Algemeen > nieuws > promoties

Promoties Geneeskunde

Korte samenvatting:

Mensen met de erfelijke ziekte van Huntington vertonen vanaf het begin van de ziekte, rond het veertigste levensjaar, steeds meer motorische afwijkingen, achteruitgang van het cognitief functioneren en gedragsveranderingen. De neuropsychologe Witjes-Ané deed onderzoek naar voorbodes van Huntington bij gendragers die een voorspellende DNA-test hadden ondergaan maar (nog) geen klinische symptomen vertoonden. Er is nu nog geen therapie beschikbaar die de ziekte kan genezen, maar voor de toekomst kan het nuttig zijn om te kunnen voorspellen wanneer en met welke symptomen de ziekte begint. Sommige veranderingen in het cognitief functioneren kunnen als voorbode worden gezien van de ziekte en lijken in de vroege diagnostiek een goed aanvulling te zijn op het neurologisch onderzoek. Witjes-Ané waarschuwt echter dat een te vroege diagnose een grote invloed heeft op de subjectieve gezondheid en dat er duidelijke criteria moeten worden vastgesteld voor de (pre)klinische diagnose van de ziekte.

Samenvatting:

Algemene inleiding

De ziekte van Huntington (ZvH) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die dominant erfelijk is. Dit betekent dat het nageslacht 50% kans heeft om de ziekte te ontwikkelen. De ZvH wordt gekenmerkt door een triade van symptomen: motorische afwijkingen (ongewilde bewegingen en stoornissen in de gewilde motoriek), achteruitgang in het cognitief functioneren en psychiatrische verschijnselen (m.n. depressie en gedragsveranderingen). De cognitieve achteruitgang laat aanvankelijk kenmerken zien passend bij een ‘subcorticale dementie’: moeite met het ophalen van nieuwe informatie uit het geheugen, mentale traagheid en verminderde cognitieve flexibiliteit. Naarmate de ziekte vordert is er spraken van een globale achteruitgang die niet meer te onderscheiden is van andere ‘corticale’ dementieën zoals de ziekte van Alzheimer. Behandeling beperkt zich tot de bestrijding van symptomen, met name bewegingsonrust en stemmingsstoornissen.

De leeftijd waarop de ziekte tot uiting komt varieert sterk, maar ligt gemiddeld rond het 40e levensjaar (spreiding: 2-80 jaar). De ziekteduur is gemiddeld 16 jaar (spreiding: 2-45 jaar). De ziekte wordt veroorzaakt door het vroegtijdig afsterven van neuronen, met name in de basale kernen van de hersenen (de nucleus caudatus en het putamen). Uiteindelijk is de atrofie meer diffuus en vindt celdood plaats in de gehele cortex.

Naar schatting zijn er in Nederland 1200 patiënten en 6000 risicodragers. Van deze laatste groep zal iets minder dan de helft de ziekte ontwikkelen. Het gen is gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 4 en het bevat een trinucleotide ‘repeat’ (CAG) van 10-27 kopieën, welke in gendragers is verlengd met meer dan 35 kopieën. Door middel van een DNA-test kunnen risicodragers zich, met 99% betrouwbaarheid, predictief laten testen om te bepalen of ze al dan niet gendrager zijn. De lengte van de CAG-herhaling hangt samen met de leeftijd waarop de ziekte tot uiting komt, namelijk hoe langer de CAG- herhaling des te eerder ontstaan de eerste symptomen. De ziekteprogressie wordt echter niet beïnvloed door deze herhaling noch door de beginleeftijd van de ziekte.

In Nederland heeft 24% van de risicodragers zich inmiddels laten testen. Sinds de uitvoering van de voorspellende test hebben wereldwijd onderzoeksgroepen langjarig vervolgonderzoek gedaan naar de effecten van een testuitslag. Algemeen werd gevonden dat bewezen dragers van het Huntington-gen, na de eerste schok, de uitslag redelijk verdragen en de draad van het leven weer snel oppakken. Confrontatie met de uitslag of de ziekte wordt - voor zover mogelijk - vermeden. Er was zelfs bij sommigen sprake van opluchting en berusting. Voorbereiding op de toekomst is een belangrijk motief gebleken om de test te ondergaan. Toch blijken gendragers slechts in geringe mate te anticiperen op het toekomstig perspectief van de ziekte: zij leven bij de dag. Op de lange termijn (7-10 jaar na de uitslag), gaat het minder goed met de bewezen dragers, wanneer zij de leeftijd bereiken waarop de ziekte begint of wanneer de eerste verschijnselen waarneembaar zijn. De voor de ziekte van Huntington kenmerkende psychiatrische stoornissen en persoonlijkheidsveranderingen kunnen dit mede verklaren. Een goede uitslag leverde slechts een kort gevoel van opluchting, spoedig gevolgd door gevoelens van somberheid, teleurstelling en verwarring. Niet gendragers ontwikkelen schuldgevoelens t.o.v. van gendragers en/of aangedane familieleden (‘overlevingsschuld’) en hebben moeite een nieuw levensperspectief te creëren.

Achtergrond van de studie

Op dit moment is er nog geen therapie beschikbaar die de ziekte kan voorkomen of vertragen. Ook is het nog steeds zo dat elke bewezen gendrager op een zeker moment in zijn of haar leven de verschijnselen van de ZvH zal ontwikkelen. Elke patiënt zal vrijwel alle ziekteverschijnselen krijgen, hoewel volgorde en tijdstip waarop niet vaststaan. Voor het ontstaan van de motorische en cognitieve symptomen hebben patiënten vaak al episodes gehad van neerslachtigheid, energieverlies, concentratieproblemen, sneller geïrriteerd zijn en initiatiefverlies. De ziekte begint vaak sluipend en pas achteraf worden subtiele verschijnselen, die aanvankelijk aspecifiek waren, onderkend en blijkt dat de ziekte waarschijnlijk al eerder is begonnen (meestal 8 jaar eerder). In de klinische praktijk wordt de diagnose meestal gesteld op basis van de motorische verschijnselen in combinatie met een positieve familieanamnese en bevestigd door een DNA-test. Dit hoeft echter niet te betekenen dat de motorische afwijkingen de eerste tekenen van de ZvH zijn.

Omdat bij een grote groep nog gezonde personen nu bekend is dat zij de ziekte op een onbepaald moment in de toekomst zullen krijgen, kan onderzoek worden gedaan naar welke verschijnselen van de ZvH zich als eerste manifesteren. Neuropsychologisch en neurologisch onderzoek naar de eerste symptomen van de ziekte moeten meer inzicht geven in het proces dat de overgang markeert van 'gezond' naar 'ziek'. Met name cross-sectionele studies zijn uitgevoerd om te onderzoeken of cognitieve veranderingen al aanwezig zijn voordat een klinische diagnose is gesteld. Tot nu toe is er nog geen inzicht in het optreden van subtiele veranderingen en de vertaalslag ervan naar de klinische diagnose. Door mensen langdurig te volgen is de kans aanzienlijk dat de langzaam insluipende veranderingen bij een gendrager voor de ZvH goed in kaart kunnen worden gebracht. Hiermee kan het diagnostisch proces worden verfijnd, en kunnen behandeling en begeleiding van (toekomstige) patiënten en hun gezinnen beter worden uitgevoerd.

Doel van de studie

In dit proefschrift wordt een longitudinaal onderzoek beschreven waarbij bewezen gendragers drie jaar werden gevolgd. Zij werden vergeleken met niet gendragers op het gebied van cognitie, motoriek, stemming en gedrag. Daarnaast is gekeken naar de relatie tussen de symptomen die karakteristiek zijn voor deze ziekte en naar de invloed van het naderende ziektebegin (gebaseerd op het aantal CAG-herhalingen) op de manifestatie en het beloop van deze symptomen.

Het doel van dit onderzoek was meer inzicht te verkrijgen in de eerste verschijnselen van de ZvH en de aard en volgorde hiervan te bestuderen. Er is onderzocht of subtiele veranderingen in cognitief, motorisch en gedragsmatig functioneren vooraf zouden kunnen gaan aan de duidelijke manifestatie van de ziekte. De aandacht was gericht op de cognitieve veranderingen vanwege de tot nu toe in de literatuur inconsistente bevindingen hierover.

