Algemeen > nieuws > promoties

Promoties Geneeskunde

Korte samenvatting:

De toestand van patiënten met de Ziekte van Parkinson is moeilijk in getallen te vatten; de ziekte heeft veel aspecten. Voor onderzoek naar bijvoorbeeld het verloop van de ziekte is zo’n beschrijving echter wel nodig. Han Marinus heeft een set instrumenten bijeengebracht die samen een goede beschrijving geven.

Elke test meet een afzonderlijk aspect, is betrouwbaar, meet wat hij moet meten en is snel en makkelijk uit te voeren. Er zijn testen bij die de arts afneemt en vragenformulieren die de patiënt invult. Enkele testen waren al beschikbaar, de meeste heeft Marinus zelf ontwikkeld.

Samenvatting:

In dit proefschrift wordt de eerste fase beschreven van een onderzoek naar het 'disablement proces' van de ziekte van Parkinson (ZvP). Het doel van dit project is gegevens te verschaffen over de gevolgen van het ziekteproces voor patiënten met de ZvP. Deze eerste fase (genaamd het SCOPA project, een afkorting van SCales for Outcomes in PArkinson's disease, ofwel schalen voor uitkomstmaten bij de ZvP) houdt zich bezig met het bijeenbrengen van de goede instrumenten, de tweede fase behelst het gebruik van deze instrumenten in het longitudinale onderzoek van patiënten.

Hoofdstuk 1 is de inleiding van dit proefschrift waarin wordt beschreven dat op vele relevante domeinen van de ZvP goede meetinstrumenten ontbreken. We gebruiken het model van het 'disablement process'1 om reeds bestaande instrumenten voor gebruik bij de ZvP te testen óf om nieuwe instrumenten te ontwikkelen, die valide, betrouwbaar en conceptueel helder zijn. 'Disability' is een Angelsaksisch begrip voor de mate van verlies van menselijke activiteiten binnen een relevante sociaal-culturele en maatschappelijke context.2 'Disability' ontstaat als een persoon als gevolg van een medische conditie niet kan beantwoorden aan de sociaal-maatschappelijke taakstelling. Het raamwerk van het 'disablement process' beschrijft een pad dat pathologie verbindt met stoornissen ('impairments'), beperkingen in vaardigheden of bewegen ('functional limitations') en beperkingen in activiteiten, bezigheden of participatie ('disablities'). Het model gaat uit van wederzijdse relaties tussen deze entiteiten. Extra- en intra-individuele factoren, en co-morbiditeit als een bijzonder geval van een intra-individuele factor, werken op dit pad en kunnen het ziektebeloop modificeren en de mate waarin iemand beperkt wordt, beïnvloeden.

De volgende domeinen op stoornisniveau werden dermate belangrijk geacht dat er apart aandacht aan diende te worden besteed: cognitie, stemming, motorische functies, motorische complicaties en autonome functies (hoofdstukken 4 tot en met 8). Op beperkingniveau werden modules ontwikkeld voor de psychosociale gevolgen van de ZvP, activiteiten van het dagelijks leven (ADL) en slaapproblemen (hoofdstukken 8 tot en met 11). Andere modules die werden getest of ontwikkeld, maar die niet in dit proefschrift worden beschreven, betreffen comorbiditeit en kosten.

In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van de klinimetrische karakteristieken van schalen, die gebruikt worden om de motorische stoornissen en beperkingen van de ZvP te beoordelen. Het artikel omvat een literatuuroverzicht van 30 studies, die tezamen inzicht geven in de klinimetrische karakteristieken van 11 verschillende schalen. De uitkomstmaten waren validiteit, betrouwbaarheid en responsiviteit. We vonden drie schalen op stoornisniveau (Webster, Columbia University Rating Scale [CURS], Parkinson's Disease Impairment Scale), vier op beperkingniveau (Schwab and England, Northwestern University Disability Scale [NUDS], Intermediate Scale for Assessment of Parkinson's Disease, Extensive Disability Scale) en nog eens vier schalen die zowel stoornissen als beperkingen evalueerden (New York University Parkinson's Disease Rating Scale, University of California Los Angeles Scale, Unified Parkinson's Disease Rating Scale [UPDRS], Short Parkinson Evaluation Scale). De schalen lieten grote onderlinge verschillen zien in de verhouding tussen het aantal items dat beschouwd wordt gevoelig te zijn voor dopaminerge behandeling (dopa-responsief) en items die pas later in de ziekte optreden en juist minder goed op deze behandeling reageren (dopa-resistent). Ongeacht om welke schaal het ging, was er weinig consistentie te ontdekken in de interbeoordelaarsbetrouwbaarheid van items die bradykinesie, tremor en rigiditeit beoordeelden. Over het algemeen genomen vertoonden de items een matige tot goede interbeoordelaarsbetrouwbaarheid. De beschikbare informatie toonde aan dat de CURS, de NUDS en de UPDRS een matig tot goede betrouwbaarheid en validiteit hebben. De meeste instrumenten vertoonden klinimetrische tekortkomingen of waren niet grondig getest, ondanks hun veelal frequente gebruik. De CURS, NUDS en UPDRS werden het meest geëvalueerd en kunnen als betrouwbaar en valide worden beschouwd.

