 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
Promoties Geneeskunde
Korte samenvatting: Een operatie wegens kanker in het bekkengebied kan onbedoeld het einde betekenen van zenuwen die belangrijk zijn bij seks. Is daar dan niet omheen te snijden? Jawel, blijkt uit het promotieonderzoek van Kees Maas. Hij was betrokken bij het ontwikkelen van een nieuwe operatietechniek voor vrouwen. Brede toepassing kan waarschijnlijk honderden sekslevens per jaar redden. Voor de ontwikkeling van de nieuwe techniek maakte Maas gebruik van een Japanse methode om patiënten met endeldarmkanker zenuwsparend te opereren, een techniek die de enkele jaren geleden in Nederland is geïntroduceerd. Samenvatting: Het doel van de, in dit proefschrift beschreven, studies was om na te gaan of de chirurgische techniek die gebruikt wordt bij de behandeling van rectum- en cervixcarcinoom dusdanig gemodificeerd zou kunnen worden, dat schade aan de autonome pelviene zenuwen tijdens de operatie voorkomen wordt. Hoofdstuk een geeft achtergrondinformatie over de vraagstelling van het onderzoek. De anatomie van de pelviene autonome zenuwen wordt hieronder schematisch weergegeven. De plexus hypogastricus superior is een netwerk van vezels anterior van de distale abdominale aorta. De vezels van de plexus hypogastricus superior komen bilateraal vanuit het ruggenmerg ter hoogte van thoracaal niveau 10 tot lumbaal niveau 2. De beide nn. hypogastricus ontspringen aan de onderpool van de plexus hypogastricus superior, juist ter hoogte van, of juist onder, het niveau van het promontorium. De nn. hypogastricus verbinden aan beide zijden van het kleine bekken de plexus hypogastricus superior met de plexus hypogastricus inferior. De plexus hypogastricus inferior wordt ook wel ‘pelvic plexus’ genoemd. De plexus hypogastricus inferior is verder verbonden met de sacrale niveaus S2 tot S4 door middel van de nn. erigentes (‘splanchnic nerves’) en heeft individueel variërende verbindingen met de sympathische grensstreng. De plexus hypogastricus superior en de nervus hypogastricus zijn met name sympathisch, de nn. erigentes zijn vooral parasympathisch, en de plexus hypogastricus inferior is een mix van beide. Al deze structuren bevatten ook somatosensibele en motorische zenuwvezels, maar worden voor het gemak aangeduid als ‘de pelviene autonome zenuwen’ om met name het onderscheid met de sacrale plexus duidelijk te maken. Het idee van een operatietechniek waarbij de pelviene autonome zenuwen gespaard worden, is niet nieuw. Het concept van een zenuwsparende techniek werd geïntroduceerd in de jaren zestig door Japanse gynaecologen bij de behandeling van het cervixcarcinoom, om blaasproblematiek te voorkomen. Omdat de publicaties uitsluitend in het Japans verschenen, bleef de techniek voor de westerse wereld onbekend. Chirurgen van het National Cancer Center Hospital in Tokio ontwikkelden vervolgens een zenuwsparende techniek voor de behandeling van het rectumcarcinoom, die gebaseerd was op het werk van hun gynaecologische collega’s. In de westerse wereld verschenen de eerste publicaties eind jaren tachtig van de hand van urologen die een zenuwsparende techniek voor de behandeling van het prostaatcarcinoom ontwikkelden. De eerste Engelstalige gynaecologische publicatie was van Sakamoto, in 1988. Daarin werd een beperkt zenuwsparende radicale hysterectomie beschreven, die door de auteur de ‘Tokio methode’ werd genoemd. De zenuwsparende technieken voor rectum- en cervixcarcinoom werden ondanks deze publicaties niet op grote schaal toegepast in de meeste Europese, Amerikaanse en zelfs Japanse centra. Het feit dat de zenuwstructuren tijdens de gebruikelijke operatie moeilijk te identificeren zijn en dat de anatomische verhoudingen van deze zenuwen niet standaard aan iedere operateur onderwezen worden tijdens zijn of haar opleiding, maakt acceptatie van de noodzaak van het zenuwsparend opereren door de chirurgische en gynaecologische beroepsgroep moeizaam. Pas nu er de laatste jaren naast het verlengen van het leven, steeds meer belang word gehecht aan de kwaliteit van het leven van patiënten met kanker, lijkt de tijd rijp voor een ontwikkeling richting zenuwsparende chirurgie. In hoofdstuk twee worden de resultaten beschreven van een prospectieve cohort studie naar de haalbaarheid en veiligheid van een Japanse zenuwsparende operatietechniek voor het rectumcarcinoom in een Nederlandse patiënten groep. Professor Moriya, hoofd van de sectie colorectale chirurgie van het National Cancer Center Hospital in Tokio, opereerde in vier maanden 47 patiënten in 25 verschillende ziekenhuizen verspreid door heel Nederland. Eventuele problemen tijdens of na de ingreep werden nauwkeurig gerapporteerd. Patiënten werd gevraagd deel te nemen aan een vragenlijst onderzoek. De vragenlijsten bevatten specifieke vragen over blaasfunctie en seksuele problemen. De scores van iedere patiënt voorafgaand aan de operatie werden vergeleken met de scores zes maanden na de operatie. Vergelijking van de postoperatieve morbiditeit van deze patiënten met literatuurgegevens liet een verhoogde incidentie van voorbijgaande ileus zien (vijf van de 47) en een hogere incidentie van dehiscentie van de perineale wond bij patiënten die een abdomino-perineale resectie hadden ondergaan (vijf van de 18). Er was geen mortaliteit. Geen van de patiënten rapporteerde urine-incontinentie. Slechts drie van de 11 vrouwen waren seksueel actief, daarom kon over vrouwelijke seksualiteit helaas geen betrouwbare uitspraak gedaan worden. Negentien van de dertig mannen waren seksueel actief en konden worden geanalyseerd. Twee mannen werden impotent na de operatie. Tijdens de operatie werd in sommige gevallen bewust een specifiek onderdeel van het pelviene autonome zenuwstelsel opgeofferd om, volgens de op dat moment geldende Japanse principes, eventuele verminderde radicaliteit te voorkomen. Dit leidde tot specifieke seksuele functiestoornissen: opoffering van de plexus hypogastricus superior leidde tot retrograde ejaculatie, opoffering van de plexus hypogastricus inferior leidde tot impotentie. Wanneer het pelviene autonome zenuwstelsel volledig gespaard werd, werden slechts sporadisch seksuele disfuncties gezien. De lange termijn resultaten van deze cohort studie worden beschreven in hoofdstuk drie. In de periode tussen 1 en 2 jaar na de operatie ontwikkelde vijf patiënten milde incontinentie voor urine, en zes rapporteerden frequentere mictie behoefte. Geen van de patiënten rapporteerde ernstige incontinentie. Er was geen relatie tussen opgeofferde zenuwstructuren en de lichte blaas disfuncties. Seksuele functies veranderden op de lange termijn niet. Er werden 42 patiënten curatief geopereerd. Na mediane follow-up van 42 maanden was het lokaal recidief percentage na low anterior resectie 4.2% (1 van de 24) en het totaal lokaal recidief percentage 7.1%. De recidief vrije overleving was 67%, de ziekte vrije overleving 57%. De studie is gebaseerd op kleine aantallen, en een cohort onderzoek heeft zijn beperkingen. Deze beperkingen in acht nemend, werd geconcludeerd dat, gezien de milde complicaties, de