Methoden

De deelnemers zijn drie keer onderzocht met intervallen van 18 maanden. Allen hadden zich predictief laten testen op de afdeling Klinische Genetica van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en vertoonden tijdens deze procedure géén klinische symptomen. De uitslag was voor de onderzoekers niet bekend i.v.m. het zo objectief mogelijk interpreteren van de resultaten. De ‘Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS)’ is afgenomen. Deze schaal bevat vragen over de medische voorgeschiedenis, een motorisch onderzoek, cognitieve taken, vragen over stemming en gedrag en over het dagelijks functioneren. M.b.v. een uitgebreide neuropsychologische testbatterij zijn de volgende domeinen van het cognitief functioneren onderzocht: intelligentie, geheugen, rekenvaardigheden, taal, visuo-constructieve vaardigheden, psychomotorische vaardigheden en reactievermogen.

Resultaten

Hoofdstuk 2 beschrijft de cross-sectionele bevindingen van het neuropsychologisch en motorisch onderzoek bij aanvang van de studie. Zesenveertig gendragers werden vergeleken met 88 niet gendragers. Er zijn geen significante verschillen gevonden tussen beide groepen in neurologisch onderzoek. Het was zelfs zo dat binnen beide groepen 21% van de deelnemers werden beoordeeld met ‘subtiele verschijnselen van de ZvH’. Gendragers presteerden slechter op een visuele retentie taak. Dit was echter waarschijnlijk te wijten aan enkele deelnemers die een cognitieve achteruitgang hadden ontwikkeld tussen de procedure van de DNA-test en de start van de studie. Wanneer alle deelnemers die als ‘motorisch aangedaan’ waren beoordeeld uit de analyses werden gehaald werden marginale verschillen gevonden in reactietijdenonderzoek. We hebben geconcludeerd dat de subtiele veranderingen die in dit cross-sectioneel onderzoek waren gevonden niet voldoende waren om cognitieve achteruitgang in gendragers te kunnen voorspellen.

In Hoofdstuk 3 wordt het onderzoek beschreven van patiënten die werden vergeleken met gendragers en niet gendragers. Deze patiënten namen deel aan een longitudinale Europese studie: ‘Core Assessment Protocol for Intracerebral Transplantation in Huntington’s Disease (CAPIT-HD)’. Ze waren doorverwezen door een neuroloog voor neuropsychologisch onderzoek. Analyses zijn uitgevoerd op de gegevens bij aanvang van de studie en op een selectie van tests. Patiënten presteerden slechter dan gendragers en niet gendragers op alle onderzochte domeinen (motoriek, cognitie, gedrag). Correlatieanalyse liet, in alle groepen, geen significante verbanden zien tussen klachten over stemming/gedrag en motorisch of cognitief functioneren. In de groep patiënten was de lengte van de ziekteduur geassocieerd met de ernst van de ongewilde bewegingen, terwijl de functionele capaciteit (een algemene maat voor ziekte-ernst) in het bijzonder correleerde met gewilde motoriek, cognitief functioneren en psychomotorische vaardigheid. Ook werd gevonden dat hoe hoger het aantal CAG-herhalingen hoe eerder de ziekte begon. Het correlatiepatroon dat werd gevonden in gendragers tussen (psycho)motorisch functioneren en cognitief functioneren was meer vergelijkbaar met het patroon dat patiënten lieten zien dan met dat van de niet gendragers: psychomotorische taken waren in gelijke mate gecorreleerd met UHDRS motorische sub-schalen als met cognitieve taken.

Het doel van Hoofdstuk 4 was verkennend en gericht op het gedragsmatige deel van de UHDRS. Gendragers werden opnieuw vergeleken met niet gendragers bij aanvang van de studie en na 18 maanden in klachten over stemming en gedrag. Gendragers klaagden aanvankelijk significant meer over depressiviteit, schuldgevoelens, agressiviteit en dwanghandelingen dan niet gendragers. Dit was vooral te zien bij vrouwen en bij deelnemers tussen de 30 en 49 jaar. Gendragers in deze leeftijdsgroep meldden niet significant meer angst dan niet gendragers. Een depressie in de voorgeschiedenis en de tijdsinterval tussen de voorspellende test en de aanvang van de studie waren geassocieerd met klachten in stemming en gedrag bij niet gendragers. Zesendertig gendragers en 78 niet gendragers kwamen terug voor vervolgonderzoek. Gendragers bleven klagen over agressiviteit terwijl de klachten over depressiviteit en schuldgevoelens waren verdwenen. We veronderstelden dat de aanwezigheid van agressie in gendragers zou kunnen worden gezien als een eerste teken passend bij de ZvH, terwijl klachten over depressiviteit en schuldgevoelens meer gerelateerd leken te zijn aan de impact van de voorspellende test.

De resultaten van cognitief, motorisch en gedragsmatig functioneren over een periode van drie jaar zijn beschreven in Hoofdstuk 5. Drieëndertig gendragers en 73 niet gendragers uit de oorspronkelijke groep deden mee aan het derde onderzoek. Gendragers verschilden niet van niet gendragers op de UHDRS motorisch onderzoek en klachten over stemming en gedrag. Gendragers presteerden in de tijd consistent slechter dan niet gendragers op geheugentaken (een auditieve verbale leertaak en een visuele retentietaak), psychomotorische taken waarbij de tijd werd opgenomen (Trail Making Test deel A en B, Symbol Digit Modalities Test en Stroop interferentie kaart) en de motorische tijd op reactietijdenonderzoek. Voorts vonden we dat gendragers die hadden afgezien van verdere deelname aan het onderzoek meer stoornissen in de gewilde motoriek hadden bij aanvang van de studie dan de deelnemers die overbleven. De klachten op het gebied van stemming en gedrag waren over de tijd variabel. We concludeerden dat psychomotorische traagheid en geheugenachteruitgang als voortekenen beschouwd zouden kunnen worden van de klinische manifestatie van de ZvH en dat reactietijdenonderzoek een waardevolle aanvulling is op het neurologisch onderzoek.

In Hoofdstuk 6 werd verslag gedaan van het onderzoek naar de rol van motorische en cognitieve veranderingen op de eerder gevonden psychomotorische traagheid in gendragers. De relaties tussen motorische, cognitieve en psychomotorische veranderingen over een periode van drie jaar zijn met correlatieanalyses bestudeerd. In de gendragers waren veranderingen in de Trail Making Test deel B sterk gerelateerd aan veranderingen in het Totaal IQ, het Performaal IQ en de beslissingstijd op reactietijdenonderzoek. In niet gendragers werden nauwelijks verbanden gevonden. Factoranalyses lieten in beide groepen een verschillend patroon. Taken die kwetsbaar zijn voor achteruitgang in de vroege fase van de ZvH waren in gendragers geassocieerd met dezelfde component (27% van de verklaarde variantie): Performaal IQ, beslissingstijd op reactietijdenonderzoek, Figuur Leggen, Totaal IQ, Blokpatronen, Plaatjes Ordenen, Rekenen, Trail Making deel B en Substitutie, ladend van hoogste naar laagste. In de niet gendragers was een homogeen patroon te zien. De eerste component bevatte verbale taken (17% van de variantie): woordproduktietaak, Totaal IQ, Verbaal IQ, Rekenen, Begrijpen, Overeenkomsten. Omdat de taken, die in gendragers in de eerste factor waren opgenomen, een tijdscompoent bevatten en multifactorieel zijn is zoeken naar de oorzaak van de psychomotorische traagheid een ingewikkelde kwestie. Desalniettemin suggereren de bevindingen dat een gezamenlijke factor betrokken is bij de achteruitgang van complexe, sequentiële, psychomotorische taken. Dit zou eerder mentale traagheid kunnen zijn dan motorische of cognitieve stoornissen.

