14 november 2009

Het maken van een complete scan van het menselijk genoom, ons dna-bouwplan, wordt steeds goedkoper. Ik verwacht dat het binnenkort voor enkele duizenden euro’s kan. Het gaat ook steeds sneller. De vraag is natuurlijk waarom je het moet doen. Hier in het lumc zou het zijn om sneller tot een diagnose te komen. Je hebt een patiënt met bepaalde klachten en je vraagt je af of het te maken heeft met een genetisch probleem, een foutje in het bouwplan. De simpelste manier om daarachter te komen is zoeken naar afwijkingen in het genoom. Dat wordt binnenkort mogelijk, èn betaalbaar. Iedereen is anders en dat komt door miljoenen kleine verschillen in ons dna. In Engeland zijn wetenschappers bezig met het sequencen van duizend genomen van gezonde mensen, althans mensen die niet klaarblijkelijk ziek zijn. Daar kunnen we uit leren welke genvarianten normaal zijn. Het genoom van iemand met een aandoening kun je daarmee vergelijken en zo de voor de ziekte verantwoordelijke fout in het dna opsporen. Denk bijvoorbeeld aan pasgeborenen met ernstige problemen waarbij snel handelen van essentieel belang is. Het is dan goed om zo snel mogelijk te weten wat de mogelijke oorzaak is. Maar het hoeft niet tot patiënten beperkt te blijven. Er zijn ook testen die op een andere manier, dus niet door direct naar genen te kijken, het risico vaststellen dat iemand een ziekte krijgt. De hielprik is het bekendste voorbeeld. Met het bloed daarvan wordt op een stuk of twintig erfelijke aandoeningen getest. Op dit moment testen we ook al binnen families waarin erfelijke aandoeningen voorkomen zoals borstkanker, Duchenne spierdystrofi e en Huntington. Dat gebeurt deels bij mensen die nog niet ziek zijn. Ik verwacht dat het binnen afzienbare tijd effi ciënter en goedkoper wordt om in plaats van vele losse testen verspreid over iemands hele leven, éénmaal een volledige genoomscan te maken. Je kunt daarna, op het moment dat dat van belang is, uit zo’n scan opvragen wat je wilt, bijvoorbeeld de bloedgroep, het

hla-type of de hielprik-gegevens. Het gaat overigens niet alleen om effi ciency. Nu krijgen patiënten soms behandelingen zonder dat goed bekend is wat er precies aan de hand is. Dat gebeurt vooral bij mensen met zeldzame aandoeningen. Als je het mis hebt, werkt het niet en kun je zelfs schade aanrichten. Het is toch goed als je meteen meer zekerheid kunt krijgen of bepaalde oorzaken direct kunt uitsluiten? Bovendien kun je kijken of iemand overgevoelig is voor bepaalde medicijnen of een bepaalde narcose. Of mensen iets willen weten of niet is zeer persoonlijk. Dat zie je ook bij patiënten met bijvoorbeeld Huntington. Sommigen willen weten of ze de ziekte krijgen of niet, en richten hun leven daarop in, anderen willen dat juist niet weten. Afgezien van de bekende erfelijke aandoeningen is informatie over het genoom niet voldoende om te weten wat iemand voor ziektes zal krijgen. De omgeving, hoe je leeft en toeval spelen een zeer belangrijke rol. Maar als je weet dat je bepaalde extra risico’s loopt zou je maatregelen kunnen nemen. Stel, je hebt een erfelijk verhoogd risico voor alcoholverslaving: als je geen alcohol gebruikt zul je ook niet verslaafd raken. Het valt mij op dat mensen vaak bang zijn voor nieuwe ontwikkelingen. Ik denk alleen: wauw! Mooi dat dit kan, laten we er iets goeds mee doen. Laten we bedenken hoe we dit netjes kunnen regelen. Mensen zijn niet verplicht om zich te laten testen. Je ziet echter altijd dat de een iets wel wil en de ander niet. En als het hier niet kan of mag, gaan ze naar het buitenland, zelfs als de experts zeggen dat het geen nut heeft. Kijk maar naar die gezondheidstesten die in tv-programma’s als Radar soms voorbijkomen: daar is blijkbaar een markt voor. Er zijn al mensen die hun complete genoom op internet zetten. Daarmee maken ze ook de helft van het genoom van hun ouders, hun kinderen, hun broers en zussen publiek. Volgens mij kunnen die familieleden daar op dit moment niets aan doen. Maar je kunt regels opstellen voor de manier waarop we in de Nederlandse gezondheidszorg met genoominformatie omgaan. Dat zal wel moeten, want al die kennis gaat natuurlijk ook veel werk opleveren voor dokters. Je ziet dat nu al bij de gezondheidschecks die je bijvoorbeeld in Duitsland kunt laten maken.

Na zijn cum laude promotie, meer dan 200 publicaties en het binnenhalen van grote subsidies van nwo en het Diabetesfonds lag het wel in de lijn der verwachting. Sinds 1 oktober is het dan zover: dr. Bart Roep (1963) van de afdeling Immunohematologie is hoogleraar. Zijn leeropdracht: diabetologie, in het bijzonder de immunopathologie van type 1 diabetes mellitus. Roep ontwikkelt celtherapie om mensen te genezen van type 1 diabetes (dus niet de ‘leefstijlvariant’, type 2). Het idee is dat bepaalde cellen van het afweersysteem, de zogenoemde dendritische cellen, buiten het lichaam ‘gehersenspoeld’ worden zodat het afweersysteem de eigen insulineproducerende bètacellen niet meer aanvalt. Dan kan de patiënt zelf insuline blijven aanmaken en worden nieuwe bètacellen beschermd. Wat gaat het hoogleraarschap Roep brengen? “Ach ja, ze zeggen weleens: een hoogleraar is iemand met een gouden toekomst achter zich. Ik zie er vooral een erkenning in van mijn inzet en loyaliteit. En misschien maakt het me geloofwaardiger.” In het dagelijks leven verandert er dus niet zoveel? “Ik hoop het niet! Ik blijf gewoon hard werken aan de genezing van diabetes type 1. En ik hoop de stap te kunnen gaan maken naar de eerste daadwerkelijke celtherapie bij een patiënt.” (DdV)

De dialyseafdeling (Nierziekten) is in het eerste weekend van november gestart met nachtdialyse. Patiënten die meerdere malen per week een hemodialyse moeten ondergaan, kunnen hier terecht. Margreet Bosker, teamleider van de dialyseafdeling, noemt de voordelen voor de patiënt. “De nachtdialyse duurt zeven uur, tegen vier uur voor een dagdialyse. Door de langere duur worden meer afvalstoffen verwijderd en zijn de bloeduitslagen beter. Patiënten voelen zich dan beter, kunnen meer eten en drinken, en het medicijngebruik gaat omlaag. En men beschikt overdag over meer eigen tijd. Kortom, de kwaliteit van leven verbetert aanzienlijk.” De patiënten moeten slapen in een vreemd bed en hun lichaam moet wennen aan de nieuwe dialysevorm. Bosker legt uit: “Patiënten hebben doorgaans twee weken nodig, daarna is het lichaam eraan gewend.” De verpleging moet uiteraard ook wennen aan het draaien van nachtdiensten. Bosker: “We dialyseren vier nachten per week. Momenteel gaat het om vier patiënten, maar als we in de nieuwbouw op J8 onze intrek nemen, is er plaats voor zes patiënten.” De nachtdialyse draait allereerst drie maanden als pilot. Tijdens die maanden vinden maandelijks evaluaties plaats, waarin ook de mening van patiënten wordt meegenomen. (GAA

