Algemeen > nieuws > promoties

Promoties Geneeskunde

Korte samenvatting:

Een geneesmiddelenfabrikant wil lage ontwikkelingskosten, een korte ontwikkeltijd en hoge opbrengsten als hij een nieuw medicijn ontwikkelt. Maar als hij aan de klinische fase van het ontwikkelingstraject toe is en het middel op mensen uitgetest gaat worden, is het zinvol om zo snel mogelijk na te gaan of het middel wel werkt. Dat gebeurt nu vaak pas in een laat stadium. Vroegtijdig extra onderzoek brengt weliswaar extra kosten met zich mee, maar daar staat tegenover dat de fabrikant een niet-succesvol project eerder kan afblazen en de verliezen ervan beperken, betoogt Saco de Visser.

Samenvatting:

De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen is een duur en tijdrovend proces. Het duurt gemiddeld 12-15 jaar om een potentieel geneesmiddel te ontwikkelen nadat het molecuul ontdekt is. De meeste tijd hiervan wordt besteed aan het testen van de veiligheid van het middel. De gemiddelde kosten die gemaakt worden om één geneesmiddel op de markt te brengen werd in 1990 geschat op $500 miljoen [1]. De Tufts University Center for the Study of Drug Development heeft gevonden dat de tijd van synthese van het middel tot de goedkeuring van het middel voor de markt toegenomen is in de loop der tijd [2]. Terwijl in de zestiger jaren de tijd van synthese tot goedkeuring nog ongeveer 8 jaar was, is deze periode geschat op 14.2 jaar in de jaren negentig. Het merendeel van deze toename in tijd is te wijten aan een toename in tijd van eerste toediening aan de mens tot indiening van het dossier voor goedkeuring (de klinische fase van het geneesmiddel ontwikkelingsproces). Deze periode nam in de bestudeerde periode toe van 3.1 tot 8.6 jaar.

De exacte kosten van het huidige geneesmiddel ontwikkelingsproces zijn moeilijk vast te stellen. Er wordt verondersteld dat meer dan $500 miljoen wordt uitgegeven om een nieuw geneesmiddel te kunnen introduceren op de markt [3]. Ongeveer 30% van deze kosten ($150 miljoen) wordt uitgegeven aan de klinische ontwikkelingsfasen I tot III [1]. Het is dan ook lonend om zo snel mogelijk te stoppen met de ontwikkeling van middelen die uiteindelijk niet geregistreerd zullen worden. Toenemende investeringen in onderzoek en ontwikkeling hebben geleid tot de ontwikkeling van honderden nieuwe geneesmiddelen in de laatste 50 jaar. Zoals eerder beschreven is geneesmiddel ontwikkeling zowel een duur als riskant proces. Het is bijvoorbeeld geschat dat in de periode tussen 1980 en 1984 maar 3 van de 10 potentiële geneesmiddelen hogere opbrengsten hadden dan gemiddelde onderzoek– en ontwikkelingskosten [4]. Er zijn vele pogingen gedaan om de ontwikkeling van geneesmiddelen te optimaliseren, zowel door het verbeteren van de aangrijpingspunten van stoffen als het proces van ontwikkelen.

Optimalisatie van het aangrijpingspunt
Door het in kaart brengen van het menselijk genoom zijn vele nieuwe potentiële aangrijpingspunten voor nieuwe geneesmiddelen geïdentificeerd. Met behulp van computersimulatie kunnen stoffen worden ontworpen die in theorie effectief zijn op de geïdentificeerde moleculaire aangrijpingspunten (receptoren). Het synthetiseren van een optimaal biologisch actief molecuul (ligand) voor de receptor wordt vergemakkelijkt door gebruik te maken van ‘combinatorial chemistry’ (een techniek waarbij verschillende biologisch actieve delen van het molecuul op alle mogelijke manieren aan elkaar worden gezet). De daarna noodzakelijke selectie van het beste ligand wordt geoptimaliseerd door gebruik te maken van ‘high throughput screening’ op receptor niveau. Hierbij wordt gebruik gemaakt van cellen die de betreffende receptor tot expressie brengen en waarbij receptor activiteit bijvoorbeeld gepaard gaat met het aanmaken van een fluorescerende marker. Helaas is de relatie tussen het modificeren van een bepaald biologisch aangrijpingspunt en de verbetering van een klinisch eindpunt vaak onbekend, vooral voor multifactoriële ziekten.

Proces optimalisatie
De selectie van potentiële geneesmiddelen is steeds belangrijker geworden waardoor de farmaceutische industrie vaak overgaat tot schaalvergroting. De fusies en overnames binnen deze industrie hebben vaak tot doel meer potentiële geneesmiddelen in de portfolio te krijgen waardoor de risico’s zoveel mogelijk gespreid worden. Verder heeft deze schaalvergroting vaak optimalisatie van personeel en investeringen tot doel. Doordat de selectie van potentiële geneesmiddelen steeds belangrijker is wordt er ook geprobeerd zo vroeg mogelijk in de ontwikkeling te stoppen met stoffen die niet succesvol zullen zijn. Daartoe wordt steeds vaker geprobeerd biomarkers voor effecten bij patiënten al te meten in de vroege fase van het geneesmiddel ontwikkelingsproces. Waar vroeger studies naar de effecten van nieuwe stoffen in gezonde vrijwilligers vaak gericht waren op de veiligheid en verdraagzaamheid van de nieuwe stoffen, wordt tegenwoordig steeds meer geprobeerd om te voorspellen wat de effecten van geneesmiddelen in patiënten zal zijn. 