techniek als uitvoerbaar kan worden beschouwd bij Nederlandse patiënten. De resultaten voor wat betreft blaas- en seksuele functies zijn, vergeleken met literatuurgegevens, uitzonderlijk goed. De radicaliteit lijkt, gezien de lage lokaal recidiefpercentages niet verminderd. De overlevingscijfers zijn niet erg goed, maar lijken te passen bij de prognostisch ongunstige patiënten groep, waarin zich veel patiënten bevonden met tumoren zeer laag in het rectum en ongunstige pathologisch-anatomische tumorkenmerken. Daarom kan op basis van deze resultaten worden gesteld dat het identificeren en sparen van de pelviene autonome zenuwen dient te worden toegevoegd aan de standaard operatie voor het rectumcarcinoom. Het bewust opofferen van zenuwstructuren lijkt niet nodig bij een normale mesorectale excisie. Geïnspireerd door het succes van Moriya’s techniek voor de chirurgische behandeling van het rectumcarcinoom werd vervolgens besproken of een vergelijkbare techniek niet ook bij de chirurgische behandeling van het cervixcarcinoom uitkomst kon bieden. De nieuw verkregen inzichten in de neuro-anatomische verhoudingen in het kleine bekken en de gelijkenis tussen beide operaties deed ons besluiten verder onderzoek te doen naar een zenuwsparende modificatie van de conventionele radicale hysterectomie. Omdat wij verwachtten dat de pelviene autonome zenuwen wellicht bij meer gynaecologische operaties onbedoeld beschadigd zouden kunnen worden, werd een breder opgezet basaal chirurgisch anatomisch onderzoek gestart. Deze studie wordt besproken in hoofdstuk vier. Vijf vrouwelijke bekkens werden gebruikt om de pelviene autonome zenuwen anatomisch uit te prepareren. De benadering werd gekozen in nauw overleg met specialisten op het gebied van gynaecologische operatietechnieken. De autonome zenuwen bleken anatomisch nauw gerelateerd aan structuren die cruciaal zijn in hedendaagse chirurgische technieken zoals sacropexie, hysterectomie, radicale hysterectomie en radicale vaginale benaderingen bij radicale hysterectomie. De plexus hypogastricus superior bleek kwetsbaar bij subperitoneale manipulatie in het gebied van het promontorium. De nervus hypogastricus en plexus hypogastricus inferior bleken kwetsbaar voor schade bij resectie van de sacrouterine ligamenten, laterale en diepe klieving van het parametrium, en laterale en diepe klieving van het paracolpium. Er werd geconcludeerd dat het aannemelijk is dat tijdens gynaecologische ingrepen onbedoelde beschadiging van de autonome zenuwen optreedt en dat chirurgisch-anatomische kennis van de autonome zenuwen ook voor gynaecologen van groot belang is. Voorts gaven de resultaten aanleiding om verder onderzoek te doen naar de mogelijkheid van een zenuwsparende radicale hysterectomie. Het anatomisch onderzoek had uitgewezen waar er bij de conventionele operatie onbedoeld substantiële zenuwschade optrad. Daarom werd door de auteur van het proefschrift een periode doorgebracht in Tokio, om daar, bij verschillende centra, zenuwsparende technieken voor radicale hysterectomie te bestuderen. Het anatomisch onderzoek en de ervaringen in Japan leidde tot het ontwikkelen van een gemodificeerde, zenuwsparende, radicale hysterectomie in het Leids Universitair Medisch Centrum. De techniek wordt beschreven in hoofdstuk vijf. De eerste stap van de zenuwsparende modificatie bestaat uit de identificatie van nervus hypogastricus in het meest laterale deel van het sacro-uterine ligament. Na lateralisatie van het weefsel met zenuwen, kan het sacrouterine ligament zonder gevaar worden doorgenomen. Daarna wordt als tweede stap de plexus hypogastricus inferior in het meest posterieure deel van het parametrium geïdentificeerd, waarna de resectie van het parametrium wordt aangepast aan de individuele situatie. Als derde stap worden de zenuwbundels van de blaas gespaard tijdens de dissectie van het posterieure deel van het vesico-uterine ligament. Er werd een prospectieve klinische cohort uitgevoerd met tien opeenvolgende patiënten om vast te stellen of de techniek goed uitvoerbaar is in een westerse populatie. De operatietijd werd door de nieuwe techniek ongeveer twintig minuten langer. Er werden geen bijzondere complicaties gezien tijdens of na de ingreep. De techniek bleek niet uitvoerbaar in twee patiënten. Beide keren ging het om patiënten met adipositas en een grote tumor, waardoor de mobilisatie van de uterus en het verkrijgen van goed zicht in het kleine bekken moeizaam waren en dientengevolge de identificatie van zenuwen onmogelijk was. In hoofdstuk zes wordt de wetenschappelijke basis voor de zenuwsparende techniek verder verstevigd. De hypothese dat de zenuwsparende techniek leidt tot minder zenuwschade werd getest door op kadavers halfzijdig de zenuwsparende en halfzijdig de conventionele techniek uit te voeren. Door na de operatie het zenuwverloop uit te prepareren werd goed zicht verkregen op eventuele zenuwschade. Met behulp van immuno-histochemische technieken werd zenuwweefsel aangetoond op microscopisch niveau en kon zenuwschade worden bevestigd. Door vergelijking van antilichamen die algemeen gericht waren op zenuwweefsel en antilichamen specifiek gericht op sympathische zenuwvezels werd inzicht verkregen in de consistentie van beschadigde zenuwen. De macroscopische dissecties bevestigden andermaal de kwetsbaarheid van de nervus hypogastricus gedurende de ingreep. Bij het openen van de pararectale ruimte wordt de zenuw samen met de ureter verplaatst van zijn normale positie op de laterale bekkenwand naar de laterale begrenzing van de pararectale ruimte. Bij het doornemen van de sacro-uterine ligamenten is er veel kans op zenuwschade. De microscopische studies lieten zien dat de snijvlakken van de conventionele operatie veel meer zenuwweefsel bevatten dan de snijvlakken van de zenuwsparende operatie. De conventionele techniek leidde tot beschadiging van een substantieel deel van het autonome zenuwstelsel, maar niet tot volledige destructie ervan. Met name de sympathische nervus hypogastricus in het sacro-uterine ligament het anterieure deel van de deels sympathische, deels parasympathische plexus hypogastricus inferior in het parametrium bleken doorgenomen. Het meest posterieure deel van de zenuwen in het parametrium, en de belangrijkste zenuwen in de vesicouterine ligamenten bleven grotendeels intact. De zenuwsparende modificatie bleek ook op microscopisch niveau succesvol in het voorkomen van de belangrijkste zenuwschade die optrad bij de conventionele operatie. Naast de ontwikkeling van zenuwsparende chirurgie, was ook het in kaart brengen van seksuele problematiek als gevolg van conventionele radicale pelviene chirurgie, onderdeel van het onderzoek. De literatuur over seksuele problematiek na de behandeling van het rectumcarcinoom is beperkt. Grote klinische studies ontbreken. De grootste studie naar seksuele problematiek bij vrouwelijke patiënten bevatte slechts 26 personen. Daarom analyseerden we de seksuele problemen van patiënten in de ‘TME trial’. In die internationale multicenter trial werden 1530 Nederlandse patiënten met een primair rectumcarcinoom uit 