Hoe is het blad dat u nu leest in uw handen terechtgekomen? Als u geen abonnement op Cicero hebt, dan is de kans groot dat u een exemplaar hebt meegenomen uit een van de gele (of was het nou zalmroze?) bakken in het lumc. Die bakken staan er omdat Cicero vanaf nu niet meer intern verspreid wordt door Postrepro. Daarmee hopen we twee vliegen in één klap te slaan: minder kosten en meer zekerheid dat het blad daadwerkelijk in handen komt van geïnteresseerden, en ook alléén van geinteresseerden. We hopen van harte dat u allen Cicero graag blijft lezen. (DdV)

De marie Parijs-prijs 2009 is toegekend aan dr. Margreet Kloppenburg (Reumatologie). De Stichting marie Parijsfonds wil met deze jaarlijkse prijs medisch-wetenschappelijk onderzoek bevorderen. kloppenburg ontving de prijs, die bestaat uit een geldbedrag van 2500 euro, voor haar onderzoek naar het vóórkomen van en meetmethodes bij artrose.

Het c.j. koksfonds heeft aan dr. Serge Rombouts (Radiologie) de c.j. koks-prijs 2009 toegekend. De prijs, die wordt toegekend aan personen die blijk hebben gegeven van een uitgesproken grote begaafdheid voor mathematische of medische problemen, is een geldbedrag van 2500 euro. Rombouts’ onderzoek richt zich op cognitieve neuro-imaging, waaronder het vaststellen van effecten van psychofarmaca met behulp van FmRI. technologiestichting Stw heeft tijdens haar jaarcongres in Nieuwegein op 8 oktober de Simon Stevin Leerlingprijs uitgereikt. Dit is een posterprijs die openstaat open voor alle promovendi die aan Stwprojecten werken. Francois Malan (Orthopedie en Medical Visualisation Group TU Delft en Orthopedie (LUMC)) won de prijs voor zijn poster getiteld ‘Refi xeer een loszittende kunstheup terwijl u wacht; veilig en goedkoop!’. malan, die onderzoek doet binnen een NwO-Stw-VIDI-project, ontving een cheque van 1000 euro.

Aga Religa (Parasitologie) heeft in september tijdens de jaarlijkse molecular Parasitology-bijeenkomst in massachusetts een prijs ontvangen voor de presentatie van haar onderzoek naar de rol van het SIR2-eiwit in malariaparasieten. ze heeft aangetoond dat dit eiwit een verassende rol speelt in de ontwikkeling van de parasiet in de mug. De prijs is een jaarabonnement op het tijdschrift Cellular Microbiology en het presenteren van haar werk op het jaarlijkse congres van de american Society of tropical medicine and Hygiene in washington in november.

Op 15 oktober heeft Christina de Winter (Humane Genetica) de tweejaarlijkse anna wichersprijs ontvangen. ze kreeg de eerste prijs uitgereikt op het congres ‘auto-immuniteit: diagnostiek gaat niet vanzelf’ in amersfoort. De winter ontving 1000 euro voor het beste artikel van een analist in het vakblad analyse. De jury noemde haar publicatie ‘minder is meer: RNa-therapie voor de ziekte van Duchenne’ een “helder, compleet, interessant en vernieuwend artikel”.

Op de annual meeting van de Infectious Diseases Society of america in Philadelphia heeft Cees van Nieuwkoop (Infectieziekten) op 31 oktober de Program committee choice award gekregen. Hij ontving de onderscheiding voor “outstanding scientifi c research” op het gebied van biomarkers in infectieziekten. Van Nieuwkoop doet bij de afdeling Infectieziekten onderzoek naar biomarkers die de ernst van infectie aangeven bij patiënten met pyelonefritis, een nierontsteking veroorzaakt door bacteriën. (Gaa)

Naar een betere methode van eilandjestransplantatie
door Willy van Strien foto Marc de Haan

Het  LUMC mag, als enige in Nederland, eilandjes van Langerhans isoleren uit alvleesklieren van donoren. Sinds 2007 heeft de afdeling Nierziekten zeven keer eilandjes getransplanteerd naar mensen met diabetes mellitus type 1, jeugddiabetes. Een subsidie van 7 miljoen euro uit het Fonds Economische Structuurversterking (fes) maakt het nu mogelijk de transplantatieprocedure te verbeteren, en internist-endocrinoloog dr. Eelco de Koning (Nierziekten) is daar heel blij mee. “We willen de efficiëntie verhogen, zodat meer patiënten van het schaarse aanbod aan donoren profiteren”, zegt hij. De Koning leidt het onderzoek dat op verbetering gericht is, het Diabetes CelvervangingsTherapie Initiatief (dcti), samen met dr. Marcel Karperien (Universiteit Twente, afdeling Tissue Regeneration). Ook het Universitair Medisch Centrum Groningen en een aantal biotechnologiebedrijven doen mee, en het Diabetes Fonds Nederland steunt het consortium met 1 miljoen euro.

Afweeronderdrukking

De transplantatie van eilandjes van Langerhans kan een uitkomst zijn voor mensen met diabetes mellitus type 1. Een ontspoorde afweerreactie heeft hun eigen eilandjes, die in de alvleesklier zitten, vernietigd. Dat veroorzaakt suikerziekte. De eilandjes produceren namelijk insuline, een hormoon dat cellen ertoe aanzet om glucose (suiker) uit het bloed op te nemen. Patiënten met diabetes moeten insuline inspuiten om te voorkomen dat hun bloedsuikerspiegel te hoog oploopt. Vaak gaat dat goed, maar bij sommigen is de dosis zo moeilijk in te stellen dat het bloedsuikergehalte regelmatig te hoog of te laag is. Eilandjes van een donor verhelpen dit. Toch komt slechts een kleine groep diabetespatiënten ervoor in aanmerking. Nadeel van een transplantatie is namelijk dat ontvangers voortaan sterke afweeronderdrukkende medicijnen moeten slikken om te voorkomen dat de donoreilandjes worden afgestoten, met alle bijwerkingen van dien. Maar mensen die al donornieren hebben omdat hun eigen nieren door de diabetes slecht functioneerden, moeten toch al afweerremmers slikken, en dan geldt het bezwaar niet. Als het kan, geven artsen hen een hele alvleesklier waarin de eilandjes veilig op hun plaats blijven. Maar sommige patiënten kunnen de zware operatie die dat vereist niet aan, en voor hen is een eilandjestransplantatie de beste optie.