Cohorten gendragers die heterogeen zijn in nabijheid van de beginleeftijd van de ZvH worden als oorzaak genoemd voor inconsistente bevindingen over de aanwezigheid van cognitieve veranderingen voordat de motorische verschijnselen manifest werden. In Hoofdstuk 7 wordt er beschreven of de geschatte beginleeftijd in gendragers al dan niet van invloed is op het beloop van cognitief, motorisch en gedragsmatig functioneren over een periode van drie jaar. Gendragers die dichter bij hun verwachte ontstaansleeftijd waren lieten meer achteruitgang zien op de Mini Mental State Examination Test (MMSE), welke 21% van de variantie verklaarde. Uit dit onderzoek werd geconcludeerd dat de kenmerken van de ZvH niet uniform ontstaan en dat cognitieve achteruitgang meer uitgesproken is rond de beginleeftijd.

Discussie

Omdat de nadruk van het proefschrift lag op de bestudering van de cognitieve veranderingen in predictief geteste gendragers voor de ZvH, zullen de belangrijkste neuropsychologische bevindingen worden besproken. Het gevolg van deze bevindingen op het diagnostische proces van de ZvH zal vervolgens belicht worden samen met de ontwikkeling van motorische en psychiatrische symptomen.

Neuropsychologisch onderzoek

Een achteruitgang van het geheugen en in psychomotorische taken was consistent aanwezig in de gendragers over de drie-jarige periode (Hoofdstuk 5), wat de bevindingen van eerder uitgevoerde cross-sectionele studies bevestigde (Hoofdstuk 2). Deze stoornissen worden beschouwd als kernsymptomen in de vroege fase van de ZvH1-6 en worden gerapporteerd in onderzoek met presymptomatische gendragers.7-15 Sinds de beschikbaarheid van voorspellend onderzoek waren cross-sectionele studies met name gericht op het onderzoeken van het al dan niet aanwezig zijn van cognitieve stoornissen voordat motorische symptomen manifest werden. Door de inconsistente bevindingen (zie Hoofdstuk 2), blijft de ontwikkeling van cognitieve stoornissen in de ZvH controversieel. De huidige studie liet een vergelijkbare achteruitgang zien in psychomotorische vaardigheden en geheugen die als voortekenen van de ZvH zou kunnen worden beschouwd. Deze kenmerken verschillen echter in beloop in een later stadium,1 namelijk dat de psychomotorische stoornissen meer significant en consistent over de tijd zijn terwijl de progressie van de al aanwezige geheugenstoornis langzamer geschiedt. Psychomotorische taken zouden meer gevoelig kunnen zijn voor veranderingen vanwege de vele factoren die de prestatie beïnvloeden en de interactie tussen het cognitieve en het motorische functioneren in deze taken.2,15-18 Deze lineaire relatie bleek reeds aanwezig te zijn in gendragers (Hoofdstuk 3) maar de bevindingen uit de factoranalyse suggereerden dat, met name wanneer er een sequentiële component bij betrokken is, psychomotorische traagheid voornamelijk beïnvloed wordt door mentale traagheid (Hoofdstuk 6). Traagheid in uitvoeren, eerder beschreven in presymptomatische gendragers en in de vroege fase van de ZvH,19-21 wordt mogelijk versterkt wanneer de taak meer cognitief belastend is.

Een reden voor de inconsistente bevindingen in de ontwikkeling van cognitieve stoornissen is dat de onderzochte populaties gendragers voornamelijk beschouwd werden als homogene groepen terwijl ze zouden kunnen verschillen in nabijheid tot de beginleeftijd van de ziekte.15,22 Deze studie bevestigt inderdaad dat gendragers met een langere CAG-herhaling dichter bij hun beginleeftijd zouden zijn, wat tot slechtere prestaties leidde vergeleken met gendragers die verder van hun beginleeftijd zijn.Hoofdstuk 7; 8,9,15,23-25 Een afname in MMSE score werd beïnvloed door de geschatte beginleeftijd, wat suggereerde dat cognitieve achteruitgang een relatief acute aanvang heeft, zo rond het manifeste begin van de ZvH, terwijl de achteruitgang in psychomotorische vaardigheden en geheugen zich meer op sluipende wijze zou ontwikkelen. Snowden et al. vonden echter dat veranderingen in het geheugen meer acuut optraden.15 Dit kan worden toegeschreven aan verschillen in de gebruikte taken. Specifieke geheugenstoornissen onderzocht met auditieve categorische leertaken en visuele retentietaken zouden mogelijk geleidelijk optreden terwijl problemen met het onthouden van objecten en verhalen meer acuut zouden beginnen.

Studies met beeldvormende technieken hebben neuropathologische veranderingen gevonden in presymptomatische gendragers.26-28 De neuropsychologische veranderingen die bij deze studie zijn gevonden zouden mogelijk aan deze neuropathologische veranderingen kunnen worden gerelateerd. Campodonico et al. hebben gevonden dat een verminderd volume van het striatum geassocieerd was met meer motorische stoornissen, met mentale traagheid en met een slechter presteren op verbale leertaken terwijl geen van de 13 onderzochte gendragers klinisch waren gediagnosticeerd met de ZvH.27 Deze resultaten moeten echter worden bevestigd in een grotere populatie en moeten daarom met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

De neuropsychologische bevindingen kunnen niet worden toegekend aan veranderingen in de stemming omdat gendragers na drie jaar nog steeds slechter presteerden terwijl de depressiviteit was verdwenen. Daarnaast was depressiviteit meer aanwezig bij niet gendragers (Hoofdstuk 4). Over het algemeen zijn emotionele stoornissen geen directe veroorzakers van verslechtering in presteren op neuropsychologische taken29 en dit geldt ook voor de ZvH.30,31 Bovendien, als psychosociale aspecten invloed zouden hebben, zouden gendragers en niet gendragers vergelijkbare patronen laten zien in de uitgevoerde factoranalyse (Hoofdstuk 6).

Volgorde in ontstaan van de kenmerken van de ZvH

Het zoeken naar de eerste symptomen van de ZvH is ingewikkeld omdat het wordt belemmerd door een aantal factoren: de non-specificiteit van subtiele veranderingen, Hoofdstuk 2; 5,32 de discrepantie tussen het optreden van klachten (i.e. zelf-rapportage) en symptomen (i.e. klinische beoordeling),33,34 en de verschillen in inclusie en diagnostische criteria.22,24 Dat de ziekte verschillende uitingsvormen heeft wordt gezien als één van de kenmerken van de ZvH.3

Foroud et al. concludeerden dat gendragers niet geheel vrij van symptomen van de ZvH moeten worden beschouwd wanneer er neuropsychologische veranderingen optreden (slechter presteren op Plaatjes Ordenen en Substitutie van de WAIS).8 Andere auteurs pleiten juist tegen de opvatting dat gendragers aangedaan zijn op basis van bevindingen uit neuropsychologisch onderzoek.34-36 Een dergelijk onderzoek zou niet specifiek genoeg zijn om de eerste fase van de ziekte op te sporen in ogenschijnlijk asymptomatische individuen.36 Bovendien zullen de meeste neurologen terughoudend zijn in het stellen van een vroege diagnose voor de ZvH die slechts gebaseerd zou zijn op neuropsychologische bevindingen.34 Of cognitieve achteruitgang wel of niet de werkelijke aanvang van de ziekte zou kunnen vaststellen is nog steeds controversieel en dat is de reden dat het ziektebegin nog steeds wordt bepaald aan de hand van duidelijke motorische symptomen.16,36,37 Om die reden gelden de woorden van Shoulson die hij in 1982 schreef over vroege diagnostiek tegenwoordig nog steeds:38 ‘Despite the considerable investigative effort to detect the presymptomatic HD gene carrier the diagnosis of the disease rests exclusively on clinical analysis. (…) Irrespective of presenting symptom, the movement disorder constitutes the most distinctive element in diagnostic analysis, and coupled with the hereditary nature of Huntington’s disease, affords a relatively high degree of diagnostic precision’. [‘Ondanks de aanzienlijke onderzoekspogingen om de presymptomatische gendrager te detecteren, rust de diagnose van de ziekte uitsluitend op een klinische beoordeling. (…) Ongeacht het eerste symptoom vormt de motorische stoornis het meest uitgesproken element in de diagnostische beoordeling en maakt, gepaard met het erfelijke karakter van de ziekte van Huntington, een relatief hoge mate van diagnostische nauwkeurigheid mogelijk.’]