84 ziekenhuizen, verspreid door heel Nederland gerandomiseerd voor wel of niet pre operatieve radiotherapie, gevolgd door gestandaardiseerde chirurgie, een totale mesorectum excisie (TME). Door middel van vragenlijstenonderzoek werd informatie verkregen over de veranderingen op seksueel gebied na de behandeling. De resultaten van dit onderzoek worden beschreven in hoofdstuk zeven. De preoperatieve scores van iedere patiënt werden vergeleken met scores een jaar na de behandeling. Er werden 1111 patiënten geanalyseerd, 696 patiënten (63%) waren seksueel actief in de periode voorafgaand aan de operatie, 609 patiënten (55%) waren seksueel actief een jaar na de operatie. Zesenveertig procent van de mannen ontwikkelde impotentieklachten, 53% rapporteerde ejaculatiestoornissen. Tweeëndertig procent van de vrouwen ontwikkelden dyspareunie klachten, 42% rapporteerde verminderde vaginale vochtigheid tijdens coïtus. Multivariaat analyse liet zien, dat met name patiënten die radiotherapie hadden ondergaan en patiënten die geopereerd waren middels een abdomino-perineale resectie, een verhoogd risico hadden op het krijgen van seksuele problemen. De studie illustreerde verder dat het identificeren van de pelviene autonome zenuwen niet eenvoudig is zonder grondige training. Deelnemende chirurgen werden voorafgaand aan de studie geïnformeerd over de anatomie van de autonome zenuwen. Omdat maar liefst 213 chirurgen verspreid over 84 ziekenhuizen bij de trial betrokken waren, was een specifieke, intensieve training in zenuwsparend opereren niet haalbaar. De operateurs werd gevraagd om na de ingreep te noteren of ze da De bovengenoemde studies tonen aan dat er een duidelijke relatie bestaat tussen zenuwschade en mannelijke seksuele problematiek. Voor vrouwen werd zo’n relatie niet aangetoond. De conventionele instrumenten om seksuele disfuncties vast te stellen blijken ongeschikt om bij vrouwelijke patiënten inzicht te verkrijgen in de anatomische en fysiologische veranderingen die ten grondslag liggen aan seksuele problematiek. In vragenlijsten gaat veel aandacht uit naar subjectieve seksuele beleving en relationele factoren. Natuurlijk zijn deze factoren voor het welbevinden van de patiënt het meest belangrijk. Als we echter duidelijkheid willen verkrijgen over de fysieke oorzakelijke aspecten van seksuele problematiek zijn andere meetmethoden nodig. Vaginale plethysmografie is hierbij een belangrijk hulpmiddel. Deze methode stelt de veranderingen in vaginale doorbloeding vast middels een tamponvormig instrumentje. Door de doorbloeding in de vaginawand afwisselend te meten op het moment dat de proefpersoon naar een neutrale film kijkt en op het moment dat de proefpersoon naar een erotisch filmfragment kijkt, wordt inzicht verkregen over de veranderingen tijdens seksuele opwinding. Er worden (heteroseksuele) erotische films gebruikt die door vrouwen geregisseerd zijn. Deze films blijken zeer effectief in het oproepen van seksuele opwinding bij vrouwen in een onderzoek setting. Vaginale plethysmografie is in eerder onderzoek een betrouwbare en specifieke maat gebleken. Ellen Laan beschreef in haar proefschrift dat de toename van vaginale doorbloeding tijdens seksuele opwinding zich gedraagt als een onwillekeurige respons. De toename in vaginale doorbloeding treedt zeer snel op na blootstelling aan een sterke erotische stimulus zoals een erotische film en treedt zelfs op als de erotische stimulus negatief wordt beoordeeld of negatieve emoties oproept, en als er geen of weinig subjectieve seksuele opwinding wordt gerapporteerd. Daarmee is het meten van de veranderingen in vaginale doorbloeding als reactie op een erotische stimu De vrouwen in de simpele hysterectomie groep hadden een gedeeltelijk verminderde respons. Hun vaginale doorbloeding lag tussen die van de gezonde vrouwen en de vrouwen na radicale hysterectomie in, maar de getallen van deze studie waren te klein om een echt statistisch significant verschil aan te tonen. Het lijkt er dus op dat de vaginale doorbloedingrespons meer verstoord raakt naarmate er radicaler geopereerd wordt, hetgeen verklaard kan worden uit een toenemende denervatie van de vaginawand. Zo werd voor het eerst een mogelijk verband aangetoond tussen zenuwschade en veranderingen in fysiologie van de seksuele respons bij vrouwen. In hoofdstuk negen volgt een opsomming van de belangrijkste conclusies van het proefschrift en worden een aantal onbeantwoorde vragen bediscussieerd. Allereerst de vraag of er in de toekomst een rol is weggelegd voor zenuwsparende rectumchirurgie. De huidige standaardprocedure, TME, garandeert geen zenuwsparende operatie, scholing van chirurgen met betrekking tot de chirurgische neuroanatomie in het bekken blijft zo dus van groot belang. Daarnaast, zal ook bij de ontwikkeling van laparoscopische technieken, de neuroanatomie en de vaardigheid van het zenuwsparend opereren, actueel blijven. Een eerste studie liet een verhoogde incidentie van seksuele disfuncties zien na laparoscopische rectumresectie wegens rectumcarcinoom, door slecht zicht op de zenuwen diep in het bekken. Zenuwsparende technieken lijken dus ook in de toekomst een rol van betekenis te blijven spelen in de rectumchirurgie. Voor wat betreft de zenuwsparende radicale hysterectomie zal de toekomst moeten uitwijzen welke techniek de meest gangbare wordt. Een klein aantal auteurs heeft inmiddels gepubliceerd over zenuwsparende technieken. Verschillende benaderingen worden daarbij gebruikt. Voor de toekomst van de zenuwsparende chirurgie is het van belang, ook naar de vrouwelijke seksuele problematiek te kijken. Het gebruik van gevalideerde vragenlijsten in combinatie met objectieve meetmethoden zoals vaginale plethysmografie moet in de toekomst duidelijk maken of zenuwsparend opereren ook voor vrouwen een vermindering van seksuele disfuncties oplevert. De vraag of zenuwsparend opereren tot vermindering van radicaliteit bij de radicale hysterectomie leidt, zal door klinische studies beantwoord moeten worden. Literatuurgegevens laten zeer uiteenlopende opvattingen over de ideale radicaliteit van de radicale hysterectomie zien. De trend lijkt in de richting te gaan van steeds meer geïndividualiseerde chirurgie, waarbij gestreefd wordt naar een ideale balans tussen kwaliteit van leven en overleving. Conclusie De anatomische basis voor zenuwsparende technieken is zeer overtuigend en de klinische data van cohort studies zijn veelbelovend. Voor leveren van stevig wetenschappelijk bewijs over het gunstige effect van zenuwsparende chirurgie op de kwaliteit van leven van patiënten dienen echter nog verdere klinische studies verricht te worden. Een gerandomiseerde studie waarin zenuwsparend en conventioneel opereren met elkaar vergeleken worden zou de meest ideale manier zijn om de effecten van zenuwsparende chirurgie voor wat betreft de functionele resultaten, morbiditeit, tumorcontrole en overleving te objectiveren. Veranderingen in mictie, seksualiteit en defaecatie zouden in zo’n studie vastgesteld moeten te worden met gevalideerde vragenlijsten waarvan normatieve waarden van de populatie voorhanden