased risk for intracerebral haemorrhage, this fact should be taken into account in diagnosis and management of CADASIL patients. Specifically, reticence may be warranted in the prescription of antiplatelet, let alone anticoagulant medication to CADASIL patients.

PATHOLOGICAL STUDIES

Diagnostic NOTCH3 Immunostaining

Immunohistochemical staining of skin biopsy specimens with NOTCH3 antibody is a recently introduced diagnostic tool for CADASIL. We evaluated the sensitivity and specificity of NOTCH3 immunostaining, and found that although sensitivity and specificity are high (both well over 85%), both false-negative and false-positive results were found in our study population. As confirmation of the diagnosis CADASIL has far-reaching consequences for not only the patient, but also his or her family members, we would recommend that results of immunostaining always be confirmed by mutation analysis.

COMMENTS AND FUTURE PERSPECTIVES

Although this study is the first to comprehensively examine a defined and relatively large group of CADASIL families in the setting of a standardized protocol, a drawback is that the results described in this thesis are based on cross-sectional data. Some of the studies, for example on the progression of cognitive decline in CADASIL, would have benefited from a longitudinal study design. The Dutch CADASIL work group anticipates that the extensive database made during this study and the findings described in this thesis, will provide a basis for long-term follow-up studies of the same cohort.

Several points of interest for follow-up of the Dutch CADASIL study cohort are, amongst others, the progression of MRI abnormalities, the progression of cognitive decline, and the correlation between these two. The hitherto ill-defined nature and natural history of stroke-like episodes and migraine with aura could be determined, as well as further exploring the CADASIL phenotypic spectrum. Psychiatric interviews and follow-up could be included in future study protocols, having the added advantage of early detection of the need of psychiatric care. Possibly, a more reliable estimation can be made of the prevalence of CADASIL, and diagnostic strategies further refined. Another important question is whether modifiers of CADASIL may be identified, although this cohort in itself is probably too small to reliably determine any such factors, and possibly only transgenic animal models would allow for reproducible studies in this area. Nevertheless, amongst others, it may be worth while looking at patient characteristics such as gender, cardiovascular disease risk factors, and age-at-onset as predictors of severity of the natural history of disease. It would be of special interest to determine whether there are any alterable patient characteristics, such as cardiovascular disease risk factors, of which the active prevention or management might bring about a later onset of disease in asymptomatic mutation carriers, or slowing down of disease progression.

CADASIL as a monogenic ischaemic cerebrovascular disorder can offer insight into basic disease mechanisms with relevance to more prevalent and complex disorders such as vascular dementia, migraine, and the (neuroanatomical) substrate of psychiatric disorders. For example, what is the contribution of cerebral white matter changes to cognitive decline? What can the increased prevalence of migraine with aura in CADASIL teach us about the pathogenesis of migraine with aura in general? Is there a correlation between certain MRI lesions and the presence of psychiatric disease?

As far as concerns future perspectives of CADASIL in general, the most important questions are those that will take most time- and will be most difficult- to study and answer. Some of these are: What is the sequence of events, on the molecular and cellular level, leading from NOTCH3 mutation to the characteristic arteriopathic changes of CADASIL? Why is the cerebrovasculature most severely affected? What are the chief haemodynamic changes resulting from CADASIL arteriopathy, and can they be (partially) farmacotherapeutically reversed? Are there any key genetic or environmental modifiers underlying the variable natural history of disease, and do they offer means to delay the disease process? What are the phenotypic disease boundaries? Are there NOTCH3 mutation carriers who remain asymptomatic? And vitally: will there eventually be found a means to reverse the apparently inevitable effects of a NOTCH3 mutation?

An important recent breakthrough is the development by a French research laboratory of a CADASIL mutant Notch3 mouse model, which has arteriopathic changes identical to those seen in human CADASIL patients.1 A remarkable detail is that arteriopathic changes were found to be more extensive in the tail vasculature than the cerebral vasculature of the mouse. This mouse model may well be the key to unveiling the sequence of events leading from mutant gene to diseased arterial wall. Haemodynamic effects may also be studied in the CADASIL mouse. The influence of certain genetic and environmental factors on the natural history of disease can be determined in a controlled setting. Theoretically the transgenic mice could function as a pre-clinical model for the testing of farmacotherapeutic agents or, even more futuristic, gene therapy in CADASIL. However, a distinct difference between the Notch3 mutated mouse model and the CADASIL patient is that the mice do not show any brain parenchymal damage. Whether this is due, for example, to the level of mutant protein expressed in these specific transgenic mice, the short life expectancy of mice (i.e. the ischaemic tissue changes have (not yet) become apparent), or whether it conveys a basic difference between Notch3 mutated mice and men is not yet clear.

In expectation of future developments evolving from the combined efforts of international CADASIL research groups, care and management of CADASIL patients is improving, if only because of increased awareness of disease signs and symptoms. This reduces diagnostic delay and years of uncertainty on the part of the patient and their families, prevents unnecessary (invasive) diagnostic measures, and potentially detrimental treatment.

NOTCH3 mutation analysis is now available in several laboratories in Europe and the United States, providing reliable and relatively fast molecular confirmation of the clinical diagnosis.

Awareness of the hereditary aspects of the disease and referral to clinical genetic centres, provides patients and their families with tailored genetic counselling and information on which to base decisions regarding family and life planning. In this context, pre-implantation genetic diagnosis is currently being considered for Dutch mutation carriers and their partners who want to have children, but do not wish to burden their child with the consequences of being a NOTCH3 mutation carrier.

REFERENCE LIST

1. Ruchoux MM, Domenga V, Brulin P, et al. Transgenic mice expressing mutant notch3 develop vascular alterations characteristic of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Am J Pathol 2003;162:329-342.