Om te selecteren welke stoffen in ontwikkeling zullen worden genomen wordt vaak gebruik gemaakt van een bedrijfskundige maat: de netto contante waarde, of ‘Net Present Value’ (NPV). De NPV van een project kan worden bepaald door de huidige waarde van de verwachte toekomstige opbrengsten te berekenen en ze vervolgens op te tellen waarna van het gevonden getal de initiële investering wordt afgetrokken. Bij de berekening van de NPV van een project wordt een vergelijk gemaakt tussen de situatie die ontstaat als het project wel en niet wordt uitgevoerd. De waarde van toekomstige geld stromen is voornamelijk afhankelijk van de factor tijd (zo laat mogelijk geld uitgeven en zo snel mogelijk geld binnen krijgen). Hierdoor zijn de belangrijkste parameters die gebruikt worden om de NPV van een project te optimaliseren: lage ontwikkelingskosten, hoge opbrengsten bij introductie op de markt en korte tijd tot introductie op de markt.

De moeilijkheid om bruikbare therapieën te ontwikkelen wordt niet opgelost door de beschreven pogingen tot optimalisatie van aangrijpingspunt en het ontwikkelingsproces. Daarom zou een structurele aanpak waarbij zowel inhoud als procedures geoptimaliseerd worden mogelijk de succes kans kunnen vergroten en/of de kosten van niet-succesvolle stoffen kunnen reduceren.

Traditionele ontwikkelingsfases
Het klinische ontwikkelingsprogramma van een geneesmiddel wordt traditioneel ingedeeld in 4 fases;
· Fase I: onderzoek in kleine groepen gezonde vrijwilligers. Traditioneel wordt in deze fase onderzocht bij welke dosering het geneesmiddel goed verdragen wordt en hoe het geneesmiddel wordt opgenomen in het lichaam en weer uitgescheiden wordt.
· Fase II: in deze fase wordt in beperkte patiënten groepen het eerste bewijs geleverd voor de effectiviteit van het middel. Hierna wordt een dosis geselecteerd die zowel veilig als effectief is.
· Fase III: de dosering van het geneesmiddel zoals geselecteerd in de fase II studies wordt in detail getest op bijwerkingen en effectiviteit in duizenden patiënten in grote onderzoeksprojecten waar meerdere ziekenhuizen en instellingen aan meewerken. Verder wordt in deze fase de effectiviteit van het middel vaak vergeleken met die van bestaande geneesmiddelen. Het betreft hier langdurige projecten en de effecten van het middel worden onderzocht na langdurige behandeling. Als deze fase afgerond is wordt het geneesmiddel geregistreerd en op de markt gebracht.
· Fase IV: van het geregistreerde geneesmiddel wordt bijgehouden of er onverwachte bijwerkingen of onverwachte interacties met andere geneesmiddelen optreden.

De beschrijving van de verschillende fasen van het ontwikkelingsproces is typisch proces georiënteerd en bevat weinig informatie over de wetenschappelijke aspecten van het middel die eigenlijk worden onderzocht tijdens de ontwikkeling

Generieke hoofdvragen
Tijdens deze fasen moet eigenlijk een aantal generieke vragen worden beantwoord. Het stellen van deze vragen gedurende de ontwikkeling van een middel kom overeen met de Leer - Bevestig theorie zoals beschreven door Sheiner [7]. De belangrijkste generieke hoofdvragen zijn:

· Komt het middel op de plaats waar het zijn activiteit heeft?
Gerelateerde onderwerpen: absorptie, administratie route, biologische beschikbaarheid, distributie, weefsel distributie, accumulatie, action site penetratie, metabolisme, actieve metabolieten, metabolisme routes, excretie: hepatisch/renaal, klaring, halfwaarde tijd.
· Veroorzaakt het middel het bedoelde farmacologisch / functioneel effect?
Gerelateerde onderwerpen: effecten gerelateerd aan het werkingsmechanisme, additionele effecten van de primaire farmacologische activiteit, effecten van de secondaire farmacologische activiteit, andere, ongewenste effecten.
· Heeft het geneesmiddel gunstige effecten op de klinische patofysiologie van de ziekte?
Gerelateerde onderwerpen: effecten op relevante fysiologische systemen, effecten op de ziekte, ongewenste klinische effecten.
· Wat zijn de therapeutische grenzen van het middel?
Gerelateerde onderwerpen: klinische effecten bij een tolereerbare dosering, doseringschema/interval, gecontroleerde geneesmiddel afgifte, effecten van het vergeten van medicatie binnen het doseringschema.
· Hoe beïnvloeden de bronnen van variabiliteit in geneesmiddel respons in de patiënt populatie de ontwikkeling van het product?
Gerelateerde onderwerpen: Therapietrouw, farmacogenetica, etnische verschillen, co-medicatie, variabiliteit in farmacokinetiek, farmacodynamiek en ziekte status.