zijn. Zo’n vragenlijsten onderzoek zou moeten worden gecombineerd met metingen om het functioneren van de blaas, de seksuele organen en het colorectum objectief vast te stellen. Daartoe lijken respectievelijk het urodynamisch onderzoek, vaginale plethysmografie voor vrouwen/ rigiscan voor mannen en colorectale manometrie de aangewezen middelen. Randomiseren tussen wel of niet zenuwen opofferen zal moeilijk uit te leggen zijn aan patiënten, met name in centra waar al zenuwsparend geopereerd wordt. Als alternatief zouden studies met historisch controles uitgevoerd kunnen worden. De in dit proefschrift gepresenteerde gegevens nodigen uit tot een kritische evaluatie van de chirurgische routine binnen zowel de colorectale chirurgie als de gynaecologie. In een tijd waarin therapeutische interventies in toenemende mate worden beoordeeld op de resulterende levenskwaliteit van de patiënt verdienen de autonome zenuwen de volle aandacht van eenieder die in het kleine bekken opereert. Dat ze tot nu toe tijdens operaties door velen nooit gezien werden, is verklaarbaar. Immers, tijdens het opereren zien we alleen datgene waar we naar zoeken, en we zoeken alleen naar datgene waarvan we hebben geleerd dat het bestaat. We investigated whether radical surgery for rectal cancer and cervical cancer could be modified in such a way that accidental damage to the pelvic autonomic nerves could be prevented. The study has yielded the following conclusions: - Nerve-sparing techniques in surgery for rectal cancer have proven to be successful in the prevention of bladder dysfunction and male sexual dysfunction. - There is a direct relationship between sacrifice of specific nerve structures and accompanying sexual dysfunction in men. - The nerve-sparing technique yields good results in terms of morbidity, long term functional outcome and does not compromise radicality in mesorectal excision (Chapter 2 and 3). - The autonomic nerves supplying the pelvic organs are closely related to structures which are crucial in current surgical approaches for disorders of the female pelvic organs. - There are several areas with risk of nerve disruption. Subperitoneal manipulation at the promontory could damage the superior hypogastric plexus. Resection of the sacrouterine ligaments, lateral and deep division of the cardinal ligaments and wide lateral dissection of the paracolpium, all bear a risk of disrupting the inferior hypogastric plexus. Accidental damage to these nerves during gynaecological surgery is conceivable (Chapter 4). - The anatomy of the pelvic autonomic nerve plexus permits a systematic surgical approach to preserve these nerves during radical hysterectomy. - Nerve-sparing surgery for cervical cancer involves three steps: first, the identification and preservation of the hypogastric nerve in a loose tissue sheath underneath the ureter and lateral to the sacrouterine ligaments. Second, the inferior hypogastric plexus in the parametrium is lateralized and avoided during parametrial transsection. Third, the most distal part of the inferior hypogastric plexus is preserved during the dissection of the posterior part of the vesico-uterine ligament. - The procedure is feasible and safe, except possibly when used with very obese patients and patients with broad, bulky tumours (Chapter 5). - The conventional technique does lead to partial nerve damage, mainly through disruption of the hypogastric nerve in the sacrouterine ligament and the anterior part of the nerves in the cardinal ligament. This can be prevented by a nerve-sparing modification that leads to a significant reduction in nerve disruption, which is confirmed by immunohistochemical analysis of surgical margins after both conventional and nerve-sparing surgery on cadavers (Chapter 6). - The majority of patients treated for rectal cancer are sexually active. A large proportion will suffer from sexual dysfunction as a side effect of treatment. An abdominoperineal resection and radiotherapy are risk factors in developing sexual dysfunction (Chapter 7). - Conventional radical hysterectomy is associated with a disturbed vaginal blood flow response during sexual arousal. The disturbed response cannot be explained solely by uterus extirpation, since it was not observed to the same extent after simple hysterectomy, but it might be related to a denervation of the vagina which increases with increasing radicality of surgery (Chapter 8). Remaining questions Nerve-sparing rectal surgery: the place in the future Since the late 1990s, the standard surgical treatment in rectal cancer in the Western world has become a technique called ‘total mesorectal excision’ (TME), introduced by Heald at the North Hampshire Hospital in Basingstoke, United Kingdom, in 1979.1 By using sharp dissection under direct vision a relatively bloodless plane is followed along the lipoma-like outer surface of the mesorectum. The sharp dissection technique ensures a specimen with intact mesorectum with negative tumour margins in the majority of mobile rectal cancers. The superior results of Heald led to the general introduction of TME surgery through nation wide tutorial projects in Sweden, Norway and the Netherlands.2 The ‘TME trial’ which was started in 1996 under the auspices of the Dutch Colorectal Cancer Group, introduced TME surgery in the Netherlands on a nation-wide scale. In the TME trial patients were randomized for yes/ no pre-operative short course radiotherapy. The rate of local recurrence at two years was 2.4 per cent in the radiotherapy-plus-surgery group and 8.2 per cent in the surgery-only group.2,3 Pre-operative radiotherapy combined with TME surgery has since been considered the optimal treatment for rectal cancer. Some authors support the idea that specific identification of the pelvic autonomic nerves is not essential during TME surgery.4 By following the concept of the TME procedure, the pelvic autonomic nerves would be spared automatically. However, the data from the TME trial presented in chapter 7 do suggest that avoiding pelvic autonomic nerve injury during TME surgery might be more troublesome than it seems. In 11 per cent of the cases the surgeon stated that damage to the nerves was unclear. Moreover, many surgeons who participated in the study stated that they felt doubtful, but that they assumed they had not damaged any nerves. The sexual dysfunction rates in the study suggested much higher nerve-damage rates than the surgeons reported. These data strengthen the idea that centralization and training are of great importance in rectal cancer surgery. Identification and subsequent preservation of the pelvic autonomic nerves is difficult, and the skill of nerve-sparing techniques remains essential to surgeons who want to offer their patients the optimal functional outcome after TME surgery. Perhaps recently developed devices that enable intra-operative nerve stimulation could facilitate the surgical identification of the autonomic nerves in the future.5 Recent publications on colorectal cancer surgery show a tendency towards minimally invasive techniques. Laparoscopic