Supersteriel

Het  LUMC heeft een speciale celtherapiefaciliteit die dankzij de subsidie verder ontwikkeld zal worden. Zodra er een melding is dat er een donoralvleesklier voor eilandjestransplantatie beschikbaar komt, gaat het ‘eilandjesisolatieteam’, onder leiding van dr. Marten Engelse, zich voorbereiden, en als het orgaan eenmaal is gearriveerd hebben drie mensen er een paar dagen hun handen aan vol. “Het donororgaan mag geen bron zijn van belangrijke infectieuze virussen. Dat controleren we dus, voor de veiligheid van de toekomstige ontvanger en onszelf”, vertelt Engelse. “Dan gaan we de eilandjes, die slechts 1 à 3 procent van het orgaan uitmaken, isoleren. We spuiten met een infuusnaald collagenase in, een enzym dat de alvleesklier van binnenuit oplost tot een suspensie. We scheiden de eilandjes op basis van hun drijfvermogen van de overige cellen. De eilandjes zijn zo groot als zandkorrels, ongeveer een tiende millimeter, en bevatten 1500 à 2000 cellen. We mogen het preparaat natuurlijk nergens mee besmetten, dus dragen we een operatiepak én een wit pak, een mondkap, baret en operatiehandschoenen, werken we in een flowkast waar supersteriele lucht doorheen wordt geblazen en spuiten we voortdurend alcohol.” In de poortader De eilandjes worden gewassen, in zakken gedaan en een paar dagen in kweek bewaard. Met het fes-subsidiegeld zullen onder andere biotechbedrijven nieuwe methoden ontwikkelen om de eilandjes zo lang mogelijk te laten functioneren. In de bewaarperiode testen Engelse en collega’s of de eilandjes inderdaad insuline afscheiden als ze glucose krijgen. Engelse: “Uiteindelijk leveren we een schoon en functioneel product, met een rapport van 150 pagina’s waarin alles vastligt wat we hebben gedaan en wat we hebben gebruikt. We staan onder controle van de apotheek en de afdeling Immunohematologie & Bloedbank.”

De Koning kijkt vanachter de schermen mee en spoort inmiddels een geschikte ontvanger op in zijn patiëntenbestand. Als het eilandjespreparaat klaar is, kan de ingreep plaatsvinden. Samen met een interventieradioloog laat De Koning door middel van een infusie de eilandjes in de poortader lopen die bloed van de darm naar de lever voert. De eilandjes stranden in de kleine bloedvaatjes van de lever en nestelen zich daar. De infusie en innesteling vormen de meest kritieke fase, waar de onderzoekers de grootste winst denken te kunnen behalen.

Probleem is namelijk, dat een groot deel van de eilandjes de isolatie, kweek, infusie en innesteling bij de ontvanger niet overleven. Daarom hebben patiënten vaak twee of drie transplantaties nodig, steeds van een andere donor. Dat is extra belastend. Bovendien zijn orgaandonoren schaars. Hoe minder donoren nodig zijn voor één patiënt, hoe meer patiënten geholpen kunnen worden. Met de fes-subsidie hopen de onderzoekers de hele procedure te verbeteren, zodat veel meer eilandjes overleven en één transplantatie voldoende is. “De oorzaak dat veel eilandjes na transplantatie verloren gaan is, dat ze niet snel aangesloten raken op de bloedsomloop van de ontvanger, waardoor ze verhongeren”, zegt Karperien van de Universiteit Twente. “We moeten dus zorgen voor een snellere bloedvoorziening.”

Zijn idee was om de eilandjes te binden aan een drager van het biomateriaal Poly- Active. Hij liet daarvan een membraan produceren met putjes van ongeveer een tiende millimeter waarin de eilandjes gevangen kunnen worden. Dat bleek mogelijk. Karperien wil nu signaalstoffen aan dat membraan toevoegen die de groei van bloedvaatjes stimuleren, en holle structuren aanbrengen die de ingroeiende bloedvaatjes naar de eilandjes leiden. “Het principe werkt. Ik verwacht dat de eilandjes op zo’n drager veel beter zullen overleven. PolyActive heeft al andere toepassingen in de kliniek en is veilig gebleken, dus als we dit idee hebben uitgewerkt kan het snel worden toegepast.” Voordeel is ook dat de eilandjes die op een membraan zijn gebonden niet in de poortader ingebracht zullen worden, maar geïmplanteerd op een makkelijk bereikbare plek, zodat de ingreep minder invasief is. Karperien: “We zoeken naar de meest geschikte plaats, een plaats die goed is doorbloed.” De vraag is nog welke vorm het membraan moet krijgen. “Om de nodige half tot één miljoen eilandjes onder te brengen, heb je een stuk van ruwweg tien bij tien centimeter nodig. Dat is lastig. Misschien kunnen we kleinere stukjes membraan stapelen, of een groot stuk oprollen.”

“We werken dus op verschillende fronten om eilandjestransplantatie efficiënter te maken”, zegt De Koning. “Dan kunnen meer mensen ervoor in aanmerking komen. Bijvoorbeeld ook mensen zonder nierproblemen bij wie de bloedsuikerspiegel met insuline-injecties zo slecht is in te stellen dat ernstige complicaties ontstaan.” In de toekomst hoopt hij eilandjes te kunnen opkweken uit stamcellen uit de alvleesklier. Eerst uit donorstamcellen, zodat meerdere diabetespatiënten kunnen worden geholpen met materiaal van één donor. Maar vervolgens ook uit de stamcellen van de patiënt zelf, zodat die later geen afweerremmers hoeft te slikken. “Het mooie van dat nieuwe membraan als drager is dat het ook heel geschikt zal zijn om eilandjes uit stamcellen te kweken en te implanteren. Aan stamcellen zit vooralsnog een veiligheidsrisico, en als de eilandjes op een drager zitten kun je ze weer terughalen als er problemen ontstaan.”