In hoofdstuk 3 vergeleken we vier ziektespecifieke kwaliteit-van-leven (KvL) instrumenten en evalueerden hun klinimetrische eigenschappen. Twee reviewers beoordeelden, onafhankelijk van elkaar, de grondigheid en de resultaten van 20 studies. De inhoudsvaliditeit van de Parkinson’s Disease Questionnaire-39 (PDQ-39), de Parkinson’s Disease Quality of Life vragenlijst (PDQL) en de ‘Fragebogen Parkinson LebensQualität’ (PLQ) was voldoende tot goed, maar die van de Parkinson’s Impact Scale (PIMS) was onvoldoende. De constructvaliditeit van zowel de PDQ-39 als de PDQL was goed, maar voor de PLQ en de PIMS was dit onvoldoende onderzocht. De interne consistentie van alle vier de volledige schalen en van alle subschalen van de PDQL was goed, terwijl dit voor de 'sociale steun' subschaal van de PDQ-39 en voor vier subschalen van de PDQL onvoldoende was. De test-hertestbetrouwbaarheid van de PDQL bleek niet onderzocht te zijn, maar in het geval van de overige schalen was deze voldoende. De responsiviteit van de PDQ-39 was gedeeltelijk onderzocht, maar voor de overige schalen was dit nog niet geëvalueerd. Het aantal beschikbare vertalingen, alsmede het aantal studies waarin de instrumenten gebruikt werden, verschilde aanzienlijk. De conclusie van onze studie was dat de selectie van het meetinstrument natuurlijk afhangt van het doel van de studie, maar dat in de meeste gevallen de PDQ-39 het meest geschikte meetinstrument is dat op dit moment voorhanden is. De PDQL kan als een alternatief worden beschouwd, terwijl het gebruik van de PLQ in een Duitssprekende populatie kan worden overwogen. Gebruik van de PIMS moet hooguit worden overwogen als methode om mogelijke probleemgebieden op te sporen.

Hoofdstuk 4 gaat over het onderzoek naar de cognitie bij patiënten met de ZvP. We stellen dat de cognitieve problemen bij de ZvP mogelijk worden onderschat als de klassieke cognitie-instrumenten worden gebruikt. Deze instrumenten leggen in het algemeen de nadruk op de corticale functies. Sommige van deze functies blijven bij Parkinson echter gespaard, terwijl andere cognitieve functies, die bij deze aandoening vaak zijn aangedaan, in deze schalen juist ontbreken. Het doel van de in dit hoofdstuk beschreven studie was om een korte, praktische schaal te ontwikkelen, die gevoelig is voor de specifieke cognitieve problemen van de ZvP, en die valide en betrouwbaar is. Het was niet de bedoeling een screeningsinstrument of een diagnostisch instrument te ontwikkelen. De schaal is bedoeld om in onderzoekssituaties groepen met elkaar te vergelijken en om veranderingen in individueel functioneren in de tijd te onderzoeken.

Allereerst hebben we de literatuur bestudeerd om na te gaan welke cognitieve domeinen bij de ZvP het vaakst zijn aangedaan en om kandidaat-items uit deze domeinen te selecteren voor de initiële schaal. Deze schaal werd vervolgens getest bij 85 patiënten met de ZvP en 75 controlepersonen, die wat betreft leeftijd, opleiding en geslacht vergelijkbaar waren. Items die voldeden aan vantevoren vastgestelde criteria voor datakwaliteit, reproduceerbaarheid en discriminatieve eigenschappen, werden opgenomen in de uiteindelijke schaal. Deze schaal, de SCOPA-COG, bestaat uit 10 items met een maximumscore van 43. Een hogere score duidt op een betere prestatie. De test-hertestbetrouwbaarheid van de somscore was 0.78 (intraclass correlatiecoëfficiënt), die van de afzonderlijke items lag tussen 0.40 en 0.75 (gewogen kappa). Cronbach's a bedroeg 0.83. De constructvaliditeit van de schaal werd ondersteund door de verwachte relaties met de CAMCOG en de MMSE, alsmede door de verschillen die werden gevonden tussen groepen deelnemers die waren ingedeeld naar het al of niet aanwezig zijn van dementie én tussen groepen patiënten die op grond van hun ziekte-ernst werden onderscheiden. De schaal liet een duidelijke trend zien naar lagere cognitiescores voor patiënten in een meer gevorderd ziektestadium. Deze trend was meer uitsproken bij de SCOPA-COG dan bij de CAMCOG en de MMSE. De variatiecoëfficiënt van de SCOPA-COG was groter dan die van de CAMCOG en de MMSE, hetgeen duidt op een groter discriminerend vermogen. De conclusie van dit onderzoek was dat de SCOPA-COG een kort, betrouwbaar en valide instrument is dat gevoelig is voor de specifieke cognitieve stoornissen van de ZvP en gebruikt kan worden om in onderzoekssituaties groepen patiënten met elkaar te vergelijken.

Het doel van de in hoofdstuk 5 beschreven studie was om de psychometrische eigenschappen van de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) bij patiënten met de ZvP te onderzoeken én om de prevalentie van symptomen van angst en depressie in deze populatie te bepalen. De HADS werd verstuurd naar 205 patiënten met de ZvP, tezamen met drie KvL instrumenten, te weten de PDQ-39, de EuroQol (EQ-5D) en een visueel analoge schaal (VAS). De HADS scores werden tevens vergeleken met de Hoehn en Yahr (H&Y) scores. Zesentachtig procent van de patiënten stuurde de vragenlijsten terug. De Cronbach’s a van de HADS was 0.88. De test-hertestbetrouwbaarheid over twee weken was 0.84 voor de somscore van de HADS (intraclass correlatiecoëfficiënt) en bedroeg 0.42-0.76 voor de afzonderlijke items (gewogen kappa). De factoranalyse liet twee factoren zien, die 51.9% van de variantie bepaalden. De ene factor vertegenwoordigde angst, de andere depressie. De correlaties met de PDQ-39, EQ-5D, VAS en H&Y waren respectievelijk 0.72, -0.59, -0.59 en 0.32 (alle p-waarden < 0.001). Depressie bepaalde 52% van de variantie in KvL, terwijl ziekte-ernst 24% ervan bepaalde. De door de ontwikkelaars van de schaal voorgestelde afkappunten werden aangehouden en hierbij bleek er van 'mogelijke' en 'waarschijnlijke' angst sprake te zijn bij respectievelijk 29.4 en 19.8% van de patiënten. De percentages voor mogelijke en waarschijnlijke depressie bedroegen 21.5 en 16.9. De conclusie was dat de psychometrische eigenschappen van de HADS in een populatie van patiënten met de ZvP bevredigend waren. Daarnaast vertoonde bijna 50% van de patiënten tekenen van angst en bijna 40% tekenen van depressie.