resection of the rectum for cancer has shown to achieve oncological tumour clearance equivalent to that of conventional open operation.6 The potential benefits of reduced pain, shorter hospital stay end earlier return to normal function have not been proven yet.7 Although technically more demanding and associated with a longer learning curve, the magnified view of the pelvis afforded by the laparoscope could facilitate identification of the autonomic nerves and thus prevent nerve injury.8,9 However, a first retrospective analysis of 170 patients showed that 7 out of 15 men after laparoscopically assisted surgery for rectal cancer reported impotence or impaired ejaculation, compared with only one out of 22 having had a conventional mesorectal excision.10 Poor visibility in male patients with bulky or low rectal tumours seemed to increase nerve damage during laparoscopic surgery. The authors postulated that the proposed advantages of the laparoscopic technique, namely the improved visibility afforded by a magnified, well illuminated field of view, appeared to be more than offset by the technical difficulties of nerve identification deep within the pelvis.10 Of course, prospective studies are needed to confirm these effects of laparoscopic surgery on sexual function, but this first study illustrates that the knowledge of nerve-sparing techniques could well prove to be essential in future developments towards laparoscopic rectal cancer surgery. In conclusion, the identification and subsequent preservation of the pelvic autonomic nerves is believed to remain an integral part of future rectal cancer surgery. The development towards better preoperative tumour staging, using techniques such as ultrasound and MRI, should lead to ‘tailor-made’ treatment with a selective use of both minimally invasive surgery and adjuvant treatment alternatives in patients with rectal cancer. However, if future developments in rectal cancer treatment continue to lead to even more adjuvant radiotherapy, the benefits of surgical nerve-sparing efforts could well be annihilated by nerve-damaging radiation. In chapter 7 we have shown that the favourable effects of radiotherapy on cure do seem to have a price: patients who undergo radiotherapy are more likely to develop sexual dysfunction. Radiotherapy-related sexual dysfunctions are multifactorial, involving fibrosis, vascular toxicity, neuro-toxicity and psychological factors.11-14 Arteriogenic aetiology is known to predominate in the case of radiotherapy-related impotency in patients with prostate cancer.14 Radiation has been proven to be toxic for pelvic nerve tissue.15 The exact dose, field and time frame of radiation which is leading to clinically significant neuro-toxicity in pelvic radiotherapy is however not clear. Further studies on the negative side-effects of pelvic radiotherapy on bladder, rectal and sexual function are mandatory in order to be able to make evidence-based future choices on the optimal rectal cancer treatment with a right balance between cure and quality of life. Nerve-sparing radical hysterectomy: what is the optimal surgical technique? Since the start of the presented studies, others have also reported on nerve-sparing radical hysterectomy. Various surgical techniques are proposed. Sakamoto noted that after the pelvic lymphadenectomy procedure the cardinal ligament only consists of blood vessels and nerve bundles. He postulated that these two parts could be easily recognized by palpation: the soft upper part is vascular and the firm lower part is neuronal. He inserted a long Pean’s forceps between the two parts of the cardinal ligament and clamped and severed the upper vascular part, leaving the autonomic nerves untouched. However, he did not spare the hypogastric nerves: he recognised some sympathetic branches at the posterior suspensorium uteri, but cut them under the assumption that these were only rectal branches. Incidence of patients with no residual urine one month after surgery was 63% (29 out of 46) after the pelvic plexus was not preserved vs. 90% (332 out of 368) after the pelvic plexus was preserved on one or both sides. Therapeutic results (i.e. recurrence and survival) were claimed to be similar to those before introduction of the technique.16 Another Japanese group described a nerve-sparing technique based upon extensive anatomical study of the uterine support system.17-19 They restructured the method for parametrial dissection with a two-connective tissue system by dividing the uterine supports into supporting or fascial and draining or areoral, instead of the traditional three-ligament system.18 They stressed the close relationship between the course of the ureter and the course of the neuronal pathways through the small pelvis. The greatest difficulty of nerve-sparing was not the dissection of the cardinal ligament but the dissection of the vesicouterine ligament. Preservation of the vesical nerve branch included careful dissection of the deep layer of the vesicouterine ligament by severing only the superior vesical vein. After a mean of 13.5 days 33 patients had residual urine below 50 ml.19 The first reports from outside Japan came from Germany. Höckel et al.20 described a technique in which an extended type III radical hysterectomy was combined with liposuction to spare the pelvic plexus. Topography of the pelvic nerves was studied through MRI and dissections on fresh human cadavers. The authors described preservation of the hypogastric nerves by identification of the superior hypogastric plexus at the promontory and following the nerves down along the mesorectum into the pelvis. Clearing the uterine supporting structures from all fatty and lymphoid tissue using liposuction instruments identified the pelvic splanchnic nerves and the pelvic plexus in the cardinal ligament. In seven patients residual urine was below 50 ml after a mean of 12 days. They concluded that the anatomy of the pelvic autonomic nerves does not allow its complete preservation in radical hysterectomy because the detachment of the ureter out of the vesicouterovaginal venous plexus necessitates the disruption of its branches running to the bladder ventral to the ureter.20 Again from Japan, Kuwabara et al.21 addressed the problem of sparing autonomic nerves to the bladder in the vesicouterine ligament in detail. Intra-operatively various parts of the vesicouterine ligaments were electrically stimulated while the intravesical pressure was measured simultaneously. A surgical technique was developed in which a thin membranous layer from the lateral surface of the vesicouterine ligament with the vesical branch of the bladder was identified and spared. Kuwabara preserved the hypogastric nerve after the development of the pararectal space. By palpating the nerve under the ureter in the layer that borders the pararectal space on the rectal side, the nerve is isolated and pulled laterally before the sacrouterine and rectovaginal ligaments are divided.22 At the institution of Kuwabara, after a mean of 7.6 days 19 patients had residual urine below 50 ml.21 The