Echter, motorische stoornissen kunnen zich veel later manifesteren en ze kunnen variëren in de mate waarin.36,37 Subtiele neurologische veranderingen zijn gevonden in presymptomatische gendragers,Hoofdstuk 5; 11,20,21 maar deze veranderingen zijn niet specifiek bij het vaststellen van het begin van de ZvH tijdens neurologisch routine onderzoek.Hoofdstuk 2; 5,32,34 Lichte chorea bleek een hoge specificiteit en een positieve voorspellende waarde voor gendragerschap te hebben, maar het werd alleen waargenomen in de tenen en voeten waarbij het individu lag en belast werd met een mentale taak.34 Motorische afwijkingen in gendragers zijn verder beschreven m.b.v. reactietijdenonderzoek.Hoofdstuk 5; 11,19-21,24,39,40 Deze bevindingen, en ook het feit dat uitvallers slechter scoorden op de schaal die de ernst van de gewilde bewegingen onderzoekt dan de overgebleven deelnemers, bevestigt dat stoornissen in deze bewegingen een vroeg teken van de ZvH zijn.17,18,41 Reactietijdenonderzoek lijkt in de beoordeling van gendragers dus meer gevoelig te zijn dan het motorische deel van de UHDRS. Een aannemelijke verklaring hiervoor is dat het motorische deel van de UHDRS, ondanks dat het gebruikt wordt voor het vaststellen van de klinische diagnose, niet is ontworpen als diagnostisch instrument. Wel is het betrouwbaar voor het in kaart brengen van de ziekteprogressie in aangedane individuen.22,42

De aanwezigheid van zuiver psychiatrische stoornissen is, evenals de cognitieve achteruitgang, niet voldoende voor de diagnose van de ZvH.36,43,44 Ondanks het feit dat hun optreden kan worden gezien als een indicatie voor het begin van de ZvH wanneer ze het dagelijks leven verstoren,36 variëren deze kenmerken in ontstaan en progressie,Hoofdstuk 4; 31,45-47 met uitzondering van apathie.47 Het feit dat de veranderingen in stemming, die in deze studie door gendragers worden vermeld, verminderden is vergelijkbaar met bevindingen bij patiënten waarbij depressieve klachten niet consistent verliepen46 maar reactief leken te zijn en geassocieerd waren met gebeurtenissen die met de ZvH te maken hadden (Hoofdstuk 4). De vermelde agressie was niet zo duidelijk als in andere uitgevoerde onderzoeken met gendragers48,49 mogelijk doordat de UHDRS hiervoor minder gevoelig voor is (Hoofdstukken 4 en 5). De ontwikkeling van de ‘Problem Behaviours Assessment for Huntington’s Disease (PBA-HD)46 zou deze kwestie kunnen oplossen. Vergeleken met het onderzoek naar het motorische en cognitieve functioneren, staat het onderzoek naar de veranderingen in stemming en gedrag bij gendragers nog in de kinderschoenen. Omdat gedragsveranderingen zoals apathie en prikkelbaarheid beperkend zijn voor de functionele capaciteit in patiënten,50 is een uitgebreid psychiatrisch onderzoek nodig om meer inzicht te verkrijgen in de ontwikkeling van deze stoornissen. Dit lag echter buiten het bereik van dit proefschrift. De variatie in voorkomen en progressie van klachten over het gedrag zouden ook kunnen worden toegekend aan het feit dat ze afgenomen zijn door middel van zelf-rapportage (mondeling) zonder klinisch oordeel. In deze studie, zouden deelnemers zich beschaamd kunnen voelen in het rapporteren van meerdere klachten, minder inzicht kunnen hebben in hun functioneren of zich te strikt aan de instructie hebben willen houden om niet hun genetische status te onthullen.

Discrepanties tussen de ontwikkeling van klachten en symptomen zijn ook gerapporteerd t.a.v. motorisch en cognitief functioneren.33,34 Een retrospectieve studie naar de vroege en middelste stadia van de ZvH met 1238 individuen die minimaal 6 jaar klinisch aangedaan waren, heeft beschreven dat de cognitieve achteruitgang die in deze steekproef werd vermeld optrad na de veranderingen in motoriek, stemming en gedrag en samenviel met verder motorisch verval in het middelste stadium van de ziekte.33 Eerder onderzoek van deze auteurs hebben bij gendragers echter subtiele veranderingen in cognitief functioneren aangetoond voor de uiting van manifeste motorische afwijkingen.8,11 Hun verklaring is dat de cognitieve stoornissen werden gevonden op grond van neuropsychologisch onderzoek en mogelijk niet merkbaar waren voor de patiënt of familieleden in de vroege stadia van de ziekte. In tegenstelling tot deze bevindingen hebben McCusker et al. gevonden dat, terwijl klachten op neurologisch gebied gendragerschap niet onderscheidden, presymptomatische gendragers wel vaker klachten over gedrag en cognitie vermeldden. Zelf-rapportage zou niet moet worden beschouwd als betrouwbaar genoeg voor de klinische aanvang en het optreden van symptomen.22 Het uitstellen van interventie totdat klachten worden vermeld zou betekenen dat het werkelijke begin van de ziekte gemist zou kunnen worden. De klinische manifestatie is echter afhankelijk van de beslissing van het individu of de familie om behandeling te zoeken. De diagnose is afhankelijk van de drempel die de clinicus aanhoudt voor het detecteren van verschijnselen en van zijn/haar beslissingscriteria.16 Omdat de ziekte steeds beter bekend wordt in families worden tekenen van de ZvH beter herkend door het individu en wordt vervolgens sneller hulp gezocht. Daardoor is een verschuiving aan het ontstaan in de klinische praktijk en in het onderzoeksveld, waar de aanwezigheid van motorische stoornissen niet meer een strikte vereiste is voor het stellen van een diagnose.51 De meeste studies

Het vaststellen van nauwkeurige criteria voor het begin van de ziekte is eigenlijk één van de aspecten van de ZvH die nog steeds moeilijk te bepalen is. Bevindingen uit het Venezuela-project hebben de aanwezigheid van een ‘beginzone’ in plaats van een afzonderlijke beginleeftijd aangetoond. Subtiele afwijkingen zouden al 10-15 jaar voor de diagnose aanwezig kunnen zijn.53 De stoornissen in psychomotorische vaardigheden die in de huidige studie gevonden zijn, en eigenlijk ook weerspiegeld worden in de neuropsychologische bevindingen van Foroud et al,8 en de geheugenstoornissen zouden kunnen betekenen dat gendragers de ‘beginzone’ hebben bereikt. De temporele relatie tussen het verschijnen van deze veranderingen en de klinische manifestatie van de ZvH moet echter nog steeds worden bepaald, aangezien drie jaar een te kort interval is voor vervolgonderzoek.

Klinische consequenties en suggesties voor verder onderzoek

Sommige auteurs zijn van mening dat, voor degenen die positief testen tijdens voorspellend onderzoek en te weten krijgen dat het een lange tijd zal duren voordat de ziekte zich zal openbaren, de lengte van de beginzone een opluchting betekent zelfs wanneer er al afwijkingen zijn.53 De clinicus zou echter voorzichtig moeten zijn in het stellen en mededelen van een definitieve diagnose gebaseerd op subtiele motorische veranderingen omdat dit het einde van een subjectieve gezondheid en de start van het patiënt zijn zal betekenen.32,34 Catastrofale gebeurtenissen zijn eerder gerelateerd aan wanneer de ziekte klinisch vroeg zichtbaar is dan aan de uitslag van voorspellend onderzoek. De clinicus, meestal een neuroloog, moet zich goed bewust zijn van de implicatie van het stellen van een vroege diagnose. Om dit proces te verbeteren, zou de neuroloog, indien nodig, in een multidisciplinair team nauw moeten samenwerken met een neuropsycholoog, een psychiater en een genetisch consulent. Bovendien zou de mogelijkheid voor een uitgebreid basisonderzoek na de voorspellende test en reguliere vervolgonderzoeken beschikbaar moeten zijn voor de gendragers die er om vragen. Een betere en uitgebreidere schaal dan de UHDRS, die al deze aspecten bevat, zou moeten worden ontwikkeld om de diagnose bij een individu te kunnen stellen en om de subjectiviteit van het neurologisch onderzoek te kunnen verminderen.22,35 Een dergelijke schaal zou ook nuttig zijn om de relatie tussen de ontwikkeling van symptomen in gendragers met meer nauwkeurigheid te bestuderen, aangezien resultaten hebben aangetoond dat deze relaties vergelijkbaar zijn in de vroege fase van de ZvH (Hoofdstuk 3).