Dilemma’s rond vierde generatie

De dag van zijn afscheidscollege als hoogleraar Verpleeghuisgeneeskunde (sinds kort heet dat offi cieel Ouderengeneeskunde) viel samen met zijn 65ste verjaardag. De dag ook waarop hij door loco-burgemeester Van den Berg tot Ridder in de Orde van Oranje-Nassau werd geslagen. Prof. dr. Herman Cools was een van Nederlands eerste verpleeghuisartsen en werd in 1991 de eerste hoogleraar in dat nieuwe vakgebied. Hij stond aan de wieg van een digitaal dossier ter bevordering van de communicatie tussen huisarts en verpleeghuis en mede dankzij hem kwam er veel meer aandacht voor infectiepreventie. Diverse sprekers prezen Cools’ betrokkenheid bij wetenschappelijk onderzoek en zijn verdiensten voor het onderwijs en nascholing. Zo kwam een beeld naar voren van een gedreven, visionaire en eigenzinnige denker, die controverses niet uit de weg gaat en invloed had op de attitude van artsen als het gaat om aandacht voor kwetsbare patiënten – voornamelijk zeer oude mensen in hun laatste levensjaren. In zijn afscheidsrede stelde Cools dat het feit dat in onze huidige samenleving steeds meer overgrootouders voorkomen (‘de vierde generatie’) vooral te maken heeft met de veranderde bevolkingsopbouw in de afgelopen 170 jaar en de technologische vooruitgang. Die groeiende vierde generatie krijgt het steeds moeilijker, is onzelfstandig en consumeert veel ziekenzorg. De meeste 85-plussers voelen zich ondanks allerlei hinderlijke klachten redelijk gezond. Veel van hun ongemakken maken deel uit van elkaar overlappende problemen: het zichzelf niet langer goed kunnen verzorgen kan samenhangen met een beroerte, een depressie, dementie of een complexe combinatie hiervan. Deeloorzaken gaan bij zo’n hoge leeftijd aan betekenis verliezen. Volgens Cools is het dan ook beter te spreken van een ‘dynamisch complex syndroom’: de verzameling van alle klachten en verschijnselen die een vierde-generatiepatiënt op een bepaald moment vertoont. De toestand van zo’n patiënt verandert vaak door vele ongewenste en onsamenhangende interacties tussen lichaam, geest en omgevingsfactoren. Een ‘chaotische periode’ gaat vaak samen met een verhoogde sterftekans. Hoe krijg je als hoogbejaarde zin in het leven als de vooruitzichten afnemen, gemakzucht toeslaat, het lichaam lijdt en de vrijheid wordt beperkt? Cools lichtte een aantal dilemma’s toe. Wenst de zorgkring vooral rust in een veilig tehuis of juist leven in de brouwerij met gecalculeerde risico’s? Mag je gebruik maken van luiers om meer tijd te creëren voor andere dan sanitaire behoeften? Mag je, in de wetenschap dat een minder zwaar lichaam veel gemakkelijker te verzorgen is, gedogen dat patiënten betrekkelijk weinig eten? En wat betreft medicatie: wanneer wordt het middel erger dan de kwaal? Er valt nog veel te onderzoeken. Daar kan Cools zelf ook nog aan bijdragen, want hij is voor een jaar herbenoemd als hoogleraar, voor 20 procent van de tijd. (JHvD)

Lof voor reuma-genen

“We kennen nu al meer dan 25 gengebieden die een rol kunnen spelen bij het ontstaan van reuma”, vertelt Fina Kurreeman. Reuma is een chronische auto-immuunziekte die in verschillende vormen voorkomt. Er zijn steeds betere behandelingen, waardoor mensen niet meer in een rolstoel belanden, maar er is ook nog veel onbekend. “Het exacte ontstaansmechanisme kennen we nog niet”, vertelt Kurreeman, “maar door het in kaart brengen van de genvarianten die erbij betrokken zijn, hopen we ook steeds beter te gaan begrijpen hoe de ziekte ontstaat.” Kurreeman promoveerde op 4 november cum laude bij prof. dr. Tom Huizinga. Ze werkte mee aan verschillende onderzoeken naar genetische risicofactoren voor reuma. Hoewel ze ook coauteur was van een artikel in Nature Genetics, noemt ze haar artikel in PLoS Medicine van september 2007 als een van de belangrijkste publicaties van haar promotietraject. Hierin beschrijft ze een associatie tussen een gebied op chromosoom 9 en reuma. Er liggen in dat gebied twee genen die vanwege hun functie bij reuma betrokken zouden kunnen zijn: traf1 (tumor necrosis factor receptor-associated factor 1) en c5 (complementfactor 5). “We weten nog niet welk van de twee het is, maar beide zijn goede kandidaten, omdat ze betrokken zijn bij de afweer.” c5 maakt onderdeel uit van het complementsysteem, een geheel van afweereiwitten die in het bloed circuleren. “We zagen bij muizen die c5 misten dat hun afweer verminderd is, maar ook dat ze geen artritis krijgen”, aldus de geboren Mauritiaanse. “De meeste veelvoorkomende varianten hebben maar een klein effect op de kans om reuma te ontwikkelen. Er zijn waarschijnlijk ook genen die een groter effect hebben, maar die komen maar heel weinig voor. Toch kunnen juist die zeldzame genvarianten veel informatie opleveren”, meent Kurreeman. Ze werkt inmiddels verder aan het ontrafelen van reuma als post-doc fellow aan de Harvard Medical School in Boston. (RH)

Piranha’s, tarantula’s en de malariaparasiet

Als kind was mohammed Sajid (links en rechts op de foto) altijd in de weer met dieren. Hij ruimde olifantenpoep op in de dierentuin, hield exotische beesten en ontleedde muizen. uiteindelijk kwam hij bij een ander diertje terecht: de malariaparasiet. In San Francisco leidde hij zijn eigen onderzoeksgroep. maar na 9/11 kreeg hij door zijn naam problemen: hij kon de VS niet meer in. tot twee keer toe moest hij na een buitenlandbezoek maandenlang wachten. Dus koos hij voor Europa, voor het Lumc. “Het onderzoek is nu heel spannend, binnenkort hebben we een malariavaccin.”
Door Christi Waanders foto Arno Massee

Wat wilde u vroeger worden?
Eigenlijk was ik nooit bezig met wat ik wilde worden. Ik speelde vooral veel buiten en was altijd druk met dieren. Ik ben in Mombassa, in Kenia geboren. Mijn moeder is Keniaans en mijn vader komt uit India. Ik kom uit een hecht gezin met zes kinderen. Toen ik nog heel klein was zijn we naar Engeland verhuisd. Ik ben opgegroeid aan de rand van Birmingham. Een groene omgeving, ik was altijd in de velden.

En u wilde iets met dieren doen?
Als kind werkte ik al in de lokale dierentuin. Met veel plezier ruimde ik gratis poep op. Ook thuis hadden we veel dieren. We hadden 24 konijnen, een schorpioen, een piranha en tarantula’s en tegen de zin van mijn moeder in had ik een slang die ik onder mijn bed bewaarde. Jawel, die is ooit ontsnapt en in mijn moeders kamer teruggevonden. Dat heeft me enkele weken straf opgeleverd. Verder stonden er in de schuur tientallen potten vol wespen, bijen en andere insecten. Ik ving ook muizen, die ik dan met ether in slaap bracht en ontleedde.

Er schuilde dus al jong een wetenschapper in u?
Nee, school interesseerde me niet. Pas aan het eind van de middelbare school raakte ik geïnteresseerd in de wetenschap. Ik was lang kind, fysiek en mentaal. Ondanks dat waren mijn cijfers redelijk goed en kon ik naar de universiteit. Ik koos de studie Zoölogie en ging studeren in Wales. Dat is Biologie maar dan alleen over dieren. De universiteit van Wales is sterk in onderwijs over parasitologie. Ik raakte in de ban van wormen. Het is fascinerend hoe deze diertjes in het menselijk lichaam leven, perfect geïntegreerd. Na mijn studie ben ik gepromoveerd op de biochemie van parasieten. Vervolgens ben ik een postdoc over malaria gaan doen in Londen. Uiteindelijk ben ik in San Francisco terecht gekomen. Ik leidde daar een onderzoeksgroep op het gebied van biochemie en moleculaire biologie.