In hoofdstuk 6 onderzochten we de sensitiviteit van de afzonderlijke depressieve symptomen en hun relatieve bijdrage aan de diagnose van depressie bij patiënten met de ZvP. Deze studie werd uitgevoerd omdat er een aanzienlijke overlap bestaat tussen de somatische verschijnselen van de ZvP en die van depressie, hetgeen het bijzonder lastig maakt om depressie te diagnosticeren bij patiënten met de ZvP. De betekenis van deze somatische symptomen van depressie is bij mensen met de ZvP daarom onduidelijk. Om deze betekenis nader te onderzoeken, werd het gestructureerde klinische interview voor DSM-IV Depressie en de Hamilton en Montgomery-Åsberg depressieschalen (Ham-D, MADRS) afgenomen bij 149 opeenvolgende niet-demente patiënten. De bijdrage van de afzonderlijke items van deze schalen aan de diagnose 'depressie' werd bepaald met behulp van discriminantanalyse.

De discriminantmodellen gebaseerd op de scores van de Ham-D en de MADRS waren beide zeer significant. De niet-somatische kernsymptomen van depressie (anhedonie en stemming) hadden de hoogste correlatiecoëfficiënt. De somatische items hadden meestal lage correlatiecoëfficiënten, met uitzondering van 'verminderde eetlust' en 'vroeg ontwaken'. De conclusie van de studie was dat de niet-somatische symptomen van depressie het belangrijkste lijken te zijn bij het onderscheiden van depressieve en niet-depressieve patiënten, tezamen met 'verminderde eetlust' en 'vroeg ontwaken'.

Het doel van de in hoofdstuk 7 beschreven studie was om een vragenlijst te ontwikkelen voor de stoornissen van de autonome functies bij de ZvP, de SCOPA-AUT. Eerst werden, door middel van literatuuronderzoek en het raadplegen van experts, items gegenereerd. Op basis van de resultaten van een postenquête onder 46 patiënten met de ZvP, 21 patiënten met multiple systeem atrofie (MSA) en 8 specialisten in bewegingsstoornissen, werden de items vervolgens gereduceerd. Frequentie van voorkomen, ervaren hinder en klinische relevantie bepaalden of items al dan niet werden behouden. De validiteit van de aldus verkregen vragenlijst werd onderzocht in een tweede postenquête onder 140 patiënten met de ZvP en 100 controlepersonen. De test-hertestbetrouwbaarheid werd bepaald in subgroep van 55 patiënten die de vragenlijst twee keer ontvingen. De aanvankelijke 45 items werden gereduceerd tot 25 items en bestreken de volgende gebieden: gastro-intestinaal (7 items), urogenitaal (6 items), cardiovasculair (3 items), thermoregulatoir (4 items), pupillomotorisch (1 item) en seksuele disfunctie (2 items voor mannen en 2 voor vrouwen). Medicatie werd in een apart item uitgevraagd. De test-hertest betrouwbaarheid van de domeinscores en de afzonderlijke items was goed en alle domeinen lieten een hoge interne consistentie zien. Elk domein had een goede inhoudsvaliditeit. Alle domeinen en het merendeel van de items differentieerden tussen patiënten en controles. We vonden een significante toename van autonome problemen bij toenemende ziekte-ernst in alle domeinen, met uitzondering van seksuele disfunctie. Onze conclusie was dat de SCOPA-AUT een betrouwbare en valide vragenlijst is, die het mogelijk maakt op accurate wijze de autonome stoornissen bij de ZvP te evalueren.

In hoofdstuk 8 onderzochten we de betrouwbaarheid en constructvaliditeit van de SPES/SCOPA, een schaal die ontworpen is om de motorische functie van patiënten met de ZvP te onderzoeken. Vijfentachtig patiënten met de ZvP werden onderzocht met de SPES/SCOPA, de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), de Hoehn en Yahr schaal (H&Y) en de Schwab en England schaal (S&E). Vierendertig patiënten werden twee maal onderzocht door twee verschillende onderzoekers, die geblindeerd waren voor elkaar's scores en testuitvoering. Daarnaast werden er van negen patiënten video-opnamen gemaakt, teneinde de inter- en intrabeoordelaarsbetrouwbaarheid voor deze situatie vast te stellen.

De reproduceerbaarheid van de somscores in het klinisch onderzoek, berekend met behulp van een intraclass-correlatiecoëfficiënt (ICC), was hoog voor alle subschalen van de SPES/SCOPA. De interbeoordelaarsbetrouwbaarheid van de afzonderlijke items van de motore sectie liep van 0.27-0.83, van de ADL-sectie van 0.58-0.82 en van de sectie motorische complicaties van 0.65-0.92. De interbeoordelaarsbetrouwbaarheid van de afzonderlijke items van de motorsectie in het video-onderzoek liep van 0.58-0.87 en voor de intrabeoordelaarsbetrouwbaarheid van 0.83-0.95. De correlatie tussen gerelateerde subschalen van de SPES/SCOPA en de UPDRS was, met alle coëfficiënten boven 0.85, hoog. Beide schalen lieten vergelijkbare correlaties zien met de diverse maten voor ziekte-ernst. De tijd benodigd voor het invullen van de SPES/SCOPA was 8 minuten, die voor de UPDRS 16 minuten. Wij concludeerden dat de SPES/SCOPA een korte, betrouwbare en valide schaal is, met goede eigenschappen voor onderzoek en klinische praktijk.