Aanvullend longitudinaal onderzoek met een multidisciplinair karakter is nodig om het diagnostische proces voor de ZvH te verfijnen en de lengte van de beginzone te evalueren. Dit proefschrift vermeldt belovende resultaten maar drie jaar is nog steeds een relatief kort interval. Een andere beperking van longitudinale studies met deze groep is de onvermijdelijke bias die door de uitvallers wordt veroorzaakt. Informatie over hen zou nuttig zijn om meer inzicht te verkrijgen in het ontstaan van de ZvH maar dit is om ethische redenen niet mogelijk. De zelfselectie van deelnemers blijft een belangrijk punt in dit soort onderzoek.39

De mogelijkheid om de beginleeftijd van de ZvH te kunnen schatten op basis van de lengte van de CAG-herhaling, en het feit dat de ZvH zich in gendragers op een gegeven moment zal gaan ontwikkelen, heeft onderzoeksvoordelen vergeleken met andere dementieen zoals de ziekte van Alzheimer. In de klinische setting heeft het schatten van de verwachte beginleeftijd diverse ethische kanttekeningen. De beginleeftijd varieert veel binnen de meest voorkomende pathologische CAG-herhalingen tussen 40 en 45.54,55 Verbeterde inclusie criteria en beter inzicht in de factoren die betrokken zijn bij de beginleeftijd zijn daarom noodzakelijk.

De antwoorden op de vragen ‘wanneer kan ik het ontstaan van de ziekte verwachten?’ en ‘welk ziektebeloop kan ik verwachten?’ zijn essentieel om de timing van neuroprotectieve therapie goed te bepalen, hopelijk beschikbaar in de nabije toekomst.

Summary:

General introduction

Huntington’s disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disease. Offspring have 50% risk to develop the disease. HD is characterised by a triad of signs: motor disturbances (chorea and impaired voluntary movements), progressive cognitive decline and psychiatric signs (especially depression and changes in behaviour). The cognitive decline presents the features of a ‘subcortical’ dementia: memory retrieval deficits, mental slowness and impairment in cognitive flexibility. Eventually the decline becomes global and not different from ‘cortical’ dementias like Alzheimer’s disease. Symptomatic treatment for the alleviation of involuntary movements and mood disorders is available.

The mean age of onset is 40 years but it varies immensely ranging from 2 to 80 years. The mean duration of HD is 16 years (range: 2-45 years). HD is caused by cell death in the basal ganglia of the brain (caudate nucleus and putamen). Eventually, atrophy is more diffuse extending to the cerebral cortex and cerebellum.

In the Netherlands the number of patients and risk carriers are estimated at 1200 and 6000 respectively. Slightly less than half of the risk carriers will eventually develop HD. The gene is located on the short arm of chromosome 4, and was found to contain a trinucleotide repeat (CAG) of 10-27 copies, translated into polyglutamine, which has expanded beyond 35 copies in carriers. To determine their genetic status risk carriers have the possibility to undergo predictive testing with 99% reliability. A longer CAG-repeat is related to younger age at disease onset. Disease progression is however not associated with CAG-repeat length or with age at onset.

In the Netherlands 24% of risk-carriers have undergone predictive testing. Since the possibility of testing, world-wide longitudinal research has been conducted to study the impact of the test result. After the shock of the unfavourable result carriers seem to adjust quite well. Whenever possible, they avoid confrontation with the result or the disease. Some of them even expressed relief and resignation. They anticipate slightly about the future and live by the day. In the long term (7-10 years) psychological distress increases as disease onset approaches. This can also be related to the appearance of the disease characteristic psychiatric symptoms. Non-carriers are initially relieved, but soon they feel numb, disappointed and confused. They develop ‘survival guilt’ and they have difficulties in creating a new life perspective. Psychological distress decreases in the long term.

Background of the study

At this moment there is no treatment available that can prevent or slow the progression of the disease. Also, each carrier will develop HD during life. In most patients all characteristics will be present but the moment of occurrence and their sequence are unclear. The disease often starts with subtle non-specific changes like changes in mood, loss of energy, problems with concentration, irritability and loss of initiative. These changes are recognised as being part of the early disease process only afterwards, usually eight years later. In clinical practice the diagnosis of HD is usually based on the first appearance of motor signs, a positive family history and the confirmation with DNA-testing. This does not necessarily indicate that motor disturbances are the first manifestations of HD.

The current situation allows the investigation of how the disease begins in carriers of the HD gene. Neuropsychological and neurological investigation of the first signs can give more insight in the transition from ‘health’ to ‘illness’. Cross-sectional research has mainly focussed on whether or not subtle cognitive changes are present before clinical diagnose of HD. The length of the zone of onset, i.e. the transition of subtle clinical changes to overt manifestation of HD, remains uncertain. With the longer follow-up of individuals more knowledge can be gathered in the first (subtle) disease manifestation, allowing a more accurate diagnostic procedure and the treatment and counselling of (future) patients and family.

Aim of the study

This thesis describes a longitudinal research project with predictive tested carriers followed over three years. They were compared with non-carriers with respect to cognitive, motor and affective functioning. Furthermore the relationship among these domains and the influence of estimated age at onset (based on CAG-repeat length) on changes in these domains has been investigated.

The purpose of the study was to learn more about the successive development of the characteristics of HD. Whether subtle changes in cognitive, motor and affective functioning may precede manifest onset of the disease was addressed. The study focussed on cognitive functioning because of the inconsistent findings reported in the literature.

Methods

Participants were seen on three occasions, with 18 months interval. All had undergone predictive testing at the Department of Clinical Genetics of the Leiden University Medical Centre (LUMC) and they were without clinical signs during this procedure. The DNA-results were unknown to the investigators, avoiding bias in the interpretation of findings. The Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS) was assessed including medical history, motor, cognitive, behavioural and functional aspects. The following cognitive domains were investigated with an extended neuropsychological battery of tests: intelligence, memory aspects, calculation skills, language skills, visuo-constructive skills, ‘psychomotor’ performances and reaction time performances.

Results

In Chapter 2 the cross-sectional findings of neuropsychological and motor assessment at study entry are presented. Forty-six carriers were compared to 88 non-carriers. No significant differences were found between both groups in neurological assessment. In fact, 21% percent of the participants within both groups were rated having ‘minor soft signs’ for HD. Gene-carriers performed significantly worse on a visual memory test. This was however due to a minority of participants who probably had developed cognitive impairment between DNA-testing and study entry. Marginal differences appeared in quantified motor assessment when ‘motor affected’ participants were excluded. We concluded that subtle changes found in this cross-sectional study were not sufficient to predict cognitive decline in HD carriers.

The study reported in Chapter 3 included patients that were compared with carriers and non-carriers. These patients were enrolled in a European longitudinal study: Core Assessment Protocol for Intracerebral Transplantation in Huntington’s Disease (CAPIT-HD). They were referred for neuropsychological assessment by a neurologist. Analyses were performed on baseline data and on a selection of tests. Patients were significantly impaired compared to gene-carriers and non-carriers in all investigated domains (motor, cognitive and behaviour). Correlation analysis revealed no significant associations between behavioural assessment and motor or cognitive functioning within all groups. In the patient group, disease duration was associated with chorea, while functional capacity particularly correlated with voluntary movements, cognitive functioning and psychomotor speed. The CAG-repeat length was inversely correlated with age at onset. The correlation pattern between (psycho)motor functioning and cognitive functioning found in carriers was more similar to the pattern seen in patients than in non-carriers: psychomotor tasks correlated equally with UHDRS motor subscales and cognitive tasks.