Dat klinkt als de ideale baan
 Inderdaad. Financieel was alles mogelijk, waardoor we hoogstaand wetenschappelijk onderzoek konden doen. Maar toen kwam 9/11. Als onderzoeker ben je veel op reis. Daarnaast wonen mijn familie en vrienden in Europa. Na een familiebezoek kreeg ik bij de ambassade in Londen te horen dat mijn naam op de zwarte lijst stond. De afdeling Homeland Security van de VS wilde eerst een grondige background check doen, voor ze me weer het land inlieten. ‘Prima’, dacht ik, ‘controleer me maar, ik heb niets te verbergen’. Telkens als ik me weer meldde om te informeren was er iets nog niet goed, of mijn dossier lag bij een andere functionaris op het bureau. Uiteindelijk heeft het zes maanden geduurd voor ik terug kon naar San Francisco. In juli 2006 had ik een huwelijk in Londen. Zowel de universiteit als ikzelf hadden van tevoren gecheckt of ik kon reizen. Er zouden geen problemen zijn, ik was namelijk al helemaal doorgelicht. Helaas. Het duurde acht maanden voor ik weer de vs in kon. Ondanks steun van de Sandlers familie voor wie ik werkte en van hun invloedrijke kennissen, zoals het team van Nancy Pelosi. Naast het persoonlijk ongemak kostte het me een publicatie; een concurrerende onderzoeksgroep publiceerde resultaten over het onderwerp waar wij ook mee bezig waren. Ik raakte studenten kwijt. En stilstand is achteruitgang, ook in de wetenschappelijke wereld.

Hoe kwam u toen in Leiden terecht?
Eenmaal terug in San Francisco moest ik een keuze maken. Ik had de baan van mijn leven, in een prachtige stad. Maar ik kon niet vrij reizen naar mijn familie en vrienden. Solliciteren in Europa was lastig. Ik kon immers niet op sollicitatiegesprek komen. Via een vriend van mij, Shahid Khan, kwam ik in Leiden terecht bij Parasitologie. In de vs was ik co-director, hier ben ik senior onderzoeker. De functie en positie zijn anders. Maar Leiden en Nederland bevallen me heel goed en het team collega’s is fantastisch. Het onderzoek is nu heel spannend, het duurt niet lang meer voor we een vaccin tegen malaria hebben. En dat wil ik zeker meemaken!

Wat gebeurt er met mijn lichaamsmateriaal?

Papier, dvd’s, usb-sticks: allemaal informatiedragers. “Maar ook menselijk weefsel draagt informatie”, vertelt prof. dr. Dick Engberts (Ethiek en Recht). “Het vertelt iets over patronen van ziekte en gezondheid, én over van wie, of van welke groep mensen, het weefsel afkomstig is.” Om betrouwbare kennis te vergaren heeft de medische wetenschap liefst zeer grote hoeveelheden ‘menselijke data’ tot haar beschikking. Vandaar dat er steeds grotere collecties worden aangelegd. “Maar als het om materiaal van levende mensen gaat, dan moeten die dat wél weten en hun toestemming geven”, zegt Engberts. “In het geval van het lumc betekent dat dat patiënten moeten weten dat wij niet alleen zorg leveren, maar ook kennis produceren. En dat we daarvoor lichaamsmateriaal gebruiken. Het lijkt me goed om daar meer ruchtbaarheid aan te geven. Er moet meer maatschappelijk draagvlak komen.” Soms merk je er als patiënt niets van dat je lichaamsmateriaal voor onderzoek gebruik wordt, bijvoorbeeld als het gaat om weefsel dat bij een operatie verwijderd is, of om urine of speeksel. Als er invasief handelen nodig is, met andere woorden: als het lichaam moet worden binnengedrongen om aan lichaamsmateriaal te komen, dan is de Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen (wmo) van toepassing. Bijvoorbeeld als het gaat om bloed, een proefstukje weefsel of een beenmergpunctie. De wmo eist dan dat de patiënt toestemming geeft en dat het onderzoek in kwestie is goedgekeurd door een medisch- ethische commissie. “Biobanken willen van alle patiënten met een bepaald ziektebeeld materiaal verzamelen voor toekomstige vraagstellingen, dus niet voor een specifi ek onderzoek dat loopt”, aldus Engberts. “Dan is er dus nog geen protocol beschikbaar dat door de commissie beoordeeld kan worden.” Daarom heeft het lumc een twee-traps-formule bedacht, sinds dit jaar in werking. Een afdeling die materiaal wil verzamelen moet een protocol indienen waarin staat bij welke patiënten wat wordt afgenomen, hoe dat gaat, en hoe zaken als privacy, toegang tot de gegevens, informatie voor de patiënt en diens toestemming geregeld worden. Daarnaast moet later, als er een onderzoek gaat lopen waarvoor het materiaal ‘uit de vriezer’ komt, ook die specifi eke studie getoetst worden. Een creatieve vondst. “Op dit moment is het de enige manier om biobanken binnen de bestaande regelgeving in te passen. De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek verwijst zelf naar onze formule.” Privacy is erg belangrijk, beaamt Engberts. “Je moet er niet aan denken wat er gebeurt als gegevens van patiënten bij verzekeringsmaatschappijen terechtkomen. Of bij Justitie.” Helaas is anonimiseren van weefsel meestal geen optie. “Onderzoekers willen patiënten juist in de tijd volgen, bijvoorbeeld om te zien of ze het ziekteverloop kunnen voorspellen. Dat gaat niet als je het materiaal niet aan een persoon kunt koppelen.” De eisen voor beveiliging van gegevens zijn dan ook streng. “Toch blijft er altijd een aspect van kwetsbaarheid”, meent Engberts. “Maar het belang van kennisvermeerdering weegt mijns inziens zwaarder.” (DdV)

Aspirientje in de avond verlaagt bloeddruk

Als je ’s avonds een aspirientje inneemt, daalt je bloeddruk, maar als je er ’s ochtends een slikt, gebeurt dat niet. Het is een opvallend resultaat van het onderzoek van Jaap-Jan Snoep van de afdeling aig-Endocrinologie, sectie Vasculaire Geneeskunde. En het zou een mooie oplossing zijn voor mensen met hoge bloeddruk die voor hun hart- en vaatziekte toch al aspirine moeten slikken. Dat aspirine de werking van de bloedplaatjes remt, het bloed als het ware verdunt, was al lang bekend. Maar dat het middel ook invloed heeft op de bloeddruk, is nieuw. Snoep en zijn collega’s lazen erover in een ander onderzoek en wilden wel eens weten hoe de vork precies in de steel zit. Zodoende werden zestien mensen met een licht verhoogde bloeddruk gevraagd voor een onderzoek. Zij kregen gedurende twee periodes van twee weken medicatie: de ene periode kregen ze ’s ochtends aspirine en ’s avonds een placebo, de andere periode kregen ze ’s avonds aspirine en ’s ochtends een placebo. Wanneer ze wat kregen, wisten ze niet. Na beide periodes werden de deelnemers gedurende 24 uur onderworpen aan allerlei metingen van bloed en urine. En wat bleek? Het innemen van aspirine voor het slapengaan zorgt ervoor dat de gehaltes van allerlei hormonen die van invloed zijn op de bloeddruk, dalen. Na het slikken van aspirine in de ochtend gebeurt dit niet. Snoep heeft hier de volgende verklaring voor: “De bloeddruk daalt ’s nachts omdat je dan ligt. Om die daling te compenseren, stijgen de systemen die belangrijk zijn voor bloeddruk in de tweede helft van de nacht om ervoor te zorgen dat de doorbloeding van de nieren goed blijft. Als je aspirine ’s morgens geeft, is deze stijging net achter de rug en ben je wellicht simpelweg te laat, maar ’s avonds niet.” Het is overigens niet de bedoeling dat mensen met een verhoogde bloeddruk nu maar lukraak aspirine gaan slikken voor het slapengaan. “Aspirine kan ook bijwerkingen geven, dus je moet dat nooit zonder overleg met een arts doen”, waarschuwt Snoep. “Bovendien hebben we nu alleen mensen onderzocht met een licht verhoogde bloeddruk.” De komende tijd willen Snoep en zijn collega’s onderzoeken of het mechanisme ook werkt bij mensen die al aspirine gebruiken voor hun hart- en vaatziekte en daarnaast medicijnen slikken voor hun bloeddruk. “Het innemen van aspirine in de avond in plaats van in de ochtend zou voor hen een mooie gratis behandeling zijn.” (CvdS)