Elk van deze vragen heeft een bepaalde kans om succesvol beantwoord te worden, maar het beantwoorden van elk van deze vragen zal gepaard gaan met bepaalde kosten. Deze set van kansen en kosten kan variëren per middel. Wat voor het ene middel een moeilijk te beantwoorde vraag is kan relatief eenvoudig zijn voor een ander geneesmiddel. Hierdoor heeft elk middel een optimale ontwikkel strategie. Het in een vroeg stadium adequaat beantwoorden van de meest relevante vragen is dus erg lucratief. NPV analyse laat zien dat het doen van deze additionele vroege fase studies naar de meest relevante vragen alleen maar meer tijd en kosten introduceren waardoor de totale NPV van het project daalt. De NPV van geneesmiddel ontwikkelingsprojecten reflecteert dus niet de waarde van toegevoegde kennis van het middel. Een andere waardebepaling zou eigenlijk gebruikt moeten worden. De optie gebaseerde theorie gaat uit van het feit dat een project in de verschillende fases ook gestopt kan worden waardoor het belangrijk is zo vroeg mogelijk te stoppen met de ontwikkeling van niet-succesvolle middelen. Hierdoor worden de additionele waarde van vroege evaluatie studies en de kansen adequaat geïncorporeerd in de waarde van het project. Deze methode wordt echter zelden gebruikt in de praktijk en opties worden meestal gedefinieerd als de klassieke beschrijving van het ontwikkelingstraject: de fasen I, II en III worden weergegeven als beslispunten in een beslisboom. Deze fasen zijn echter niet relevant als doel op zich in het ontwikkelingsproces maar slechts een classificatie gebaseerd op het type studie en het aantal patiënten dat betrokken is bij de studies. 

In dit proefschrift wordt een vraag gebaseerde aanpak van geneesmiddelontwikkeling gepostuleerd dat gebruik maakt van beslispunten die relevant zijn voor de ontwikkeling van het geneesmiddel namelijk de vragen die eerder zijn gedefinieerd. Deze vraag gebaseerde aanpak reflecteert de werkelijke onzekerheden en risico’s die genomen worden bij de ontwikkeling van een nieuw middel. Verder kan deze methode aantonen dat de waarde van een project toe kan nemen door het uitvoeren van een extra vroege fase studie die de relevante vragen helpt op te helderen. Deze studies kunnen voorkomen dat niet-succesvolle middelen pas laat in de ontwikkeling worden gediscontinueerd en daardoor aanzienlijk bijdragen aan de kosten van geneesmiddel ontwikkeling. Als de kansen en kosten behorend bij de verschillende ontwikkelingsvragen worden gedefinieerd kan met behulp van beslisboom analyse worden aangetoond waar de knelpunten zitten in de ontwikkeling van het betreffende middel. In vier secties worden in dit proefschrift voorbeelden van het gebruik en de impact van de vraag gebaseerde aanpak gegeven.

Waarde van biomarker onderzoek
In Sectie 1 worden drie methodologische reviews over mogelijke biomarkers voor de effecten van geneesmiddelen in gezonde vrijwilligers beschreven. De kans dat een vraag adequaat kan worden beantwoord is afhankelijk van het middel en de beschikbare methoden om de vraag te kunnen beantwoorden. De NPV analyse laat zien dat onderzoek naar en reviewen van biomarkers en methoden additionele kosten (en wellicht extra tijd) met zich mee brengt. Daarmee wordt de totale projectwaarde lager. De vraag gebaseerde aanpak laat juist zien dat de kennis van de beschikbare methode toegevoegde waarde heeft voor de projectwaarde. De toegevoegde waarde kan behaald worden doordat de kans dat de vraag succesvol wordt beantwoord vergroot wordt of doordat een niet succesvol geneesmiddel vroeg uit ontwikkeling kan worden genomen. Er zijn momenteel geen gevalideerde biomarkers voor antipsychotica in gezonde vrijwilligers. Een bruikbare biomarker moet in ieder geval:
· Een consistente respons geven na toediening van verschillende middelen die hetzelfde therapeutisch effect hebben
· Een consistente respons geven bij therapeutische doseringen van het middel
· Een relatie tussen de dosering en de respons hebben
· Een plausibel verband hebben tussen de biomarker, de farmacologie van het middel en/of de pathofysiologie van de ziekte
Wanneer deze vereisten als filter worden toegepast op alle beschreven methoden, dan blijkt dat er vele methoden niet erg bruikbaar zijn als biomarker. In hoofdstuk 2 wordt beschreven dat alleen prolactine respons na antipsychotische middelen aan alle vereisten van bruikbare biomarkers voldoet. In hoofdstuk 3 geldt hetzelfde voor maximale saccadische oogsnelheid als biomarker voor de effecten van benzodiazepines in gezonde vrijwilligers. Hoofdstuk 4 laat zien dat REM slaap als biomarker voor antidepressiva momenteel van beperkte waarde is maar dat dit mogelijk komt door de inadequate modelering van de complexe structuur van de slaap. De review gepresenteerd in deze sectie hebben allemaal invloed op de ‘pharmacology’ vraag. Sensitiviteitsanalyse van de kans op succesvol beantwoording van deze vraag op de totale projectwaarde laat zien hoeveel de impact van deze reviews is op de projectwaarde van een gemiddeld nieuw middel. Voorts wordt aangetoond dat kennis over de beschikbare methoden de kans vermindert dat een methode wordt geselecteerd dat geen effect laat zien van therapeutisch relevante doseringen van een effectief middel. Daarmee kan worden voorkomen dat er onnodige studies worden uitgevoerd bij mensen en resources bespaard kunnen worden.