The focus of Chapter 4 was explorative and aimed at the behavioural part of the UHDRS. Carriers were compared to non-carriers during study entry and after 18 months in mood and behavioural complaints. Carriers initially complained significantly more about sadness, low self-esteem, aggression and compulsions than non-carriers. This was mostly seen in women and persons aged 30 to 49 years. Carriers in this age group did not express significantly more anxiety than non-carriers. A history of depression and the interval between predictive testing and study entry were associated with behavioural complaints in non-carriers only. Thirty-six carriers and 78 non-carriers returned for follow-up. Carriers still complained about aggression while complaints about sadness and low self-esteem disappeared. We speculated that aggression found in carriers could be seen as initial sign intrinsic of HD while the presence of complaints about mood and low self-esteem seemed to be related to the impact of the predictive test.

The results of cognitive, motor and affective functioning over three years are reported in Chapter 5. Thirty-three carriers and 73 non-carriers of the original group attended the third assessment. UHDRS motor and behavioural ratings did not discriminate carriers from non-carriers. Carriers performed consistently worse than non-carriers over time in memory tasks (auditory verbal learning task and visual retention task), in timed psychomotor tasks (Trail Making Test parts A and B, Symbol Digit Modalities Test and Stroop interference) and in the motor time score. Furthermore we found that carriers who retracted from the study showed more impairment on the baseline UHDRS voluntary movement scale than the carriers who remained. In contrast, behavioural complaints were variable in occurrence over time. We concluded that decline in psychomotor speed and in memory could be seen as a precursor of manifest HD and that quantified motor tasks might be a valuable addition to clinical ratings.

The purpose of Chapter 6 was to investigate the role of motor and cognitive changes on the previously found psychomotor decline in carriers. The interaction between motor, cognitive and psychomotor changes over three years was analysed with correlation analyses. In carriers changes in the Trail Making Test part B were strongly related to changes in Total IQ, Performance IQ and decision time score while correlations were barely found in non-carriers. Factor analysis showed a different pattern in both groups. Tests vulnerable in early HD were associated with the same component in carriers, explaining 27% of the variance: Performance IQ, single decision time, Object Assembly, Total IQ, Block Design, Picture Arrangement, Arithmetic, Trail Making Test part B and Digit Symbol, loading highest to lowest. In non-carriers a homogeneous pattern emerged. The first component included verbal tasks (17% variance): verbal fluency, Total IQ, Verbal IQ, Arithmetic, Comprehension, Similarities. Because the tasks included in the first factor in carriers are timed and multifactorial, to search for the cause of psychomotor decline is a complicated issue. Nevertheless, the findings suggest that the common factor involved in the decline seen in complex psychomotor tasks involving a sequencing aspect might be predominantly mental slowing rather than motor or cognitive disturbances.

Research about the presence of cognitive changes before manifest motor impairment show inconsistent findings but suggest that cohorts heterogeneous in closeness to clinical HD might be the cause. In Chapter 7 findings about whether estimated onset age in carriers influenced the course of cognitive, motor and affective functioning over three years. Closeness to onset was only associated with decline on the MMSE, accounting for 21% of the variance. The conclusion of this study is that the characteristics of HD do not evolve uniformly and that cognitive impairment appears to become more pronounced around onset.

Discussion

Because the focus of this thesis was to investigate changes in cognitive functioning in predictively tested carriers for HD, the core neuropsychological findings will be discussed first. The consequence of these findings in the diagnostic process of HD will then be reviewed along with the evolution in motor and psychiatric signs.

Neuropsychological assessment

Decline in memory and psychomotor tasks consistently occurred over three years in carriers (Chapter 5), extending previous cross-sectional findings (Chapter 2). These deficits are considered to be key features in early HD1-6 and they are reported in research involving presymptomatic carriers.7-15 Since the availability of predictive testing, the main focus of (mainly) conducted cross-sectional studies was to investigate if cognitive deficits were present before manifest motor signs. Due to inconsistencies in findings (see Chapter 2), the evolution of cognitive deficits in HD remained a controversial issue. The present study showed a similar evolution of psychomotor and memory decline, which could be seen as precursors of manifest HD. These features however seem later to progress in a different way,1 psychomotor tasks being most significant and consistent over time while the already present memory impairment declined at a slower rate. Psychomotor tasks may be more vulnerable to changes because of the many factors influencing their performances and reflecting the interrelation between cognitive and motor functioning.2,15-18 This linear relationship was already present in carriers (Chapter 3) but findings from a factor-analysis suggested that psychomotor decline, when a sequencing component is involved, was prominently influenced by mental slowness (Chapter 6). Slowness of execution, previously described in presymptomatic carriers and early HD,19-21 is possibly reinforced when the task becomes cognitively demanding.

One reason for the inconsistencies found about the evolution of cognitive deficits is that cohorts were mostly treated as an homogeneous group while they may differ in closeness to onset age.15,22 This study indeed corroborated the findings that carriers with a longer CAG may be closer to disease onset, resulting in poorer performances than carriers who are further from onset.Chapter 7; 8,9,15,23-25 Decline in the MMSE score was influenced by estimated onset age, suggesting that cognitive impairment has a relatively acute onset, in the immediate period around clinical onset while psychomotor and memory decline show a more gradual evolution. In contrast, Snowden et al. found that memory changes were more precipitous in onset.15 This could be attributed to differences in used tasks. Specific memory deficits tapped by auditory categorical learning tasks and visual retention tasks possibly occur gradually while object and story recall would be more acute in onset.

Neuroimaging studies have revealed pathological changes in presymptomatic carriers.26-28 The neuropsychological changes seen in the present study could possibly be related to these neuropathological changes. Campodonico et al found that reductions in striatal volume was associated with greater motor impairment, slower mental processing speed and poorer verbal learning although none of the 13 carriers were clinically diagnosed with HD.27 These results must however be validated in a larger population and should therefore be interpreted with caution.

The neuropsychological findings can not be attributed to mood changes because carriers still performed worse while sadness disappeared. On the other hand, sadness was more present in non-carriers (Chapter 4). Generally, emotional disorders do not directly cause poor neuropsychological test performances29 which also applies in HD.30,31 Furthermore, if psychosocial aspects were responsible, carriers and non-carriers would show similar patterns in the conducted factor-analysis (Chapter 6).

Onset sequence of HD characteristics

Searching for the first signs of HD is a complicated issue as it is hampered by several factors: the non specificity of subtle changes,Chapter 2; 5,32 the discrepancy between the occurrence of symptoms (i.e. self-report) and signs (i.e. clinician’s judgement),33,34 and the differences in inclusion or diagnostic criteria.22,24 The variability of symptom development has been designated one of the hallmarks of HD.3

Foroud et al. concluded that carriers could not be considered entirely free of HD signs when neuropsychological changes occur (worse performance in WAIS Picture Arrangement and Digit Symbol).8 However other authors argue against the fact that carriers are affected on the basis of neuropsychological findings.34-36 No cognitive assessment would be sufficiently specific to allow unequivocal identification of the initial stage of the disease in apparently asymptomatic subjects36 and most neurologists would be reluctant to make a diagnosis of very early HD based on neuropsychological findings alone.34 Whether cognitive impairment does represent or not the true disease onset, is still controversial and this is why the onset is classically established on distinct motor signs.16,36,37 Therefore, Shoulson’s words in 1982 about early diagnosis nowadays still apply:38 ‘Despite the considerable investigative effort to detect the presymptomatic HD gene carrier the diagnosis of the disease rests exclusively on clinical analysis. (…) Irrespective of presenting symptom, the movement disorder constitutes the most distinctive element in diagnostic analysis, and coupled with the hereditary nature of Huntington’s disease, affords a relatively high degree of diagnostic precision’.