Het doel van de in hoofdstuk 9 beschreven studie was om een Parkinsondagboek voor patiënten met motorische fluctuaties te ontwikkelen. Dit dagboek ging niet uit van de hoeveelheid 'on'- en 'off'-tijd, maar nam de moeilijkheden die een patiënt ervaart bij het uitvoeren van activiteiten als uitgangspunt. In deze studie hielden 84 patiënten met de ZvP gedurende twee of drie periodes van vijf dagen een dagboek bij. Per dag werden er over 11 periodes steeds vijf items beoordeeld. Patiënten hielden tegelijkertijd op de gebruikelijke manier bij of zij ‘on' dan wel 'off’ waren. Patiënten hadden er geen moeite mee om het dagboek te begrijpen. De mediane invultijd bedroeg 5-10 minuten per dag. Statistische analyses maakten duidelijk dat het dagboek teruggebracht kon worden naar drie dagen, waarbij er zeven maal daags vijf verschillende items (lopen, positieveranderingen, manuele activiteiten, dyskinesieën en slaap) met elk vier responsopties moesten worden beoordeeld. Op basis van de somscores over de eerste drie items, kon in 93% van de gevallen het 'on' dan wel 'off' zijn correct worden voorspeld. Een aparte evaluatie hiervan wordt daarmee overbodig. Het dagboek bleek intern consistent en had een goede reproduceerbaarheid. De constructvaliditeit met externe maten kwam overeen met de verwachtingen. Ook de vergelijkingen tussen patiënten ingedeeld naar hun ziekte-ernst en naar de ernst van hun fluctuaties lieten significante verschillen in de verwachte richtingen zien. Onze conclusie was dat de SCOPA Dagboekkaart een goede klinimetrische basis heeft en informatie verschaft over de ervaren problemen met het uitvoeren van activiteiten, waarbij zowel de ernst van de 'off'-periodes als de variabiliteit van de motorische fluctuaties goed worden weerspiegeld.

In Hoofdstuk 10 wordt een studie beschreven die tot doel had om een korte, betrouwbare en valide vragenlijst, de SCOPA-SLEEP, te ontwikkelen. Deze lijst informeerde bij patiënten met de ZvP zowel naar het slapen 's nachts (NS) als naar slaperigheid overdag (DS). Een postenquête met vier meetinstrumenten, de SCOPA-SLEEP NS (5 items) en DS (6 items), de Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) en de Epworth Sleepiness Scale (ESS), werd ingevuld door 142 patiënten met de ZvP en 100 controlepersonen. Wij vonden een hoge betrouwbaarheid voor deze vragenlijst: de interne consistentie van de NS en DS schalen was respectievelijk 0.88 en 0.91 (Cronbach's alpha) en de test-hertestbetrouwbaarheid was respectievelijk 0.94 en 0.89 (ICC). De somscores op de schalen verschilden significant tussen patiënten en controles. De constructvaliditeit werd bepaald aan de hand van correlaties met schalen die gerelateerde constructen evalueerden. De correlatie tussen de NS schaal en de PSQI was 0.83 en de correlatie tussen de DS schaal en de ESS was 0.81. Een factoranalyse liet een factor zien voor elke SCOPA-schaal. Dit geeft aan dat de schalen een enkel construct meten, hetgeen het berekenen van somscores rechtvaardigt. De variatiecoëfficiënt van zowel de NS- als de DS-schaal was hoger dan die van de PSQI en de ESS, hetgeen duidt op een groter vermogen om verschillen tussen individuen te ontdekken. Wij oordeelden dat de SCOPA-SLEEP een betrouwbaar, valide en praktisch instrument is om zowel het slapen 's nachts als slaperigheid overdag bij patiënten met de ZvP te onderzoeken.

Het doel van de studie die in hoofdstuk 11 wordt beschreven, was om een korte vragenlijst te ontwikkelen voor het psychosociaal functioneren van patiënten met de ZvP. De SCOPA-PS werd getest in een enquête en werd vergeleken met andere instrumenten en met informatie uit medische dossiers. De enquête werd verzonden naar 205 patiënten met idiopathische Parkinson. Zesentachtig procent van de vragenlijsten werd teruggestuurd. De interne consistentie en de test-hertestbetrouwbaarheid waren hoog, hetgeen duidt op een goede betrouwbaarheid. De constructvaliditeit met andere ziektespecifieke KvL-instrumenten (PDQ-39, PDQ-8) was eveneens hoog en de correlaties met andere schalen (HADS, EQ-5D) kwamen overeen met onze verwachtingen. De somscore liet een significante toename zien bij toenemende ziekte-ernst. De conclusie van de studie was dat de SCOPA-PS een nieuwe, korte, psychosociale vragenlijst voor patiënten met de ZvP is, die goede klinimetrische eigenschappen heeft.

Tot besluit

Terugkijkend op deze studie zijn er een aantal punten die een nadere uitleg behoeven. Toen in 1997 het idee voor deze studie ontstond, moest er een keuze gemaakt worden tussen twee onderzoeksmodellen, namelijk die van de internationale classificatie van stoornissen, beperkingen en handicaps versie I (ICIDH-1; International Classification of Impairments, Disabilities, and Handicaps)3 en het model van het Disablement Process van Verbrugge en Jette.1 Het laatste model werd gekozen, omdat het een beter inzicht verschafte in het beloop van de ziekte. Het 'disablement process' gaat uit van wederzijdse relaties tussen domeinen en erkent de invloed van extra- en intra-individuele factoren die het verloop van de ziekte en de invloed die dit op het individu heeft, kunnen wijzigen. Met deze invloeden werd geen rekening gehouden in de ICIDH-1. Andere nadelen van dit laatstgenoemde model waren de veronderstelde lineaire en causale relaties, en het gebrek aan wederzijdse uitsluiting tussen domeinen.4 Zijn bijvoorbeeld problemen die bij het huishouden worden ervaren, nu een beperking (moeilijkheid met het uitvoeren van een basale taak) of een handicap (ervaren nadeel om een sociale rol te vervullen)? De vernieuwde versie van de ICIDH-1, die bekend staat als de ICF (International Classification of Functioning, disability, and health),5 erkent inmiddels ook persoons- en omgevingsinvloeden, en gaat nu ook uit van wederzijdse relaties tussen domeinen. De verschillen tussen beide modellen zijn nu dan ook veel kleiner geworden. Kiezen tussen deze twee modellen zou nu, vanwege deze kleinere verschillen, moeilijker zijn geweest, maar tevens minder essentieel, omdat de verschillen minder fundamenteel zijn.