Waarde van timing additionele studies
Sectie 2 beschrijft een aantal studies bij een relatief kleine groep vrijwilligers die gecombineerd adequaat antwoord geven op de vraag of een nieuwe formulering van een bestaand middel het therapeutisch window en de klinische effecten kan verbeteren. Gebruikmakend van bloeddruk en de meest gevoelige biomarker voor de bijwerking sedatie (saccadische topsnelheid) bleek het mogelijk om het therapeutisch window van de nieuwe formulering te bepalen. Het uiteenvallen van de vertraagd afgifte tablet in vitro (in een bekerglas) kon worden gecorreleerd aan de situatie in vivo (in het menselijk lichaam). Gecombineerd bepaalden deze studies het optimale profiel van een nieuwe formulering met betrekking tot therapeutische klinische werking bij verdraagbare concentraties van het middel. Aangezien dit middel reeds een poos op de markt is bleek de oorspronkelijke ontwikkeling geen adequaat antwoord te hebben gegeven op deze vraag. Daarom zijn deze additionele studies na registratie nodig geweest. De inclusie van deze studies in een vroeg stadium van de oorspronkelijke ontwikkeling van rilmenidine zou hebben geleid tot introductie van de optimale vertraagd afgifte tablet. Daarmee zouden de extra kosten die gepaard gaan met de introductie van de nieuwe formulering bespaard kunnen worden. De NPV van dit hypothetisch ontwikkelingsplan zou waarschijnlijk lager zijn dan degene die daadwerkelijk is gebruikt, maar het resultaat zou een formulering zijn die een groter marktsegment zou kunnen bereiken. De waarde van de vergrootte kennis van het middel door middel van deze studies zijn niet adequaat weer te geven in een NPV analyse in tegenstelling tot de vraag gebaseerde aanpak. Het inschatten van de kansen op succesvolle beantwoording van de ‘window’ en ‘clinical’ vragen zou resulteren in een ontwikkelingsplan waarbij deze vragen vroeg in de ontwikkeling opgehelderd zouden moeten worden.

Waarde van vraag gebaseerde ontwikkeling in brug studies
De introductie van nieuwe geneesmiddelen in Japan is steeds interessanter voor westerse farmaceutische industrieën. Japan heeft een grote populatie en de beschikbaarheid van westerse geneesmiddelen is relatief schaars. De Japanse registratie autoriteiten eisen vaak dat de klinische ontwikkelings studies worden herhaald in Japanse vrijwilligers. In sommige gevallen zou een vergelijkende studie tussen Japanse en westerse (Caucasische) vrijwilligers / patiënten de noodzaak voor volledige herhaling van het ontwikkelingsprogramma kunnen voorkomen. Deze Sectie 3 beschrijft twee vergelijkende studies tussen de beide etnische groepen. De ‘population’ vraag zal niettemin adequaat beantwoord moeten worden. Als er een verschil is in etnofarmacologische factoren tussen Japanners en Caucasiërs, zal dit extra studies in de Japanse populatie noodzakelijk maken. Daarom hebben vergelijkende studies tussen de beide etnische groepen intrinsieke waarde. Deze toegevoegde waarde kan tot uiting komen in twee opties: één optie is dat uit de vergelijkende studie blijkt dat geen verschillen bestaan die doseringsaanpassing nodig maken. Dit zou extrapolatie van de westerse data naar de Japanse populatie mogelijk maken en daarmee extra studies in Japan voorkomen. Een andere optie is de timing van de vergelijkende studies. Als de kans groot is dat reactie op het middel vergelijkbaar is dan zal de vraag gebaseerde beslisboom laten zien dat het wijs is deze vraag laat in de ontwikkeling aan bod te laten komen (er zijn immers meer cruciale vragen voor een dergelijk middel). Als daarentegen de kans groot is dat een doseringsaanpassing nodig is in de Japanse populatie dan zal de vroege vergelijkende studie aanzienlijk bijdragen in de projectwaarde van het nieuwe geneesmiddel. Het voorbeeld in deze sectie van het nieuwe anticonceptiemiddel illustreert dat het belangrijk is alle vragen in ogenschouw te nemen bij het ontwerpen van het geneesmiddel ontwikkelingsprogramma. Ook al wordt de ‘population’ vraag belangrijk ingeschat, dan nog kan het zijn 