However, movement disturbances are also variable in presentation and occurrence.36,37 Even though subtle neurological changes were found in carriers,Chapter 5; 11,20,21 these have also been reported being missed or non-specific for the determination of HD onset in routine neurological examination.Chapter 2; 5, 32,34 Minimal chorea had high specificity and positive predictive value for carrier status, however it was observed in the toes and feet with the subject supine and the individual being stressed by a mental task.34 Motor disturbances in carriers have further been described with quantified motor assessment.Chapter 5; 11,19-21,24,39,40 These findings, and that dropouts were worse on the voluntary movement scale than the remaining participants in the present study (Chapter 5), confirm that disturbance in voluntary movements is an early sign of HD.17,18,41 Quantified motor assessment thus seems more sensitive than the UHDRS motor part in the rating of carriers. A plausible explanation is that the UHDRS motor part, although often used for clinical diagnosis, was not designed as a diagnostic instrument. It is however reliable in monitoring the progression in clinical affected individuals.22,42

Like cognitive impairment, psychiatric signs alone are not sufficient for HD diagnosis.36,43,44 Although their appearance has been taken as an indication of HD onset if altering the normal life state,36 these characteristics are variable in onset and progression,Chapter 4; 31,45-47 excepted for apathy.47 The decrease in mood changes reported by carriers in this study resembles findings with patients in that depressive symptoms do not progress consistently46 but seem to be reactive and associated with HD-related events (Chapter 4). The reported aggression was not as obvious as in other conducted studies with carriers48,49 possibly due to the less sensitive UHDRS (Chapters 4 and 5). The development of the Problem Behaviours Assessment for Huntington’s Disease (PBA-HD)46 may well resolve this matter. Compared to research in motor and cognitive functioning, research about mood and behavioural changes in carriers is in its infancy. As behavioural abnormalities like apathy and irritability contribute highly to functional decline in patients,50 extended psychiatric assessment, which was beyond the scope of the thesis, is needed to get more insight in the evolution of these symptoms.

The variability in the occurrence and progression of behavioural complaints could furthermore be attributed to the fact that they were registered by self-report (verbally) instead of involving a clinician’s judgement. In the present study, participants might be ashamed of reporting more complaints, might have less insight in their functioning or might attempt to adhere too strictly to the instruction not to disclose their genetic status.

Discrepancies between the evolution of complaints and signs are also reported with regard to motor and cognitive functioning.33,34 One retrospective study about early and middle stages of HD, involving 1238 individuals with a minimum of 6-year history of symptomatic HD, described the reported cognitive decline in this sample occurred after motor, mood and behavioural changes and was concomitant with further motor decline in the middle stage of disease progression.33 However, previous findings from these authors in presymptomatic carriers showed subtle changes in cognitive functioning prior to manifest motor abnormalities.8,11 Their explanation is that the observed cognitive deficits were assessed with sensitive neuropsychological tests and may not be obvious to patient or family members in the early stages of HD. In contrast, McCusker et al. found that while neurological symptoms did not distinguish gene status, presymptomatic carriers reported behavioural and cognitive symptoms more often. Self-report should not be considered as a reliable guide to clinical onset and presentation of signs.22 Delaying intervention until self-report of symptoms may mean that onset is missed. The clinical presentation however depends on the decision of an individual or family to seek treatment, and diagnosis depends on the clinician’s threshold for symptom detection and his/her decision-making criteria.16 Nowadays, because the disease is better known among families, individuals better recognise HD signs and seek help earlier. A shift is therefore occurring in clinical practice and research, where the presence of motor signs is not anymore a strict requirement for diagnosis.51 Most studies have designated onset as the first definite abnormality, whatever his nature, recorded by a reliable witness.52 Differences between clinical centres in threshold for making the diagnosis of HD and in definition of asymptomatic at-risk status,6,22 explain the inconsistent findings and further hamper the determination of HD onset.

To have an accurate definition of disease onset is thus one aspect of HD that still remains difficult to resolve. Findings from the Venezuela-project have shown the existence of a ‘zone of onset’ rather than a discrete age of onset. Abnormalities could precede diagnosis by as much as 10-15 years.53 The deficits in psychomotor speed seen in the present study, and actually also reflected in the neuropsychological findings of Foroud et al,8 and in memory could indicate that carriers already have reached the zone of onset. The temporal relationship between the emergence of these changes and manifest HD has however still yet to be determined, as three years follow-up is a too short interval.

Clinical consequence and suggestions for further research

Some authors argue that the length of the zone of onset means relief for those who test positive in predictive testing to know that the disease will take a long time to unfold even when abnormalities begin.53 The clinician should however be cautious in establishing and communicating a definite diagnosis based on subtle motor changes because it will mean the end of a subjective health and the start of being a patient.32,34 Catastrophic events were found to be correlated with evidence of early clinical disease rather than the outcome of the predictive test. The implication of communicating an early diagnosis must be well understood by the individual and the responsible clinician, mostly a neurologist. To facilitate this process, the neurologist should work closely in a multidisciplinary team with a neuropsychologist, a psychiatrist and a genetic counsellor when needed. The possibility of an extensive baseline assessment after predictive testing and a regular follow-up should also be available for those carriers who request it. A more comprehensive scale than the UHDRS incorporating all these aspects should be developed to validate the diagnosis of an individual and to reduce the subjectiveness of neurological examination.22,35 Such a scale would also be useful in exploring the relationship between evolution of signs in carriers more accurately, as evidence was found that these relationships resemble early HD (Chapter 3).

Multidisciplinary additional longitudinal research is needed to refine the diagnostic process in HD and evaluating the length of the zone of onset. The present thesis showed promising results but three years is still a relatively short interval. Another limitation of longitudinal studies with this particular group is the inevitable bias caused by the drop-outs. Information about them would be helpful in getting more insight in the evolution of HD but this is quite problematic for ethical reasons. The self-selection of the participants remains an issue in this kind of research.39

The possibility of estimating an onset age in HD based on the CAG-repeat length has research advantages compared to other dementing diseases like Alzheimer’s disease, because the emergence of HD is certain in carriers. In the clinical setting the expected onset age raises numerous ethical issues. Onset age varies highly in the most commonly seen restricted pathological range of 40 and 45 CAG-repeats.54,55 Improved inclusion criteria and better understanding of the factors contributing to onset age are therefore needed.

The answers to the questions ‘when am I like to expect the development of the disease?’ and ‘what disease course can I expect?’ are essential to set the timing of neuroprotective therapy, hopefully available in the near future.

References

1. Bamford KA, Caine ED, Kido DK, et al. A prospective evaluation of cognitive decline in early Huntington's disease: functional and radiographic correlates. Neurology 1995;45:1867-1873.

2. Snowden JS, Craufurd D, Griffiths HL, et al. Longitudinal evaluation of cognitive disorder in Huntington's disease. J Int Neuropsychol Soc 2001;7:33-44.

3. Bachoud-Lévi AC, Maison P, Bartolomeo P, et al. Retest effects and cognitive decline in longitudinal follow-up of patients with early HD. Neurology 2001;56:1052-1058.

4. Butters N, Sax D, Montgomery K, et al. Comparison of the neuropsychological deficits associated with early and advanced Huntington's disease. Arch Neurol 1978;35:585-589.

5. Caine ED, Hunt RD, Weingartner H, et al. Huntington's dementia: clinical and neuropsychological features. Arch Gen Psychiatry 1978;35:377-384.

6. Brandt J. Cognitive impairments in Huntington's disease: insights into the neuropsychology of the striatum. In: Boller F, Grafman J, editors. Handbook of Neuropsychology, Vol. 5. Elsevier Science Publishers B.V., 1991:241-264.

7. Diamond R, White RF, Myers RH, et al. Evidence of presymptomatic cognitive decline in Huntington's disease. J Clin Exp Neuropsychol 1992;14:961-975.

8. Foroud T, Siemers E, Kleindorfer D, et al. Cognitive scores in carriers of Huntington's disease gene compared to noncarriers. Ann Neurol 1995;37:657-664.

9. Hahn-Barma V, Deweer B, Dürr A, et al. Are cognitive changes the first symptoms of Huntington's disease? A study of gene carriers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:172-177.