Een schaal die nog steeds getest wordt en daarom ontbreekt in dit proefschrift is de Parkinson Psychosis Rating Scale (PPRS). Met deze schaal worden de psychiatrische complicaties onderzocht. De reden van de vertraging is dat wij enkele tekortkomingen van deze schaal pas later in het evaluatieproces tegenkwamen. De schaal is inmiddels in samenwerking met de oorspronkelijke ontwikkelaars aangepast en de gemodificeerde versie wordt nu onderzocht.

Twee andere schalen, over comorbiditeit en de kosten van de ZvP, zijn al getest, maar zullen in een ander proefschrift worden beschreven. Voor het berekenen van de kosten is een vragenlijst ontwikkeld en voor comorbiditeit zal een bestaand meetinstrument, de Cumulative Illness Rating Scale–Geriatric (CIRS-G) worden gebruikt.

Wij hebben meetinstrumenten geselecteerd en ontwikkeld die voldoen aan onze bij aanvang gestelde criteria voor bruikbaarheid (kort en eenvoudig af te nemen) en kwaliteit (betrouwbaar en valide). Deze schalen zullen worden gebruikt in de longitudinale fase van de studie. Een overzicht van de instrumenten is weergegeven in tabel 1.

Tabel 1. Instrumenten voor de longitudinale fase van het SCOPA-project

Invullen door Domein Schaal items minuten

Patient stemming HADS 21 10

autonome stoornissen SCOPA-AUT 23 10

slaap SCOPA-SLEEP 14 8

psychosociale beperkingen SCOPA-PS 11 6

kosten Kostenvragenijst ZvP 18 20

motorische complicaties SCOPA Dagboekkaart 5 8

Neuroloog motorisch onderzoek SPES/SCOPA-motor sectie 10 6

of Activiteiten dagelijks leven SPES/SCOPA-ADL 7 5

Onderzoeker motorische complicaties SPES/SCOPA-motor complications 4 2

cognitie SCOPA-COG 10 10

psychiatrische complicaties PPRS 6 10

comorbiditeit CIRS-G 14 10

Zes instrumenten die in SCOPA zijn opgenomen, worden door patiënten zelf ingevuld, te weten de HADS (stemming), de SCOPA-AUT (autonome stoornissen), de SCOPA dagboekkaart (motorische complicaties), de SCOPA-SLEEP (slaapstoonissen), de SCOPA-PS (psychosociale beperkingen) en de kostenvragenlijst. De overige zes instrumenten worden afgenomen door een arts of onderzoeker: de SPES/SCOPA (met schalen over motorische stoornissen, ADL en motorische complicaties), de SCOPA-COG (cognitie), de PPRS (psychiatrische complicaties) en de CIRS-G (comorbiditeit). De tijd die nodig is om de volledige set schalen in te vullen bedraagt circa een uur voor patiënten en 45 minuten voor onderzoekers. Momenteel vergelijken wij een door patiënten zelf ingevulde versie van de ADL schaal met de door de arts ingevulde versie, om na te gaan in hoeverre het mogelijke verlies aan informatie opweegt tegen de reductie in onderzoekslast voor artsen en onderzoekers.

Kijkend naar de toekomst hopen wij dat dit multi-modulaire instrument, de SCOPA, aan onze verwachtingen zal voldoen. Het belangrijkste doel van de studie was om een gereedschapkist te ontwikkelen, die modules bevat die zowel afzonderlijk als in hun geheel kunnen worden gebruikt. De volledige set schalen zal worden gebruikt bij de jaarlijkse follow-up van een groep patiënten met de ZvP, die worden gestratificeerd naar ziekteduur en leeftijd bij aanvang van de ziekte. Dit maakt een grondig onderzoek mogelijk naar de relaties tussen verschillende variabelen, zoals persoonskenmerken, maatschappelijke factoren en omgevingsinvloeden, comorbiditeit en ziekteparameters. Sommige van de eerder veronderstelde relaties kunnen dan geverifieerd of gefalsifieerd worden, terwijl mogelijk weer andere relaties worden gevonden. Tevens zal het volledige onderzoek een meer accurate beschrijving van het fenotype van patiënten geven, en kan daarmee een meer gedetailleerd onderzoek naar de relatie met genetische opmaak mogelijk maken. Wij hopen echter vooral dat het gebruik van dit instrument zal leiden tot een beter begrip van de ZvP en op deze wijze zal helpen bij het vinden van nieuwe richtingen voor onderzoek en behandeling, waardoor in de toekomst de prognose van patiënten met de ZvP zal worden verbeterd.

Referenties

1. Verbrugge LM, Jette AM. The Disablement Process. Soc Sci Med 1994; 38(1):1-14.

2. Helders PJM, Van der Net J, Engelbert RHH. Functionele diagnostiek en spreekkamerwerkelijkheid. Fysiopraxis 1999;(3):20-23.

3. World Health Organization. International Classification of impairments, disabilities, and handicaps: a manual of classifications relating to the consequences of diseases. Geneva: World Health Organization, 1980.

4. Simeonsson RJ, Lollar D, Hollowell J, Adams M. Revision of the International Classification of Impairments, Disabilities, and Handicaps: developmental issues. J Clin Epidemiol 2000; 53(2):113-124.

5. World Health Organization. The international classification of functioning, disability, and health. Internet . 2002. http://www3.who.int/icf/onlinebrowser/icf.cfm

Summary:

This thesis reflects the first phase of the project called ‘The assessment of the disablement process in Parkinson’s Disease’, that aims to provide data on disease progression in patients with Parkinson's disease (PD). This first phase (called the SCOPA project, short for SCales for Outcomes in PArkinson's disease) is concerned with arriving at the appropriate instruments, the second phase involves the use of these instruments in the longitudinal follow-up of patients, stratified by disease duration and age at onset of the disease.