Waarde van vroeg beantwoorden kritische vragen
In de laatste Sectie 4 staat de ontwikkeling van een nieuw middel tegen angststoornissen met een nieuw werkingsmechanisme centraal. Het idee achter het nieuwe werkingsmechanisme is dat, in tegenstelling tot bestaande middelen uit deze klasse, een differentiatie van de klinische effecten kan worden bereikt. Bestaande middelen zijn weliswaar effectief, maar veroorzaken ook bijwerkingen met name slaperigheid, vermindering van het geheugen en duizeligheid. Het nieuwe werkingsmechanisme veronderstelt dat het middel even effectief kan zijn met weinig of geen van de genoemde bijwerkingen. Om deze differentiatie te weeg te kunnen brengen moet het middel uiteraard eerst op de plaats komen waar het zijn werking heeft; het brein. Hierdoor zijn ‘pharmacology’ en ‘site’ de belangrijkste vragen voor dit nieuwe middel. De gepresenteerde studie waarin de effecten op sedatie, geheugen en lichaamsstabiliteit worden vergeleken met de marktleider uit deze klasse zou in de NPV analyse extra ontwikkelingskosten en wellicht tijd introduceren. De studie toonde aan dat de differentiatie in effecten van het middel ook in proefpersonen waarneembaar is. Op basis van deze studie kon een minder sederende dosering kon geselecteerd worden om de effectiviteit in patiënten te onderzoeken. Deze maximale dosering is cruciaal want het betreft de kern van het marktvoordeel dat het middel kan hebben boven de bestaande middelen. Door deze studie werd voorkomen dat de ontwikkeling van het middel gestaakt wordt in een laat stadium omdat de verkeerde dosering was gekozen. De ‘site’ vraag is niet volledig beantwoord maar de effecten geobserveerd in deze studie zijn indicatief voor penetratie van het middel in het brein.

Conclusies
Het gebruik van Net Present Value berekeningen geeft niet adequaat de toegevoegde waarde van kennis weer. Het is, net als diverse andere benaderingen, een poging om procedureel optimaliserend om te gaan met de onzekerheid die vast zit aan het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen voor complexe ziekten. Een vraag gebaseerde aanpak van dit probleem lijkt rationeler en tot beter inzicht te leiden in de inhoudelijke kant van het geneesmiddel ontwikkelingsproces. Daarnaast heeft deze aanpak implicaties voor de uitvoering van het project en de selectie van de mogelijke nieuwe biologisch actieve stoffen. Het valt buiten het doel van dit proefschrift een eenduidig allesomvattend model te presenteren. Aan de hand van diverse voorbeelden wordt geïllustreerd dat de combinatie van kansen op succes en bijbehorende kosten een unieke set oplevert die per middel kan verschillen. Daarnaast wordt aangetoond dat, zelfs bij gelijk blijvende overall kansen en kosten, deze unieke set een optimale volgorde dicteert. Deze volgorde zou dan ook moeten dienen als prioriteitenlijst door het gehele ontwikkelingsprogramma. Voorts heeft de vraag gebaseerde aanpak als voordeel dat experts van de verschillende afdelingen die betrokken zijn bij de geneesmiddelontwikkeling samen overeenstemming krijgen over de kansen en bedreigingen van hun nieuwe middel en daarmee mogelijke hiaten in kennis over de stof tijdig kunnen aanvullen.

Referenties

1. PhRMA. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. 2001 Pharmaceutical industry profile. 2001. Washington, DC.
2. DiMasi JA. New drug development in the United States from 1963 to 1999. Clin.Pharmacol.Ther. 2001; 69:286-296.
3. EFPIA. The pharmaceutical industry in figures -Key data 2001 update. 1-18. 2001.
4. Grabowski HG, Vernon JM. Returns to R&D on new drug introductions in the 1980s. J.Health Econ. 1994; 13:383-406.
5. National Institute for Health Care Management Research and Educational Foundation. Changing Patterns of Pharmaceutical Innovation. 1-24. 2002. Washington DC, USA. 2002.
6. National Institute for Health Care Management Research and Educational Foundation. The NIHCM Foundation Responds to PhRMA's Criticisms of the Report, "Changing Patterns of Pharmaceutical Innovation". 2002.
7. Sheiner LB. Learning versus confirming in clinical drug development. Clin.Pharmacol.Ther. 1997; 61:275-291.

Summary:

The development of new medicines is an expensive and time-consuming process. It takes an average of 12-15 years to discover and develop a new medicine. Most of that time is spent testing the safety of the drug. The average cost of bringing one new medicine to market in 1990 was estimated at $500 million[1]. The Tufts University Center for the Study of Drug Development found that the time from synthesis of a new drug to marketing approval has increased over time[2]. While in the 1960s the approximate time from first synthesis to approval was about 8 years, this time period has increased to 14.2 years in the 1990s. Most of this increase in time is due to the prolonged period from first administration to humans to submission for registration, which increased from 3.1 to 8.6 years.

The exact costs of drug development today are difficult to determine. Over $500 million is supposedly spent to introduce one single new drug on the market[3]. About 30% of these costs ($150 million) are spent on the clinical development phases I to III[1]. Therefore, stopping as soon as possible the development of drugs that will fail to reach registration is highly rewarding. Growing research & development (R&D) expenditures have fuelled the development of hundreds of new medicines over the past half-century by the pharmaceutical industry. As illustrated before, drug development is both high-cost and high-risk. It was, for instance, estimated that in the period between 1980 and 1984 only three of every 10 NCE’s had returns higher than average after-tax R&D costs[4]. Many attempts have been made to optimise the development of new medicines, both by improving the drug target and the process of development.