10. Jason GW, Pajurkova EM, Suchowersky O, et al. Presymptomatic neuropsychological impairment in Huntington's disease. Arch Neurol 1988;45:769-773.

11. Kirkwood SC, Siemers E, Stout JC, et al. Longitudinal cognitive and motor changes among presymptomatic Huntington disease gene carriers. Arch Neurol 1999;56:563-568.

12. Lemiere J, Decruyenaere M, Evers-Kiebooms G, Longitudinal study evaluating neuropsychological changes in so-called asymptomatic carriers of the Huntington's disease mutation after 1 year. Acta Neurol Scand 2002;106:131-141.

13. Lundervold AJ, Reinvang I. Variability in cognitive function among persons at high genetic risk of Huntington's disease. Acta Neurol Scand 1995;91:462-469.

14. Rosenberg NK, Sorensen SA, Christense A-L. Neuropsychological characteristics of Huntington's disease carriers: a double blind study. J Med Genet 1995;32:600-604.

15. Snowden JS, Craufurd D, Thompson J, et al. Psychomotor, executive, and memory function in preclinical Huntington's disease. J Clin Exp Neuropsychol 2002;24:133-145.

16. Brandt J, Strauss ME, Larus J, et al. Clinical correlates of dementia and disability in Huntington' s disease. J Clin Neuropsychol 1984;6:401-412.

17. Girotti F, Marano R, Soliveri P, et al. Relationship between motor and cognitive disorders in Huntington's disease. J Neurol 1988;235:454-457.

18. van Vugt JPP. Impairment of voluntary motor function in Huntington's disease. Rotterdam: [OPTIMA] Grafische Communicatie, 2002. Thesis, Leiden University Medical Centre, The Netherlands; ISBN 90-6734-047-2.

19. Bradshaw JL, Phillips JG, Dennis C, et al. Initiation and execution of movement sequences in those suffering form and at-risk of developing Huntington's disease. J Clin Exp Neuropsychol 1992;14:179-192.

20. Kirkwood SC, Siemers E, Bond C, et al. Confirmation of subtle motor changes among presymptomatic carriers of the Huntington disease gene. Arch Neurol 2000;57:1040-1044.

21. Siemers E, Foroud T, Bill DJ, et al. Motor changes in presymptomatic Huntington disease gene carriers. Arch Neurol 1996;53:487-492.

22. Georgiou-Karistianis N, Smith E, Bradshaw JL, et al. Future directions in research with presymptomatic individuals carrying the gene for Huntington's disease. Brain Res Bull 2003;59:331-338.

23. Campodonico JR, Codori AM, Brandt J. Neuropsychological stability over two years in asymptomatic carriers of the Huntington's disease mutation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61:621-624.

24. de Boo GM, Tibben A, Lanser JB, et al. Early cognitive and motor symptoms in identified carriers of the gene for Huntington disease. Arch Neurol 1997;54:1353-1357.

25. Jason GW, Suchowersky O, Pajurkova EM, et al. Cognitive manifestations of Huntington disease in relation to genetic structure and clinical onset. Arch Neurol 1997;54:1081-1088.

26. Aylward EH, Codori AM, Barta PE, et al. Basal ganglia volume and proximity to onset in presymtpomatic Huntington disease. Arch Neurol 1996;53:1293-1296.

27. Campodonico JR, Aylward EH, Codori AM, et al. When does Huntington's disease begin? J Int Neuropsychol Soc 1998;4:467-473.

28. Thieben MJ, Duggins AJ, Good CD, et al. The distribution of strutctural neuropathology in pre-clinical Huntington's disease. Brain 2002;125:1815-1828.

29. Reitan RM, Wolfson D. Emotional disturbances and their interaction with neuropsychological deficits. Neuropsychol Rev 1997;7:3-19.

30. Georgiou N, Bradshaw JL, Phillips JG, et al. Effect of directed attention in Huntington's disease. J Clin Exp Neuropsychol 1997;19:367-377.

31. Zappacosta B, Monza D, Meoni C, et al. Psychiatric symptoms do not correlate with cognitive decline, motor symptoms or CAG repeat length in Huntington's disease. Arch Neurol 1996;53:493-497.

32. de Boo G, Tibben A, Hermans J, et al. Subtle involuntary movements are not reliable indicators of incipient Huntington's disease. Mov Disord 1998;13:96-99.

33. Kirkwood SC, Su JL, Conneally PM, et al. Progression of symptoms in early and middle stages of Huntington's disease. Arch Neurol 2001;58:273-278.

34. McCusker E, Richards F, Sillence D, et al. Huntington's disease: neurological assessment of potential gene carriers presenting for predictive DNA testing. J Clin Neurosci 2000;7:38-41.

35. Brandt J, Shpritz B, Codori AM, et al. Neuropsychological manifestations of the genetic mutation for Huntington's disease in presymptomatic individuals. J Int Neuropsychol Soc 2002;8:918-924.

36. Squitieri F, Cannella M, Giallonardo P, et al. Onset and pre-onset studies to define the Huntington's disease natural history. Brain Res Bull 2001;56:233-238.

37. Nance AM. Huntington disease: clinical, genetic and social aspects. J Geriatr Psychiatry Neurol 1998;11:61-70.

38. Shoulson I. Care of patients and families with Huntington's disease. In: Marsden CD, Fahn S, editors. Movement disorders. London: Buttersworth, 1982:277-290.

39. de Boo G. A neuropsychological study of early symptoms of Huntington's disease. Enschede/Amsterdam: PrintPartners Ipskamp, 1999. Thesis, Leiden University Medical Centre, The Netherlands; ISBN 90-9013197-3.

40. Smith MA, Brandt J, Shadmehr R. Motor disorder in Huntington's disease begins as a dysfunction in error feedback control. Nature 2000;403:544-549.

41. Sanchez-Pernaute R, Kunig G, del Barrio Alba A, et al. Bradykinesia in early Huntington's Disease. Neurology 2000;54:119-125.

42. Huntington Study Group. Unified Huntington's Disease Rating Scale: reliability and consistency. Mov Disord 1996;11:136-142.

43. Folstein SE, Leigh RJ, Parhad IM, et al. The diagnosis of Huntington's disease. Neurology 1986;36:1279-1283.

44. Shoulson I. Huntington disease: functional capacities in patients treated with neuroleptic and antidepressant drugs. Neurology 1981;31:1333-1335.

45. Caine ED Shoulson I. Psychiatric syndromes in Huntington's disease. Am J Psychiatry 1983;140:728-733.

46. Craufurd D, Thompson JC, Snowden JS. Behavioral changes in Huntington Disease. Neuropsychiatry, Neurpsychol Behav Neurol 2001;14:219-226.

47. Thompson JC, Snowden JS, Craufurd D, et al. Behaviour in Huntington's disease: dissociating cognition-based and mood-based changes. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002;14:37-43.

48. Berrios GE, Wagle AC, Markova IS, et al. Psychatric symptoms and CAG repeats in neurologically asymptomatic Huntington's disease gene-carriers. Psychiatry Res 2001;102:217-225.

49. Kirkwood SC, Siemers E, Viken R, et al. Longitudinal personality changes among presymptomatic Huntington disease gene carriers. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2002;15:192-197.

50. Hamilton JM, Salmon DP, Corey-Bloom J, et al. Behavioural abnormalities contribute to functional decline in Huntington's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:120-122.

51. Marder K, Zhao H, Myers R, et al. Rate of functional decline in Huntington's disease. Neurology 2000;54:452-458.

52. Harper P.S. Huntington's disease. second ed. London: Saunders, 1996.

53. Penney JB, Young AB, Shoulson I, et al. Huntington's disease in Venezuela: 7 years of follow-up on symptomatic and asymptomatic individuals. Mov Disord 1990;5:93-99.

54. Maat-Kievit A, Losekoot M, Zwinderman A, et al. Predictability of age of onset in Huntington disease in the Dutch population. Medicine 2002;81:251-259.

55. Snell RG, MacMillan JC, Cheadle JP, et al. Relationship between trinucleotide repeat expansion and phenotypic variation in Huntington' s disease. Nat Genet 1993;4:329-330.