Op alle fronten kwetsbaarder

Patiënten die nierdialyse ondergaan, sterven veel vaker voortijdig dan anderen – naar verondersteld werd door hart- en vaatziekten. Een stage van een studente Biomedische Wetenschap vormde aanleiding voor een onderzoek dat uiteindelijk in JAMA belandde. Wat blijkt? Onder dialysepatiënten is de sterfte ruim acht keer zo hoog als in de algemene bevolking, maar dat ligt niet alleen aan hart- en vaatziekten. Ze zouden voor álle aandoeningen extra gecontroleerd moeten worden. door Willy van Strien foto Arno Massee Nierpatiënten ondergaan dialyse als de nieren het bloed niet goed meer kunnen zuiveren van afvalstoffen. Zulke patiënten hebben een enorm verhoogd risico om te overlijden aan hart- en vaatziekten. Het risico is tien à twintig keer zo hoog als voor niet-patiënten. Tenminste: dat was een algemeen aanvaard idee. “Maar toen een student Biomedische Wetenschappen die bij ons stage liep dat zo in haar verslag schreef, in navolging van veel andere onderzoekers, ben ik er toch eens over gaan nadenken”, zegt dr. Friedo Dekker (Klinische Epidemiologie). “Het idee bestond dat de grotere sterftekans die dialysepatiënten hebben grotendeels op rekening kwam van problemen met hart en vaten, en daarom worden ze daar extra op gecontroleerd. Maar ik vroeg me af of dat idee wel klopte.” Het klopte niet, zo bleek. Nierdialysepatiënten bezwijken wel vaker dan anderen aan hart- en vaatziekten, maar ze sterven óók vaker aan andere ziekten, zoals infecties of kanker. De groep van Dekker, samen met andere Europese onderzoekers, publiceerde erover in het Journal of the American Medical Association (jama, 28 oktober). Om het verhaal over extra hoge sterfte aan hart- en vaatziekten te checken, moet je de sterftecijfers en doodsoorzaak van dialysepatiënten vergelijken met die van de hele bevolking, bedacht Dekker. De cijfers zijn er, respectievelijk bij de European Renal Association- European Dialysis and Transplant Association en bij Eurostat, het statistische bureau van de eu. Hij kreeg de gegevens van ruim honderdduizend patiënten uit negen Europese landen en vergeleek die met de gegevens van de hele bevolking uit die landen. Het is niet ingewikkeld om die twee groepen netjes te vergelijken, maar wel bewerkelijk. Dekker: “Je moet de cijfers groeperen en vergelijken per leeftijdsklasse en geslacht, oftewel standaardiseren; we namen leeftijdsklassen van tien jaar. Voor je vervolgens de gevonden verschillen in sterftekans per klasse combineert tot één cijfer, moet je ze eerst wegen naar de omvang van die klassen in de bevolking. Is er bijvoorbeeld een klein verschil bij jonge mensen, dan weegt dat toch zwaar omdat er veel jongeren in de bevolking zijn.” Dinanda de Jager deed het meeste rekenwerk als stage-student Biomedische Wetenschappen. Ze is inmiddels promovendus op de afdeling. Zij zegt: “Het is bijzonder dat een studentenstage aanleiding was voor het idee om de sterfte bij dialysepatiënten eens goed onder de loep te nemen. En nu is er een duidelijk resultaat en een publicatie in jama! Een mooier voorbeeld van wat studenten kunnen bereiken tijdens hun stage is bijna niet te bedenken.” Zoals verwacht was de sterfte onder dialysepatiënten aan hart- en vaatziekten hoger dan onder niet-patiënten. Uitgaande van de gestandaardiseerde en gewogen cijfers was die sterfte 8,8 keer zo hoog. Maar: de sterfte aan andere ziekten was ook veel hoger, namelijk 8,1 keer. De extra sterfte aan hart- en vaatziekten is dus nauwelijks groter dan de extra sterfte aan andere aandoeningen. Dekker: “Wanneer je nog beter naar de getallen kijkt, zie je zelfs dat het extra aantal sterfgevallen door hart- en vaatziekten nog iets lager ligt dan de extra sterfte door andere ziekten.” De hogere sterfte onder dialysepatiënten ligt kennelijk niet alleen aan een hogere kwetsbaarheid voor hart- en vaatziekten. “Mensen die nierdialyse krijgen zijn gemiddeld bijna 65 jaar oud, maar ze hebben het sterftepatroon van 85-jarigen. Zo zou je het ruwweg kunnen stellen”, zegt Dekker. “Het betekent dat deze mensen niet alleen extra in de gaten gehouden zouden moeten worden vanwege een verhoogd risico voor hart en bloedvaten, maar ook vanwege een extra risico op andere aandoeningen. En we moeten nu op zoek naar oorzaken voor de sterk verhoogde algemene kwetsbaarheid van deze groep patiënten.”
Nierdialysepatiënten sterven vaker aan hart- en vaatziekten, maar óók aan andere ziekten

Psych van de zelfkant

De doelgroep van de openbare geestelijke gezondheidszorg is als een kameleon die bij elke maatschappelijke verandering van kleur verschiet. Het gaat om mensen die hulp nodig hebben, maar er zelf niet om vragen. Om welke groepen gaat het nu eigenlijk, hoe groot zijn die groepen en hoe veranderen ze in de tijd? Prof. bert van Hemert is naast psychiater ook epidemioloog en vraagt zich af hoe het komt dat niet iedereen profi teert van de verworvenheden van onze moderne kennis. “Niet de hulpvraag moet leidend zijn, maar de probleemsituatie!”
tekst en tekening Jan Hein van Dierendonck