Target optimisation
Computer aided drug design has made it possible to identify many compounds that adequately bind or fit onto the target site. The synthesis of new biologically active compounds has been facilitated by the use of combinatorial chemistry. The most active compound on receptor level is selected from the wide range of new compounds by comparing hundreds of compounds at once using high throughput screening. By sequencing the human genome, many new potential targets for new drugs have been identified. Unfortunately, the relationship between a modification of a certain biological target and the improvement of a clinical endpoint is often unknown, particularly for multifactorial diseases. There are probably 100’s of genes associated with the potential of a breast cancer to metastasise but it remains unknown which one(s) or which combination to block yet. Developing an inhibitor for each target is prohibitively expensive, so biological knowledge will have to precede chemical synthesis.

Process optimisation
The cost of development and the increased number of lead compounds have made adequate selection of compounds to enter the clinical phase crucial. Mergers and take-overs of pharmaceutical companies to form bigger companies with larger pipelines reflect attempts of procedural optimisation. The obvious goal is to have more investigational compounds so that more drugs will be successful and spread the risk of failure. Because the selection of compounds has become so important, more efforts are aimed at early discontinuation of failures (i.e. compounds that will not reach registration). Therefore, there is a growing pressure on the drug development process to enhance the relevance of studies at all stages. Traditionally, phase 1 studies were mainly concerned with kinetics and tolerability of a new compound in healthy volunteers, but efforts are now made to include potential biomarkers of clinical endpoints.

In order to compare and select the compounds that will enter the clinical phase of the drug development process, the Net Present Value (NPV) is often used. NPV is commonly used because of its ability to discount present and future cash flows and to provide an estimate of the total (financial) value of a project. NPV uses a discount rate to convert a stream of future cash flows to a single value today. In the calculation of a project’s NPV, a comparison is made between the situations that arise if the project is continued or abandoned. NPVs greater than zero indicate the amount the organisation will earn in excess of traditional financial investment of the outgoing cash flow. The NPV can then be used to compare different projects using the same factors. The value of future cash flows is predominantly dependent on the factor time (spending money as late as possible and generating revenues as early as possible). Therefore, the most influential parameters for NPV calculations of a drug development project are costs of development (as low as possible), revenues (as high as possible) and time to introduction on the market (as early as possible).

The difficulty of development of useful treatments is not solved by the described target -and process optimisation efforts[5;5;6]. A structured approach that combines and optimises both knowledge and procedural aspects of drug development may improve success rates and/or reduce some of the expensive failures of development.

Classic development phases
Classically, the clinical development program of a drug is divided in four phases:
· Phase I: Research using small groups of healthy volunteers. Traditionally, this phase mainly focuses on if the human body tolerates the new drug and on finding a dose where the level of tolerance is acceptable. Furthermore, it examines how the drug enters and leaves the human body. In general, this phase takes about 1 to 2 years.
· Phase II: Research on a group of patients where the first proof for efficacy is established. More characteristics of the NCE are determined and a safe and well-tolerated dose is determined where the drug is efficacious.
· Phase III: The potential new drug is tested on thousands of patients in multi-centre research projects to investigate the side effects of the drug at a set dose in more detail. Furthermore, the efficacy of the drug at the determined dose is compared to existing medication. Further research is conducted to investigate possible side effects after long-term treatment and development of the drug for different indications is investigated.
· Phase IV: The registered drug is monitored closely to examine the occurrence of unexpected side-effects and interactions with other drugs.

The description of the research and development phases is typically process oriented and contains very little information about which scientific aspects are actually covered during the development.

Generic question groups
During these phases a number of generic questions are generally answered. Posing these questions throughout the development of a drug is in agreement with the learn-confirm view described by Sheiner [7]. The main generic question groups are:

· Does the biologically active compound/active metabolites get to the site of action?
Related issues: Absorption, route of administration, bioavailability, distribution, tissue distribution, accumulation, action site penetration, metabolism, active metabolites, metabolic routes, excretion: hepatic/renal, clearance, half-life
· Does the compound cause its intended pharmacological/functional effect(s)?
Related issues: Effects related to mechanism of action, additional effects of primary pharmacological activity, effects of secondary pharmacological activity, other, undesirable effects
· Does the compound have beneficial effects on the disease or its clinical pathophysiology?
Related issues: Effects on relevant physiological systems, effects on disease, undesirable clinical effects
· What is the therapeutic window of the new drug?
Relevant issues: Clinical effects at tolerated dose, dose regimens/intervals, controlled drug delivery, forgiveness
· How do the sources of variability in drug response in the target population affect the development of the product?
Relevant issues: Compliance, pharmacogenomics, ethnic differences, concomitant medication, variability in pharmacokinetics, pharmacodynamics and disease state

Each of these questions has a probability to be successfully answered but answering these questions will introduce development costs. The set of probabilities and costs varies from drug to drug and is therefore unique. For one drug it can be very difficult to successfully answer the ‘site’ question whereas it can be relatively easy for another compound. The unique set of probabilities and costs defines the optimal development strategy for each compound. Addressing a question with low probability of success at an early phase can be highly rewarding. NPV analysis merely shows that these type of additional studies only introduce additional costs and development time and the NPV of the project will decrease. Therefore, the NPV of development projects does not adequately reflect the value of additional knowledge on a compound, which requires a different value estimation method. The option-based theory takes into consideration the fact that projects can also be discontinued at various stages of the development program. The early discontinuation of drugs that will be unsuccessful is desirable and the value of early evaluation studies on relevant questions can be incorporated in the option-based theory. However, the option -based method is rarely used and is often defined using the classical phase I-III description of the process as decision knots in the decision tree. These phases are not relevant as targets in the development process but merely a classification based on the type of study and the number of patients involved in the trial.