group of Schneider from the University of Jena, Germany, described identification and preservation of the pelvic splanchnic nerves in the cardinal ligament in a laparoscopic-assisted radical vaginal hysterectomy (LARVH) type III in patients with cervical cancer stage IB1 to IIIA.23 They used the middle rectal artery as a landmark separating the vascular from the neural part of the cardinal ligament. Specific attention was paid to clear the pelvic splanchnic nerves from all lymphatic tissue anteriorly to the cardinal ligament. Suprapubic drainage (i.e when the residual urine was below 30 ml) was removed after a mean of 11.2 days for 38 patients in the nerve-sparing group. There was no description of sparing the hypogastric nerves. Possover et al.23 stated that for preservation of bladder function sparing the pelvic splanchnic nerves seems more important than sparing the hypogastric nerves. However, through immunohistochemical staining of resection planes after radical hysterectomy, Butler-Manual et al.24 recently showed that the sacrouterine ligaments have a far greater nerve density than the cardinal ligaments. They argued that increased attention should be paid to the extent of lateral division of the sacrouterine ligaments during radical hysterectomy in order to prevent autonomic nerve damage.24 Furthermore, urodynamical studies from Sasaki et al.25, Osaka, Japan, earlier pointed out that the observed decrease in maximum urethral closing pressure after radical hysterectomy was related to damage of sympathetic nerves originating from the hypogastric nerve in the sacrouterine ligament. Sexuological studies from paraplegic patients indicate that the hypogastric nerves also play a crucial role in the normal physiology of lubrication and orgasm: patients with spinal cord lesions at the level of the origin of the hypogastric nerves have disturbed fantasy-induced lubrication and anorgasmia.26-28 The immunohistochemical studies, which we describe in chapter 6, confirmed that in performing radical hysterectomy, the development of the pararectal space displaces the hypogastric nerve from its position on the pelvic wall towards the tissue adjacent to the rectal side, medial of the pararectal space. This means that these nerves are located in the sacrouterine and rectovaginal ligaments and highly at risk of damage during radical hysterectomy. In our proposed nerve-sparing modification of the conventional radical hysterectomy procedure at the Leiden University Medical Center, we sought to develop a technique that can be easily incorporated in the currently practiced Western surgical practice. The hypogastric nerves are successfully spared as is described in chapter 6, and the surgical concept can be tailored to the patient’s individual tumour characteristics. It is clear and relatively uncomplicated, without the use of laparoscopy or liposuction, which makes it easier to be adopted by others than the more complicated techniques as described by Yabuki17-19, Höckel20 and Possover.21 Similar to the developments in rectal cancer surgery and prostate cancer surgery, future implementation of the various nerve-sparing techniques by others is expected to lead to a consensus on the optimal surgical nerve-sparing radical hysterectomy technique. Does nerve-sparing surgery improve sexual function in female patients? Although the functional outcome of radical pelvic nerve-sparing surgery on male sexual function has been studied intensively, reports on the effects of nerve-sparing on female sexual function are strikingly scarce. In our clinical studies on nerve-sparing surgery for rectal cancer, the number of patients was too small to draw any conclusions. In literature, female patients are often simply not included in the analysis. Is this the consequence of a male dominated medical scientist world, which directs its focus of attention to its own rather than to the female’s problems? As a result, there are no clinical studies that have proven the direct correlation between damage to specific nerves and specific sexual dysfunctions in females. Methodological difficulties could have contributed to the lack in knowledge on the neuroanatomy of female sexual dysfunction. Firstly, female sexual dysfunctions are more subtle, less explicit, than male sexual dysfunctions (e.g. impotence vs. decreased lubrication), which makes it more difficult to recognize by both doctors, sexual partners of women with sexual dysfunction, and even women themselves.29, 30 Secondly, there were no validated international questionnaires for female sexual function that specifically focused on (neuro-) anatomical changes after surgery. Most questionnaires were designed for the sexology practice. They contained a very large amount of questions, and focused their attention on the sexual relationship and subjective sexual satisfaction. Often, partners were asked to fill out a questionnaire as well. Patients often find participation in such a study troublesome and intrusive in the time frame leading up to cancer treatment. The overall satisfaction of sexuality, including partner relationship, should, of course, be the main concern of anyone treating patients with sexual dysfunction, including patients after radical pelvic surgery. However, these questionnaires alone are not suitable to answer specific questions on the underlying physical discomforts as a result of surgical damage. Recently, a number of self-report and diary-based methods have been developed for multidimensional assessment of sexual function in relation to medical treatment, such as The Female Sexual Function Index (FSFI)31 and the Sexual Function Questionnaire (SFQ).32 These have demonstrated adequate psychometric properties, including test-retest reliability, internal consistency, and discriminant validity.30 Questionnaires like these could be valuable in the future. To get more insight into the underlying neuroanatomical mechanisms of female sexual dysfunction, self-report measures should be combined with objective measurements. In chapter 9, we assessed sexual arousal after conventional radical hysterectomy through vaginal photoplethysmography. Psychophysiological assessment using photoplethysmographic vaginal pulse amplitude (VPA)33 is reliable in assessing the increase in vaginal blood flow during sexual arousal.34 This increased vaginal blood flow reflects a highly automatized genital response mechanism, occurring irrespectively of subjective appreciation of the sexual stimulus. Even when explicit sexual stimuli are negatively evaluated, or induce little or no feelings of sexual arousal, vaginal vasocongestion is elicited.34, 35 Subjective sexual experience has shown to be a poor predictor of genital arousal, and, vice versa, that subjective sexual experience alone is not sufficient to assess the pathophysiology of sexual function.36 Vaginal plethysmography is therefore an important additional tool in the attempt to distinguish the physical from the psycho-sociological causes of female sexual dysfunction after radical pelvic surgery, such as total mesorectal excision