 “De psychiatrie heeft veel te bieden en maakt wat kennis betreft een explosieve ontwikkeling door. Maar het bereiken van de doelgroep verkommerden en verloederden blijft problematisch. Daarvoor hebben we eigenlijk andere vormen van zorg nodig. ” Aldus prof. dr. Bert van Hemert, sinds vorig jaar vanwege de Parnassia Bavo Groep benoemd als bijzonder hoogleraar in de Epidemiologie van de Openbare Geestelijke Gezondheidszorg (oggz) bij de afdeling Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde. Een leerstoel voor gemiddeld acht uur in de week. Vereenzaming en verwaarlozing De overige tijd werkt hij voor de psychiatrische crisisdienst van Den Haag en omstreken, een team van de Parnassia Bavo Groep dat dag en nacht beoordelingen van acute psychiatrische crisissituaties uitvoert en nauw samenwerkt met de politie. Het gaat om mensen die met urinevlekken in hun broek en een blikje fris in de hand apathisch over straat zwalken of met hun harde muziek de buren tot wanhoop brengen. Om ernstig verslaafden, zwervers, stalkers, mensen die hun kinderen mishandelen of zichzelf van het leven willen beroven. Eigenlijk gaat het altijd om geestelijk ontregelde mensen die uit zichzelf geen hulp zoeken. En dat laatste is, stelt Van Hemert in zijn oratie, de kern van het probleem: “De huidige zorg is zodanig georganiseerd dat mensen met problemen of een hulpvraag zelf bij de zorg moeten aankloppen. Dat wordt nog versterkt door de recente invoering van marktwerking: een zorgmodel dat uitgaat van omschreven stoornissen en mondige, goed geïnformeerde klanten. Bovendien willen we dat mensen met een handicap zo veel mogelijk ondersteund worden in een zelfstandig bestaan. Personen met een beperking moeten niet worden opgeborgen in instituties. Prima, maar de prijs is wel dat kwetsbare mensen te maken kunnen krijgen met vereenzaming, verslavingen, of een algehele toestand van verwaarlozing.”

Ongevraagde zorg

“Was Nederland ooit het land met verhoudingsgewijs het minste aantal bedden voor psychiatrische patiënten in Europa, tegenwoordig lopen we met 24 bedden per 10.000 inwoners op kop. Je houdt er psychiatrische patiënten mee van de straat, maar het kost de samenleving veel geld en het rendement is beperkt. Ik zou zeggen: breng het aantal bedden met 10 procent omlaag en gebruik het vrijkomende budget volledig voor intensieve varianten van ambulante zorg.” Van Hemert pleit voor ‘includerende zorg’: op basis van signalen dat er iets mis is, mensen proactief benaderen. En die zorg niet beëindigen wanneer de patiënt niet langer gemotiveerd is of niet aan de behandeling kan of wil meewerken. Hij schat dat 10 à 15 procent van de zorg includerend zou moeten worden. “Met zo’n model is al wat ervaring opgedaan bij patiënten met ernstige en chronische psychotische stoornissen in de zogeheten Assertive Community Treatment. En ook vanuit de gemeentelijke gezondheidsdiensten gebeurt er een en ander, zoals het inzetten van trajectregisseurs die er op toezien dat cliënten onder behandeling blijven. Bij ons in Den Haag wordt met een vergelijkbaar systeem ervaring opgedaan bij jongeren die een poging tot zelfdoding deden.”

De essentie zoeken

Van Hemert (50) groeide op in Leiden. Zijn vader was technisch ingenieur met belangstelling voor organisatie van het onderwijs. Hij was onder andere betrokken bij de vorming van de wet op het voortgezet onderwijs en gaf later leiding aan de landelijke beroepsopleiding voor metaalbewerking. Zijn moeder was tot ze een gezin kreeg kleuterjuf. “Als peuter had ik al iets met geneeskunde. Als ik een snee opliep was ik gefascineerd door wat er onder de huid lag!” Na met lof te zijn geslaagd voor het vwo ging hij in Rotterdam geneeskunde studeren. Ook het artsexamen werd een cum laude. Zelf verklaart hij dat uit zijn neiging altijd op zoek te gaan naar de essentie van dingen. Tijdens zijn studie kreeg Van Hemert belangstelling voor psychiatrie, maar hij twijfelde of het beroep van psychiater aansloot bij zijn exacte manier van denken. “Het was de tijd dat de sociaal psychiater Trimbos werd gehoond om zijn opvatting dat je voor sociale psychiatrie andere ordeningsprincipes en onderzoeksmethoden nodig zou hebben dan voor andere geneeskundedisciplines. Ik snapte dat niet goed en wilde beter begrijpen hoe wetenschappelijk onderzoek werkt. Daarom koos ik voor een promotieonderzoek bij de afdeling Epidemiologie, over osteoporose. Ik leerde van alles over botten, maar het ging me om de essentie van de onderzoeksmethodiek. Mijn kennis van de grondslagen van de wetenschap gebruik ik de laatste jaren in het blok Wetenschapsfi - losofi e voor studenten Biomedische Wetenschappen.”

Crisisdienst

Na zijn promotieonderzoek werkte Van Hemert kort in het amc als assistent Psychiatrie, maar dat beviel slecht. De sprong van onderzoeker naar dokter was te groot. Hij accepteerde een baan als onderzoeker bij de afdeling Psychiatrie in Leiden: epidemiologisch onderzoek naar lichamelijk onverklaarde klachten. Toch wilde hij psychiater worden en in 1994 ging hij weer in opleiding. Vier jaar later mocht hij zich psychiater noemen en combineerde het werk als sociaal psychiater bij de toenmalige Riagg met een baan als universitair hoofddocent in het lumc. “Ik heb altijd dagelijkse praktijk en onderzoek willen combineren.” Toen het afdelingshoofd met emeritaat ging koos zijn opvolger echter voor een nieuwe onderzoekslijn en in 2003 gooide Van Hemert het roer om. Hij had tijdens zijn opleiding een jaar bij de Haagse crisis- dienst gewerkt en daar kon hij nu hoofd en opleider Sociale psychiatrie worden.

Daklozen en veelplegers

Hier werkt hij aan zoals dat zo mooi heet ‘de onderkant van de sociale kwaliteit’. “Het gaat in Nederland om enige tienduiandere samen met Judith Wolf, Nijmeegs hoogleraar Maatschappelijke Opvang, en met Niels Mulder, Rotterdams hoogleraar oggz. “Ik pleit er erg voor de problematiek vanuit gedeelde concepten te benaderen. Dé oggz-doelgroep bestaat niet. Het is een samenraapsel van doelgroepen die elkaar hooguit ten dele overlappen.” De onderzoekers willen een systeem ontwikkelen waarmee de problematiek beter in beeld wordt gebracht en vervolgd. “Maar we hebben óók behoefte aan effectieve interventiemethoden. Zo participeer ik in Nijmeegse onderzoeksprojecten waarin wordt nagegaan of Critical Time Intervention iets kan bijdragen in de overgang naar zelfstandig wonen. Bij deze van origine Amerikaanse methodiek wordt een steunsysteem opgebouwd van familie, vrienden en hulpverlening via drie in de tijd beperkte fases.” Verder is Van Hemert betrokken bij de registratie van daklozen, veelplegers en zelfmoordpogingen, en analyseert hij de specifieke behoeften van langdurig zorgafhankelijken. Dat past allemaal in het kader van de Academische Werkplaats Noordelijk Zuid Holland, een samenwerkingsverband tussen drie ggd’en, tno en het lumc. Van Hemert zit daarin de themagroep oggz voor. “We zoeken naar praktijkgerelateerde onderwerpen voor onderzoeksprojecten. Deze regionale samenwerking wordt verder versterkt door een initiatief van de ggd’en van Den Haag, Utrecht, Rotterdam en Amsterdam om te komen tot een academische werkplaats voor de oggz-problematiek in de grote steden.” Zo bouwt hij samen met collega’s in het land aan een kennisinfrastructuur voor de moeilijk bereikbare doelgroepen van de ggz.