Chapter 1 is the introduction to this thesis and poses the problem that in many relevant domains in PD good instruments, that allow clinicians and researchers to quantify the extent of a particular problem, are lacking. We use the framework of the Disablement Process1, to test already existing instruments for their use in PD or to develop new instruments that are valid, reliable, and clinimetrically sound. This framework proposes a sociomedical model of disability, describing a pathway that links pathology with impairments, functional limitations, and disability and acknowledges bi-directional relations between these entities. Extra- and intra-individual factors, and comorbidity as a special case of an intra-individual factor, may act upon this pathway and modify the course of the disease and the extent to which an individual is affected. The following domains on the impairment level were considered of such relevance that it justifies separate evaluation: cognition, mood, psychiatric complications, motor function, motor complications, and autonomic dysfunction (discussed in chapters 4-8). On the disability level, modules for psychosocial disability, activities-of-daily-living (ADL), and sleep were developed (chapters 8-11). Other modules that have been tested or developed, but not presented in this thesis, involve comorbidity and costs.

Chapter 2 presents an overview of the clinimetric characteristics of existing rating scales that evaluate impairments and disabilities in PD. The study involves a systematic review of 30 studies that report on the clinimetric characteristics of 11 rating scales. Outcome measures included validity, reliability, and responsiveness. We found three impairment scales (Webster, Columbia University Rating Scale [CURS], Parkinson's Disease Impairment Scale), four disability scales (Schwab and England, Northwestern University Disability Scale [NUDS], Intermediate Scale for Assessment of Parkinson's Disease, Extensive Disability Scale), and another four scales that evaluated both impairments and disabilities (New York University Parkinson's Disease Rating Scale, University of California Los Angeles Scale, Unified Parkinson's Disease Rating Scale [UPDRS], Short Parkinson Evaluation Scale). The scales showed large differences in their representation of items considered responsive to dopaminergic treatment or of symptoms that appear late in the course of the disease and lack responsiveness to treatment. Irrespective of the scale, there was a lack of consistency in the inter-rater reliability of items addressing bradykinesia, tremor, and rigidity. Overall, disability items displayed moderate to good inter-rater reliability. The available evidence indicates that the CURS, NUDS, and UPDRS have moderate to good reliability and validity. The majority of instruments demonstrated clinimetric shortcomings or had not been subjected to extensive clinimetric testing, despite their frequent use. The CURS, NUDS, and UPDRS are the scales that have been evaluated most often, and are considered valid and reliable.

In chapter 3 we compared and contrasted disease-specific quality-of-life instruments in PD and assessed their clinimetric properties. Two reviewers independently evaluated both thoroughness and results of 20 studies that reported clinimetric properties of four scales. The content validity of the Parkinson’s Disease Questionnaire-39 item version (PDQ-39), the Parkinson’s Disease Quality of Life questionnaire (PDQL), and the ‘Fragebogen Parkinson LebensQualität’ (Parkinson Quality of Life questionnaire; PLQ) was found to be adequate to good, but for the Parkinson’s Impact Scale (PIMS) it was insufficient. Construct validity of both the PDQ-39 and the PDQL was good, but for the PLQ and the PIMS this was insufficiently evaluated. Internal consistency of all scale totals and of subscale totals of the PDQL was good, whereas for the social support subscale of the PDQ-39 and four subscales of the PLQ this was inadequate. Test-retest reliability was not evaluated for the PDQL and was adequate in other scales. Responsiveness was partially established for the PDQ-39, and not assessed for the other scales. The number of available translations, as well as the number of studies in which these instruments are used, differed considerably. The conclusion of our study was that the selection of an instrument obviously depends on the goal of the study, but that in most situations the PDQ-39 probably will be the most appropriate HRQoL instrument currently available. The PDQL may be considered an alternative, whereas the PLQ may be considered in studies involving German speaking patients with PD. Use of the PIMS should be considered only as a means of identifying areas of potential problems.

Chapter 4 involves the assessment of cognition in PD. We argue that cognitive deficits in Parkinson's disease (PD) may be underestimated if classical instruments for cognition are used. These instruments generally put an emphasis on cortical functions. Some of these functions are relatively spared in PD, whereas other cognitive functions that are frequently affected in PD, are lacking. The objective of this study was to develop a short and practical instrument that is sensitive to the specific cognitive deficits in PD, and is valid and reliable. It was not our objective to construct a screening tool or a diagnostic instrument. In stead, the instrument is intended for comparing groups in research situations and for assessing change in individual functioning over time. First we searched the literature to identify the most frequently affected cognitive domains in PD, and to select or develop candidate items from these domains for the initial scale. This scale was next tested in 85 patients with PD and 75 age-, education-, and sex-matched controls. Items that met predefined criteria for data quality, reproducibility, and discriminative properties, were included in the final scale. This scale, the SCOPA-COG, consists of 10 items with a maximum score of 43, with higher scores reflecting better performance. The test-retest reliability of the sumscore was 0.78 (intraclass correlation coefficient), and ranged from 0.40-0.75 for individual items (weighted kappa). Cronbach's &#945; was 0.83. Construct validity of the scale was supported by the expected correlations with the CAMCOG and the MMSE, and by differences found between groups of participants classified by dementia status, and between patients grouped by disease severity. The scale showed a clear trend towards lower cognition scores for patients with more advanced PD. This trend was more pronounced in the SCOPA-COG than in the CAMCOG and the MMSE and use of this scale could provide a better insight into the longitudinal development of cognitive deficits in PD. The

The purpose of the study presented in chapter 5 was to evaluate the psychometric properties of the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) in patients with Parkinson's disease (PD), and to assess the prevalence of symptoms of anxiety and depression in this population. The HADS was sent to 205 patients with PD, together with three quality-of-life (QoL) instruments, i.e., the Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-39), the EQ-5D, and a visual analogue scale (VAS). HADS scores were also compared with Hoehn and Yahr (H&Y) scores. Eighty-six percent of the patients returned the questionnaires. Cronbach’s &#945; for the HADS was 0.88. Test-retest reliability over two weeks was 0.84 for the sum score of the HADS (intraclass correlation coefficient), and ranged from 0.42-0.76 for individual items (weighted kappa). Factor analysis revealed two factors, accounting for 51.9% of the variance. One factor represented anxiety, the other depression. Correlations with the PDQ-39, EQ-5D, VAS, and H&Y were 0.72, -0.59, -0.59, and 0.32, respectively (all p-values < 0.001). Depression scores accounted for 52% of the variance in QoL, whereas disease severity explained 24%. Using the cut-off values proposed by the developers indicated that possible and probable anxiety was present in 29.4 and 19.8 percent of the patients, respectively. Percentages for possible and probable depression were 21.5 and 16.9. We conclude that the psychometric performance of the HADS in patients with PD is satisfactory. In addition, almost 50% of the patients display symptoms of anxiety, whereas nearly 40% show signs of depression.

