Genomics en Duchenne

Door dr. P.A.Chr. 't Hoen, projectleider Genomics, afdeling Humane Genetica, LUMC.

We leven in het "Genomics" tijdperk. Maar wat betekent dat nu eigenlijk? Genomics is een verzamelnaam voor technieken die proberen een zo compleet mogelijk beeld te vormen van de processen die er in een cel of weefsel plaatsvinden: Waar voorheen genen en eiwitten één voor één werden bekeken, kunnen we nu heel veel genen en eiwitten tegelijk meten. Binnen de afdeling  Humane Genetica en het
 Leiden Genome Technology Center hebben we veel apparaten en expertise in huis om dit soort metingen te kunnen doen.

We zijn zo al veel te weten gekomen over de processen die er mis gaan in de spieren van Duchenne patiënten. Als gevolg van het erfelijke defect in de aanmaak van het dystrofine eiwit gaan er veel spiercellen dood. In gezonde personen worden na beschadiging snel nieuwe spiercellen aangemaakt, maar dit vermogen tot herstel blijkt in patiënten met de ziekte van Duchenne te zijn aangetast. Hierdoor verandert spierweefsel langzaam in vet- en bindweefsel. We zijn een aantal factoren op het spoor gekomen die de aanmaak van nieuwe spiervezels in Duchenne patiënten lijken te remmen. We denken daarom dat bij de ontwikkeling van een therapie voor de ziekte van Duchenne twee dingen van belang zijn:

1. De correctie van het primaire genetisch defect. Hiervoor is de exon skipping techniek ontwikkeld.
2. De verbetering van de herstelcapaciteit van de spier.

De combinatie van deze twee benaderingen wordt momenteel onderzocht in een project dat gesponsord wordt door het  Duchenne Parent Project.

Genomics kan ook gebruikt worden voor het volgen van de conditie van de spier. Dit is van groot belang voor het stellen van diagnoses en voor het bepalen van de effectiviteit van een therapie. In spierweefsel van muizen hebben wij een set genen gevonden waarmee de ernst van de spierdystrofie vastgesteld kan worden en waarvan de niveaus na een effectieve therapie terugkeren naar normale waarden (figuur 1). In mensen is het herhaaldelijk nemen van spierbiopten om deze bepalingen te kunnen doen bezwaarlijk. In een project dat gesponsord wordt door het
 Prinses Beatrix Fonds hebben we een techniek ontwikkeld om bepalingen te kunnen doen in bloed in plaats van in spierweefsel. Deze techniek moet nog goed worden gevalideerd en daarom zamelen we bloedmonsters in van patiënten met spierdystrofie en gezonde controle personen.

Figuur 1: Genen die in de muizenspier omhoog gaan (in rood) en omlaag gaan (in groen) naarmate de ernst van de spierdystrofie toeneemt. Deze genen gaan weer de andere kant op wanneer het genetisch defect wordt gecorrigeerd door middel van exon skipping. Voor de oorspronkelijke publicaties:  Turk et al. (2006) en  't Hoen et al. (2006)