This thesis introduces a question-based approach to drug development which uses decision knots that are relevant for the development of new drugs: generic questions that are really answered throughout the development program. The resulting question-based decision tree reflects the true risks and uncertainties that are faced in the development of an individual drug. Furthermore, the question-based approach shows how the project value can increase by performing an additional early phase evaluation study that helps to adequately answer a question later on. These studies can help in preventing unsuccessful compounds to enter late stages of development after substantial costs have been incurred. The early discontinuation can substantially reduce the costs of drug development. By defining the costs and probabilities of success and constructing the decision tree for a new compound, the bottleneck in the development of each individual drug will be identified. In four sections, several examples are presented to illustrate the use and impact of the question-based development plan.

Value of research on biomarkers
In Section 1, three methodological reviews on potential biomarkers for the effects of drugs in healthy volunteers are presented. The proposed generic questions can be answered in several studies (e.g. the FTIH can provide an indication of ‘pharmacology’ and ‘clinical’). To adequately answer questions, appropriate methodology to show effects is needed. For some questions/drugs this selection of the appropriate methodology is easy: e.g. ‘site’ or ‘pharmacology’ for a peripherally acting antihypertensive agent (plasma levels of the drug and blood pressure, respectively). But for drugs indicated for diseases such as depression, schizophrenia and anxiety this selection of the appropriate methodology is more difficult. The probability of successfully answering the question is therefore linked to the available methodology. Increased knowledge about the specificity and selectivity of the available methodology allows better selection of methods in clinical trials, and therefore, the probability of successfully answering the question will grow. The added value can be obtained by an increased probability of success but also on an increased probability a failure will be discontinued early (reduced costs). So knowledge of methodology (and research on methodology) has intrinsic value which should be included in the project value of a new drug.
NPV shows that additional research costs money (including time) and therefore, the NPV will drop if research on biomarkers is included in the project value of a drug. However, the question-based approach assumes the method factor to be incorporated in the probability factor of the compounds potential to successfully answer the relevant question. The reviews presented in section 1 all address the available methods for answering the ‘pharmacology’ and ‘clinical’ questions.
Currently, no validated biomarkers for the effects of antipsychotics, benzodiazepines or antidepressants in healthy volunteers are available, but a useful marker should meet the following requirements:
1. a clear, consistent response across studies (from different groups) and drugs
2. a clear response of the biomarker to a therapeutic dose of the drug
3. a dose (concentration)-response relationship
4. a plausible relationship between the biomarker, the pharmacology of the drug and the pathogenesis of the disease.
If these basic requirements are used as a filter on all described methodology in healthy volunteers, most methods are not very useful biomarkers. Chapter 2 describes that only prolactin response to antipsychotic agents fulfils the requirements of a useful biomarker. The same goes for saccadic peak velocity as biomarker for the effects of benzodiazepines in healthy volunteers, as described in Chapter 3. Chapter 4 shows that REM sleep characteristics are of limited value as biomarkers for antidepressant effects in healthy volunteers, but this observation can be caused by inadequate modelling of the complex structure of human sleep. Sensitivity analyses on the probability of success on ‘pharmacology’ versus project value according to the question-based development approach allows construction of a ‘break-even’ table. This table shows how much project value is gained by increasing the method factor for each percent. The question-based development approach using historical data input (probabilities and costs) shows that every % increase in success probability of the ‘pharmacology’ question (by increased knowledge on the available methods) causes an increase in project value of M€ 0.8. A similar analysis of the ‘clinical’ question shows an increase in project value of M€ 1.4 for each % increase in success probability. Furthermore, the probability a method will be selected that will not show an effect at a therapeutically relevant dose of an efficacious drug will be reduced thereby preventing useless studies and the use of volunteers/resources.