In chapter 6 we assessed the sensitivity of individual depressive symptoms and their relative contribution to the diagnosis of depressive disorder in patients with PD. This study was conducted because there is a considerable overlap between the somatic symptoms of PD and those of depression, which makes it particularly difficult to diagnose depression in patients with PD. The significance of the somatic symptoms of depression in patients with PD is therefore unclear. To evaluate this, the Structured Clinical Interview for DSM-IV Depression and the Hamilton and the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scales (Ham-D, MADRS) were administered to 149 consecutive nondemented patients. The contribution of the individual items of these scales to the diagnosis of “depressive disorder” was calculated by discriminant analysis. The discriminant models based on the Ham-D and MADRS scores were both highly significant. Nonsomatic core symptoms of depression (anhedonia and mood) had the highest correlation coefficient. Somatic items had mostly low correlation coefficients, with the exception of reduced appetite and early morning wakening. The conclusion of the study was that nonsomatic symptoms of depression appear to be the most important for distinguishing between depressed and nondepressed patients with PD, along with reduced appetite and early morning awakening.

The objective of the study presented in chapter 7 was to develop and test a questionnaire for autonomic symptoms in PD, the SCOPA-AUT. First, items were generated by an extensive literature search and by consulting experts. Based on the results of a postal survey in 46 patients with PD, 21 patients with multiple system atrophy (MSA), and 8 movement disorders specialists, items were reduced according to frequency, burden, and clinical relevance of symptoms. Evaluation of the validity of the questionnaire was based on the results of a second postal survey in 140 PD patients and 100 controls. Medication was assessed in an additional question. The test-retest reliability was established in a subsample of 55 PD patients, who received the questionnaire twice. The initial 45 items were reduced to 25 items addressing the following domains: gastrointestinal (7 items), urinary (6 items), cardiovascular (3 items), thermoregulatory (4 items), pupillomotor (1 item), and sexual dysfunction (2 items for men and 2 for women). Test-retest reliability was good for all items and domain scores, and all domains demonstrated high internal consistency. Each domain had a good content validity. All domains and most items differentiated between the PD and control groups. A significant increase in autonomic problems was found in patients in the more advanced disease stages for all autonomic domains, except sexual dysfunction. We conclude that the SCOPA-AUT is a reliable and valid questionnaire that accurately evaluates autonomic disturbances in patients with PD.

In chapter 8 we evaluated the reliability and construct validity of the SPES/SCOPA, a short scale developed to assess motor function in patients with PD. Eighty-five patients with PD were assessed with the SPES/SCOPA, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), Hoehn and Yahr (H&Y) scale, and Schwab and England (S&E) scale. Thirty-four patients were examined twice by two different assessors, who were blinded to each other’s scores and test executions ('clinical assessment situation'). Additionally, six items of the motor section of the SPES/SCOPA were assessed in nine patients and recorded on videotape, to evaluate inter-rater and intra-rater reliability for this situation ('video assessment situation'). The reproducibility of the sumscores in the clinical assessments was high for all subscales of the SPES/SCOPA. Inter-rater reliability of individual items ranged from 0.27-0.83 in the motor impairment section, from 0.58-0.82 in the Activities-of-Daily-Living section, and from 0.65-0.92 in the motor complications section. Inter-rater reliability of the motor items in the video assessments ranged from 0.71-0.87, and intra-rater reliability from 0.81-0.95. The correlation between related subscales of the SPES/SCOPA and UPDRS were all over 0.85 and both scales revealed similar correlations with other measures of disease severity. The mean time to complete the scales was 8.1 (SD1.9) minutes for the SPES/SCOPA and 15.6 (SD 3.6) minutes for the UPDRS. We conclude that the SPES/SCOPA is a reliable, valid, and short scale that can adequately be used in both research and clinical practice.

The objective of the study in chapter 9 was to develop a PD diary that evaluates a patient’s difficulties in performing activities, as a substitute for the amount of 'on'- and 'off'-time, and to assess its clinimetric qualities. In this study 84 patients with PD kept a diary for two or three periods of five days. Daily, five items were recorded across 11 time periods. Patients simultaneously recorded being ‘on' or 'off’ in the traditional way. The diary was easily understood and median recording time was 5-10 minutes a day. Clinimetric analysis showed that the diary could successfully be reduced to three days, in which five items (walking, transfers, manual activities, dyskinesias, and sleep) with four response options were assessed seven times daily. Sumscores of the first three items accurately predicted being 'on' or 'off' in 93% of the cases, therewith making separate scoring of 'on' and 'off' unnecessary. The diary was internally consistent and showed good reproducibility. Construct validity with external measures was adequate, and comparisons between patients grouped by disease severity and by degree of fluctuations, revealed significant differences in the expected directions. Our conclusion is that the SCOPA Diary Card has a sound clinimetric basis and provides information on the extent of perceived disability, therewith accurately reflecting both the severity of off-periods and the variability of motor fluctuations.

Chapter 10 describes a study that had the objective to develop a valid, reliable, and short questionnaire (SCOPA-SLEEP) that assesses nighttime sleep (NS) and daytime sleepiness (DS) in patients with PD. A postal survey including four instruments, the SCOPA-SLEEP NS (5 items) and DS (6 items), the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), and the Epworth Sleepiness Scale (ESS) was completed by 142 patients with PD and 100 controls. We found that the reliability of the questionnaire was high: internal consistency of the NS and DS scales was 0.88 and 0.91, respectively (Cronbach's alpha), and test-retest reliability was 0.94 and 0.89, respectively (intraclass correlation coefficient). Scale scores differed significantly between patients and controls. Construct validity was assessed by correlations with scales that addressed similar constructs. Correlation between the NS scale and the PSQI was 0.83, and the correlation between the DS scale and the ESS was 0.81. Factor analysis revealed one factor each for both scales, indicating that the scales measure one construct, which justifies the calculation of sumscores. The coefficient of variation of both the NS and the DS scale was higher than that of the PSQI and the ESS, indicating a better ability to detect differences between individuals. Our conclusion is that the SCOPA-SLEEP is a practical, reliable, and valid instrument for assessing nighttime sleep and daytime sleepiness in patients with PD.