for rectal cancer, radical cystectomy for bladder cancer and radical hysterectomy for cervical cancer. Future studies are needed to prove a beneficial effect of nerve-sparing radical pelvic surgery on female sexual function. Such studies should include prospective standardized self-report questionnaires which should be validated in non-clinical samples to assess general sexual satisfaction and subjective symptoms, combined with assessment of vaginal blood flow during sexual arousal through vaginal plethysmography, to clarify neuro-anatomical mechanisms. Does nerve-sparing surgery compromise radicality? A key question of course, is whether the introduction of nerve-sparing techniques endangers the cure rates of the surgical treatment of rectal and cervical cancer. Local recurrence after rectal cancer treatment represents a failure of surgery. Heald’s introduction of the concept of ‘Total Mesorectal Excision’ (TME) has dramatically lowered recurrence rates in rectal cancer patients.3, 37 The incomplete resection of the mesorectum is the probable source of the high rates of pelvic recurrence seen in other studies, even when this less radical surgery is combine with adjuvant therapy.38 The nerve-sparing technique for rectal cancer which is described in our studies, in chapter 2 and 3, conveys a pararectal resection that is comparable to the TME technique. The oncologic results of our study showed very low local recurrence rates, comparable to Heald’s figures. Moriya’s nerve-sparing technique allows for a total mesorectal excision to be performed along with total preservation of the pelvic autonomic nerves. It is now generally accepted that preservation of the pelvic autonomic nerves does not interfere with the concept of TME, and, therefore, does not compromise radicality in total mesorectal excision. However, in cervical cancer surgery, many different approaches towards the radicality of surgery still remain. A development towards less radical surgery in cervical cancer did take place in the eighties, when the concept of the so-called AVRUEL procedure was abandoned because of the enormous morbidity.39 However, the development of nerve-sparing surgery is criticized, because some fear a decreased cure rate as a result of limited radicality. Some authors advocate a combination of a high level of radicality with nerve-sparing techniques. Possover et al.23 and Höckel et al.20 provided nerve-sparing type III radical hysterectomy including meticulous cleansing of the neural part of the cardinal ligament from all fatty and lymphoid tissue. In early stage cervical cancer, there is no substantial evidence to suspect the malignancy to invade the nerves in the cardinal ligament. The proposed nerve-sparing hysterectomy from Leiden University Medical Center includes that a small area in the most lateral and distal part of the parametrium is not removed. Whether leaving this part of the cardinal ligament poses an increased risk for recurrence or lowers chances of survival. remains a matter of debate in the literature, as discussed in chapter 5. The strongest argument against more extensive surgical resection of the dorso-lateral part of the parametrium is the fact that iliac node retrieval identifies patients with parametrial node involvement. Benedetti-Panici’s series showed that nodal involvement of the parametrium coincided with tumour involvement of the iliac nodes in virtually all cases.40 Since post-operative pelvic radiation therapy is normally given to patients with positive iliac nodes, any tumour deposits in the parametrium that may have not been removed during surgery are included in the radiation field. During recent years a significant move away from the en bloc strategy has taken place both in the treatment of breast cancer and vulvar cancer. In vulvar cancer the butterfly and en bloc incision have been largely replaced by procedures with a separate inguinal incision. Surgery for early breast cancer typically involves breast-conserving surgery together with axillary lymph node dissection in cases with positive sentinel nodes through a separate incision. The same survival results appear to be achieved with the reduced morbidity of less radical surgery. Recurrence located in the ‘bridge’ between the primary tumour and the regional nodes has not been a significant problem.41 Finding the right balance between cure and quality of life will prove to be an essential topic in future developments in cervical cancer surgery. Recent developments towards laparoscopical techniques and fertility preserving trachelectomies, indicate a greater interest in the improvement of quality of life after cervical cancer surgery.42-44 Limiting the radicality in favour of quality of life seems to be an unavoidable and logical trend. The concept of preservation of the autonomic nerves during radical hysterectomy in Western-European patients seems feasible and safe, and might provide patients with an improved quality of life. Conclusion Although the theoretical basis of nerve-sparing radical pelvic surgery is very convincing and the clinical outcome data from cohort studies are promising, hard proof of the benefits of nerve-sparing surgery with respect to quality of life has not yet been delivered. Comparative studies providing conclusive evidence on superior functional results of nerve-sparing techniques vs. conventional techniques are lacking in both rectal cancer and cervical cancer surgery. Ideally, the question of functional results, morbidity and effects on cure should be addressed by a randomized controlled trial. Bladder function, sexual function and rectal function should preferably be investigated through validated questionnaires with normative values of the non-clinical population, combined with objective measures such as urodynamic evaluation, vaginal blood flow or erectile function assessment and colorectal motility assessment. Randomizing patients between transsecting or not transsecting the pelvic autonomic nerves during surgery will however be hard to explain to patients. Patient accrual for a randomized study might therefore be troublesome. Well-designed longitudinal studies using historic controls could perhaps be carried out instead. Given the data available, a critical attitude towards our current surgical routine deserves consideration. Future clinical trials will decide whether the nerve-sparing techniques for radical pelvic surgery will be implemented as a standard treatment on a worldwide level. At a time when therapeutic interventions are increasingly judged by the resulting quality of life, the pelvic autonomic nerves deserve more attention in operating theatres.