The value of timing additional studies
Section 2 showed that with a relatively small number of volunteers the question “Can a new formulation improve the therapeutic window and clinical effects of an existing drug?” could be answered. Using blood pressure and the most sensitive marker for the side effect of sedation (saccadic peak velocity), it was possible to identify the optimal therapeutic window of a drug. Furthermore, it was possible to correlate the in vivo with the in vitro dissolution of the new formulation. Combined, these studies helped in designing a sustained release formulation for an existing drug with adequate clinical effects at tolerated levels. Because the drug has been on the market for quite some time, the development of the original formulation apparently did not optimally answer these questions. Now additional studies were performed at a post-registration stage. The followed strategy was apparently to bring the original product to the market as soon as possible and use additional market-experience to consider a different (hopefully patentable) formulation. Additional useful information was obtained from market experience. This approach has also been adopted in the nifedipine case, where after introduction of the original product, an improved formulation was successfully developed based on the discovery of a novel pharmacodynamic property of the drug. The improved product after the launch of the original product is sometimes referred to as a 2nd-cycle product. Another possible strategy could have been early inclusion of additional studies to evaluate the effects of a different formulation. The inclusion of these studies at an early stage in the original development of rilmenidine would have allowed the introduction of the sustained release formulation for rilmenidine and thereby reducing the additional costs of having to introduce a new formulation. The NPV of such a hypothetical development plan would probably have been lower than the one actually used, but the result would be a formulation that would meet a larger market deman

Added value of QBD in bridging studies
Two comparative studies between Japanese and Caucasian subjects are presented in Section 3. The introduction of new drugs in Japan is increasingly interesting for western pharmaceutical companies. Japan has a large population and the availability of western drugs is rare. The Japanese registration authorities often require repetition of most clinical trials in Japanese subjects before registration. However, in some cases, a comparative trial can show that the complete repetition of all the clinical trials is not necessary. The ‘population’ question should nevertheless be adequately answered. If there is a difference in ethnopharmacological factors, additional trials in the Japanese population are required. Therefore, early comparative studies between Caucasians and Japanese have intrinsic value to the drug development program. The added value can be caused by two options: one option is that the comparative studies show that there are no differences in drug response that affect dose. Similar drug responses in both groups would allow extrapolation of the western data to the Japanese population and hence prevent additional trials in Japan. Another option would be the timing of these comparative studies. If the probability the drug response is similar is high, the QBD tree shows that one should decide to answer the ‘population’ question late in development (there are more important questions to ask). But especially if there is a real probability the drug response will be different between the ethnic groups, an early evaluation study can add substantially to the project value of the new drug. The example in Chapter 10 of the potential oral contraceptive illustrates that it is important to take all questions into account when constructing the drug development decision tree. Even if one identifies the ‘population’ question as tangible, the other questions can have more significant impact on the optimal development strategy. In the presented case, the probability the drug would prove to have an improved side-effect pro

The value of determining critical questions early
In Section 4, a study in the development of a potential new drug for the treatment of generalised anxiety disorder (GAD) is presented. The development of a selective GABA-a partial agonist could have a therapeutic advantage over existing anxiolytics. The main issue for these kinds of new drugs is that the proposed mechanism of action indeed shows a differentiation of the effects. Also, the drug or active metabolites must reach the site of action (i.e. it must pass the blood-brain-barrier). Therefore, the two most important questions for the novel drug are ‘pharmacology’ and ‘site’. In the classic NPV approach, performance of an additional cross-over study to determine the pharmacodynamic effects on sedation, body stability and memory compared to the existing market leader introduces extra development costs and maybe time. However, because of the early evaluation, the study showed indications that there are in vivo differentiation of effects and a less sedative dose can be selected to examine the efficacy in patients. The maximum dose is crucial because it is the core of the market advantage over the existing drugs. Therewith, the study attempts to prevents late failure because of relative over dosage. The ‘site’ question is not fully answered but the effects observed in the presented study are indicative for central penetration.

Conclusions
The use of NPV analysis in drug development does not adequately reflect the additional value of knowledge. Similar to other efforts, NPV analysis is an attempt to deal with the uncertainties and risks of drug development in a procedural approach. A question-based approach to drug development seems more rational and better incorporates the alteration of success probabilities. Furthermore, the question-based approach has implications for the execution of the drug development project and the selection of new biologically active compounds. It is beyond the scope of this thesis to present a universal model for drug selection and development. Based on several examples this thesis illustrates that the combination of success probabilities and accompanying costs to answer the questions are a unique data set that can vary with different compounds. Even if the overall probability of success and the overall costs are the same, these unique sets dictate an optimal development strategy. The sequence of relevant questions should serve as a priority list in the development of new drugs throughout the program. Regular updates of all probabilities and costs will optimally direct the development process. Another advantage of the question-based approach is that experts of different company departments all involved in the development of new drugs discuss and agree on the chances and threats in the development of new drugs.


References

1. PhRMA. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. 2001 Pharmaceutical industry profile. 2001. Washington, DC.
2. DiMasi JA. New drug development in the United States from 1963 to 1999. Clin.Pharmacol.Ther. 2001; 69:286-296.
3. EFPIA. The pharmaceutical industry in figures -Key data 2001 update. 1-18. 2001.
4. Grabowski HG, Vernon JM. Returns to R&D on new drug introductions in the 1980s. J.Health Econ. 1994; 13:383-406.
5. National Institute for Health Care Management Research and Educational Foundation. Changing Patterns of Pharmaceutical Innovation. 1-24. 2002. Washington DC, USA. 2002.
6. National Institute for Health Care Management Research and Educational Foundation. The NIHCM Foundation Responds to PhRMA's Criticisms of the Report, "Changing Patterns of Pharmaceutical Innovation". 2002.
7. Sheiner LB. Learning versus confirming in clinical drug development. Clin.Pharmacol.Ther. 1997; 61:275-291.