The purpose of the study presented in chapter 11 was to develop a short questionnaire for psychosocial functioning in patients with PD. The SCOPA-PS was tested in a survey and compared with other instruments and with medical information. This survey was sent to 205 patients with idiopathic PD. Eighty-six percent of the questionnaires were returned. Internal consistency and test-retest reliability were high, indicating good reliability. Construct validity with other diseases-specific QoL instruments (PDQ-39, PDQ-8) was also high and correlations with other scales (HADS, EQ-5D) were as expected. The summary index revealed a significant increase with increasing disease severity. The conclusion of this study is that the SCOPA-PS is a new, short psychosocial questionnaire for patients with PD with good clinimetric properties.

Concluding remarks

Looking back on this study there are a few points that need further clarification. At the conception of this study in 1997, a choice had to be made between two research frameworks, i.e., the International Classification of Impairments, Disabilities, and Handicaps, version I (ICIDH-1)2 and the Disablement Process of Verbrugge and Jette.1 The latter model was chosen, because it allowed better insight in the course of the disease. The disablement process proposes bi-directional relations between domains and acknowledges the influence of extra- and intra-individual factors that may modify the course of the disease and its impact on the individual. These influences were not accounted for in the ICIDH-1. Other disadvantages of this latter model were the supposed linear and causal relationships, and the lack of mutual exclusiveness between domains.3 For instance, is experienced difficulty with household work a disability (difficulty with performing basic tasks) or a handicap (experienced disadvantage to fulfil social roles)? The updated version of the ICIDH-1, known as the ICF (International Classification of Functioning, disability, and health),4 now also includes personal and environmental influences and bi-directional relationships between domains, and differences between the two models have become much smaller. Choosing between these models would now have been more difficult, because of the smaller differences, but also less essential, because these differences are less fundamental.

One impairment scale that is still being tested and hence not present in this thesis, is the Parkinson Psychosis Rating Scale (PPRS). This scale evaluates psychiatric complications. The reason for the delay is that we encountered some shortcomings of this scale later in the course of the evaluation process. The scale has now been modified in co-operation with the developers, and the modified version is currently being assessed. Two other scales, addressing costs of PD and comorbidity, have already been tested, but will be presented in another thesis. For the calculation of costs, a questionnaire has been developed and for the assessment of comorbidity an existing instrument, the Cumulative Illness Rating Scale–Geriatric (CIRS-G) will be used.

We have selected and developed instruments that met our initial criteria of practicality (short and easy to administer) and quality (valid and reliable). These scales will be used in the longitudinal phase of the study. An overview of the instruments is presented in table 1. Six instruments included in the SCOPA are completed by patients, that is, the HADS (mood), SCOPA-AUT (autonomic disturbances), SCOPA Diary Card (motor complications), SCOPA-SLEEP (evaluation of night-time sleep and daytime sleepiness), SCOPA-PS (psychosocial disability), and costs. The other six instruments are administered by researchers or physicians: the SPES/SCOPA (with scales on motor impairments, ADL, and motor complications), the SCOPA-COG (cognition), the PPRS (psychiatric complications), and the CIRS-G (comorbidity). The time to complete the full set of scales is approximately one hour for patients and 45 minutes for investigators. We are currently comparing a self-administered version of the ADL scale of the SPES/SCOPA with the physician-administered version, to evaluate whether the potential loss of information outweighs the reduction in research burden for physicians or researchers.

Table 1. Scales for the longitudinal phase of the SCOPA project

Completed by Domain Scale items minutes

Patient mood HADS 21 10

autonomic disturbances SCOPA-AUT 23 10

sleep SCOPA-SLEEP 14 8

psychosocial disability SCOPA-PS 11 6

costs Questionnaire on costs 18 20

motor complications SCOPA Diary Card 5 8

Neurologist motor evaluation SPES/SCOPA-motor impairments 10 6

or Activities of Daily Living SPES/SCOPA-ADL 7 5

Researcher motor complications SPES/SCOPA-motor complications 4 2

cognition SCOPA-COG 10 10

psychiatric complications PPRS 6 10

comorbidity CIRS-G 14 10

Looking to the future we hope that our multi-modular scale, the SCOPA, will fulfil the expectations we have for this instrument. The primary objective of this study has been to develop a toolbox that includes modules that can be used either separately or as a whole. The full scale will be used in the annual follow-up of a group of patients with PD, stratified by disease duration and age at onset of the disease. This allows a more thorough assessment of relations between various variables, such as personal characteristics, social and environmental influences, comorbidity, and disease parameters. Some of the previously supposed relations may be confirmed or rejected, while new associations may be found. Additionally, the complete assessment will give a more accurate description of the phenotype of patients and may allow a more detailed assessment of the relation with genetic make-up. However, the most important hope we have for this instrument is that it will lead to a better understanding of PD and will help to indicate new directions for research and therapy, thus improving the future prognosis of patients with Parkinson's disease.

References

1. Verbrugge LM, Jette AM. The Disablement Process. Soc Sci Med 1994; 38(1):1-14.

2. World Health Organization. International Classification of impairments, disabilities, and handicaps: a manual of classifications relating to the consequences of diseases. Geneva: World Health Organization, 1980.

3. Simeonsson RJ, Lollar D, Hollowell J, Adams M. Revision of the International Classification of Impairments, Disabilities, and Handicaps: developmental issues. J Clin Epidemiol 2000; 53(2):113-124.

4. World Health Organization. The international classification of functioning, disability, and health. Internet 2002. http://www3.who.int/icf/onlinebrowser/icf.cfm