References 1. Heald RJ. A new approach to rectal cancer. Br J Hosp Med 1979; 22: 277-281. 2. Kapiteijn E. Advances in treatment and new insights in molecular biology of rectal cancer. 2002, Thesis, Leiden University, The Netherlands. 3. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001; 30; 345: 638-46. 4. Nesbakken A, Nygaard K, Bull-Njaa T, et al. Bladder and sexual dysfunction after mesorectal excision for rectal cancer. Br J Surg 2000; 87: 206-10. 5. Klotz L, Heaton J, Jewett M, et al. A randomized phase 3 study of intra operative cavernous nerve stimulation with penile tumescence monitoring to improve nerve sparing during radical prostatectomy. J Urol 2000; 164: 1573-78. 6. Yamamoto S, Watanabe M, Hasegawa H, Kitajima M. Prospective evaluation of laparoscopic surgery for rectosigmoidal and rectal carcinoma. Dis Colon Rectum 2002; 45: 1648-54. 7. Weeks JC, Nelson H, Gelber S, Sargent D, Schroeder G. Clinical Outcomes of Surgical Therapy (COST) Study Group. Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 2002; 287: 321-8. 8. Bennett CL, Stryker SJ, Ferreira MR, Adams J, Beart RW Jr. The learning curve for laparoscopic colorectal surgery. Preliminary results from a prospective analysis of 1194 laparoscopic-assisted colectomies. Arch Surg 1997;132: 41-4. 9. Monson JR, Darzi A, Carey PD, Guillou PJ. Prospective evaluation of laparoscopic-assisted colectomy in an unselected group of patients. Lancet 1992; 340: 831-3. 10. Quah HM, Jayne DG, Eu KW, Seow-Choen F. Bladder and sexual dysfunction following laparoscopically assisted and conventional open mesorectal resection for cancer. Br J Surg 2002; 89: 1551-6. 11. Banerjee AK. Sexual dysfunction after surgery for rectal cancer. Lancet 1999; 353: 1900-1901. 12. Morgentaler A. Male impotence. Lancet 1999; 354: 1713-18. 13. Schover LR, Fife M, Gershenson DM. Sexual dysfunction and treatment for early stage cervical cancer. Cancer 1989; 63: 204-212. 14. Zelefski MJ, Eid JF. Elucidating the etiology of erectile dysfunction after definitive therapy for prostatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 129-133. 15. Johnstone PA, DeLuca AM, Bacher JD, et al. Clinical toxicity of peripheral nerve to intraoperative radiotherapy in a canine model. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32: 1031-4. 16. Sakamoto S, Takazawa K. An improved radical hysterectomy with fewer urological complications and with no loss of therapeutic results for cervical cancer. Ballieres Clin Obstet Gynaecol 1988; 2: 953-62. 17. Yabuki Y, Asamoto A, Hoshiba T, Nishimoto H, Kitamura S. Dissection of the cardinal ligament in radical hysterectomy for cervical cancer with emphasis on the lateral ligament. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 7-14. 18. Yabuki Y, Asamoto A, Hoshiba T, Nishimoto H, Satou N. A new proposal for radical hysterectomy. Gynecol Oncol 1996; 62: 370-8. 19.Yabuki Y, Asamoto A, Hoshiba T, Nishimoto H, Nishikawa Y, Nakajima T. Radical hysterectomy: an anatomic evaluation of parametrial dissection. Gynecol Oncol 2000; 77: 155-63. 20. Höckel M, Konerding MA, Heussel CP. Liposuction-assisted nerve-sparing extended radical hysterectomy: Oncologic rationale, surgical anatomy, and feasibility study. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 971-6. 21. Kuwabara Y, Suzuki M, Hashimoto M, Furugen Y, Yoshida K, Mitsuhashi N. New method to prevent bladder dysfunction after radical hysterectomy for uterine cervical cancer. J Obstet Gynaecol Res 2000; 26: 1-8. 22. Maas CP. Japanese nerve-preserving techniques in surgery for cancer of the uterine cervix. Jpn J Clin Oncol 1999; 29: 517-8. 23. Possover M, Stober S, Plaul K, Schneider A. Identification and preservation of the motoric innervation of the bladder in radical hysterectomy type III. Gyneacol Oncol 2000; 79: 154-7. 24. Butler-Manuel SA, Buttery LDK, A’Hern RP, Polak JM, Barton DPJ. Pelvic nerve plexus trauma at radical hysterectomy and simple hysterectomy: the nerve content of the uterine supporting ligaments. Cancer 2000; 89: 834-41. 25. Sasaki H, Takeshi Y, Noda K, Yachiku S, Kaneko S. Urethral pressure profiles following radical hysterectomy. Obstet Gynecol 1982; 59: 1014. 26. Guiliano F, Rampin O, Allard J. Neurophysiology and pharmacology of the female genital sexual response. J Sex Mar Ther 2002; 28: 101-121. 27. Levin RJ: The physiology of female sexual function in women. Clin Obstet Gynecol 1980; 7: 213-52. 28. Brindley GS: The action of parasympathetic and sympathetic nerves in human micturition, erection and seminal emission, and their restoration in paraplegic patients by implanted electrical stimulators. Proc R Soc Lond B Biol SCI 1988; B235: 111-20. 29. Laan E, Everaerd W, van Bellen G., Hanewald G. Women’s sexual and emotional responses to male – and female-produced erotica. Arch Sex Behav 1994; 23: 153-70. 30. Rosen RC. Assessment of female sexual dysfunction: review of validated methods. Fertil Steril 2002; 77 Suppl 4:89-93. 31. Quirk FH, Heiman JR, Rosen RC, Laan E, Smith MD, Boolell M. Development of a sexual function questionnaire for clinical trials of female sexual dysfunction. J Womens Health Gend Based Med 2002; 11: 277-89. 32. Rosen RC, Brown C, Heiman J, Leiblum S, Meston C, Shabsigh R, et al. The Female Sexual Function Index (FSFI): a multidimensional self-report instrument for the assessment of female sexual function. J Sex Mar Ther 2000; 26: 191-208. 33. Sintchak G, Geer JH. A vaginal photoplethysmograph system. Psychophysiology 1975; 12: 113-5. 34. Laan E, Everaerd W, Evers A. Assessment of female sexual arousal: Response specificity and construct validity. Psychophysiology 1995; 32: 476-85. 35. Meston CM. The psychophysiological assessment of female sexual function. J Sex Educ Ther 2000; 25: 6-16. 36. Laan E. Determinants of sexual arousal in women. 1994 Thesis. University of Amsterdam, The Netherlands. 37. MacFarlane JK, Ryall RDH, Heald RJ. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1993; 341: 457-60. 38. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, Redmond C, Deutsch M, Wickerham DL, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer; results from the NSABP protocol R-01. J Nat Cancer Inst 1988; 80: 21-9. 39. Kenter GG, Ansink AC, Heintz APM, Delemarre J, Aartsen EJ, Hart AAM. Carcinoma of the uterine cervix stage I and IIA: Results of surgical treatment: complications, recurrence and survival. Eur J Surg Oncol 1989; 15: 55-60. 40. Benedetti-Panici P, Maneschi F, D’Andrea G, et al. Early Cervical Carcinoma; The natural history of lymph node involvement redefined on the basis of thorough parametrectomy and giant section study. Cancer 2000; 88: 2267-74. 41. Hagen B, Sheperd JH, Jacobs IJ. Parametrial resection for invasive cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2000; 10: 1-6. 42. Rodriguez M, Guimares O, Rose PG. Radical abdominal trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine conservation and subsequent pregnancy in the treatment of early invasive cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 370-4. 43. Schlaerth JB, Spirtos NM, Schlaerth AC. Radical trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine preservation in the treatment of cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 29-34. 44. Spirtos NM, Eisenkop SM, Schlaerth JB, Ballon SC. Laparoscopic radical hysterectomy (type III) with aortic and pelvic lymphadenectomy in patients with stage I cervical cancer: surgical morbidity and intermediate follow-up. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 340-8. | ||||||||