Steeds weer iets nieuws

Glucocorticoïden zijn ‘stresshormonen’ die worden aangemaakt door onze bijnieren. Synthetische varianten (prednison, dexamethason) behoren tot ’s werelds meest voorgeschreven medicijnen. Helaas hebben die erg veel bijwerkingen. John Cidlowski, die dit jaar de Tausk wisselleerstoel bij de afdeling Medische Farmacologie bekleedt, hoopt dat zijn onderzoek aan glucocorticoïd-receptoren door de farmaceutische industrie kan worden gebruikt om veiliger ontstekingsremmers te ontwikkelen. “Ons DNA bevat slechts één gen voor glucocorticoïd-receptoren en toch weten lichaamscellen daar veel verschillende receptor-eiwitten uit te produceren. Die kunnen bovendien op talloze manieren worden gemodificeerd. Juist in die overrompelende complexiteit liggen kansen.”

door Jan Hein van Dierendonck foto Arno Massee

Hij blijft hier een week en is als ik hem spreek net gearriveerd. Wat de titel is van zijn Tausk-lezing? Prof. John Cidlowski heeft geen idee. Ja, hij heeft zijn gastheer prof. Ron de Kloet ongetwijfeld iets opgegeven. Hij doorzoekt zijn tas en vindt het programma van het Marius Tausk gasthoogleraarsymposium, dit jaar gecombineerd met een bijeenkomst van wetenschappers die binnen de Benelux werken aan hormoonreceptoren in de celkern. “Luister, dit is prachtig: ‘De geheime levens van glucocorticoïd-receptoren.’” Fluisterend: “Wat zelfs De Kloet nog niet weet is dat ik een nieuwe ontdekking voor ze in petto heb die zal inslaan als een bom.” Lachend: “Nee, ik vertel het je niet. Dan zou ik je daarna moeten vermoorden! Maar het heeft te maken met auto-immuunziekte. En óók met seks!”

Brandweer

Cidlowski (60) groeide op in Florida als zoon van een beroepsvisser. “Als kind wilde ik dat óók worden, maar mijn vader dwong me te gaan studeren.” Hij promoveerde op oestrogeenreceptoren in Georgia en vertrok vervolgens naar New Hampshire. “Ik werkte daar een tijdje samen met Allan Munck, óók een ‘Tausk-hoogleraar’. Het was mijn introductie in de wereld van de zo essentiële glucocorticoïden.” Glucocorticoïden zoals cortisol werden eind jaren dertig ontdekt door Reichstein en Tausk in bijnierschors-extracten. Tausk en Munck ontwikkelden vervolgens de hypothese dat deze hormonen, die de reacties van het lichaam op stress in toom houden, voorkómen dat op zichzelf heilzame ontstekingsreacties, immunologische afweerreacties en door psychologische dreiging veroorzaakte neurochemische reacties ongecontroleerd te ver doorschieten en zélf schadelijk worden. In de woorden van Tausk: “Cortisol beperkt de waterschade aangericht door de brandweer.” Cidlowski speelde een belangrijke rol bij de jacht op de glucocorticoïd- receptor en zette dat onderzoek voort aan de universiteit van Vermont. In 1982 vertrok hij naar de universiteit van North Carolina, werd acht jaar later hoogleraar Fysiologie en Biochemie en is sinds 1995 hoofd van een laboratorium dat valt onder het National Institute of Health. “Ik heb het geluk dat ik een groep van twaalf slimme mensen om me heen heb en we ontdekken nog altijd spectaculaire dingen.”

Eiwitfabriekjes

De allerbelangrijkste bevinding? Hij moet even nadenken, pakt mijn potlood en aantekenblok. “Er blijkt maar één glucocorticoïde- receptorgen te bestaan. In het verleden dacht men dat van één gen altijd maar één type eiwit kon worden gemaakt. De eerste klap voor dit dogma is dat het boodschapper-rna-molecuul - dat de genetische code van het gen overbrengt naar de eiwitsynthesefabriekjes in de cel - onderweg in twee verschillende vormen kan worden veranderd. Dat levert twee verschillende receptoren op: alfa en bèta.” “Van de alfa-receptor weten we al heel lang dat het na hormoonbinding een complex vormt van twee receptoreiwitten. Dat complex zoekt speciale plekken op het dna op regelt als een soort schakelaar het aanzetten van bepaalde genen. Van die bèta-vorm dachten we altijd dat het alleen maar bindt aan de alfa-receptor om deze te inactiveren, maar recent hebben we ontdekt dat ook de bèta-receptor genen reguleert. Bovendien hebben we gevonden dat het bèta-boodschapper-rna door de eiwitfabriekjes vanaf acht verschillende punten in de code in eiwitketens kan worden vertaald, en dat levert acht functioneel verschillende receptoreiwitten op.”

6000 genen

Maar het gaat nog verder: “De functies van die eiwitten kan nog eens subtiel worden veranderd doordat speciale enzymen er zogeheten fosfaatgroepen aan vast maken. Niet op één plek, nee op acht verschillende. Tussen géén fosfaatgroepen en acht fosfaatgroepen zijn enorm veel verschillende combinaties mogelijk. We spreken van de ‘fosforylatie-code.’ Het is echt overweldigend: in onze experimenten zien we dat de glucocorticoïde-receptor in zes uur tijd 6000 genen reguleert, genen die op alle 46 chromosomen zijn te vinden. Eigenlijk snap ik er nu véél minder van dan dertig jaar geleden!”

Klein maar dik

Overgewicht bij kinderen is een groeiend fenomeen. Alarmerend nieuws, want een teveel aan kilo’s brengt ook ziektes dichterbij. Maar er lijkt nu een kentering te zijn. Onder Haagse kinderen van Nederlandse afkomst lijkt het overgewicht af te nemen; bij meisjes meer dan bij jongens. Dat blijkt uit onderzoek van prof. dr. Barend Middelkoop (Public health & Eerstelijnsgeneeskunde) dat gepubliceerd is in het oktobernummer van Archives of Disease in Childhood. Kinderen van Turkse komaf zijn minder goed af. Bij hen neemt het gewicht nog wel toe. Bijna 35 procent van hen kampt met overgewicht, tegen rond de 25 procent in 1999. Over oorzaken kan slechts gespeculeerd worden, want daar is in dit onderzoek niet naar gekeken. “Het opleidingsniveau van de ouders speelt waarschijnlijk een rol”, zegt Middelkoop, “maar daarmee kunnen we niet verklaren dat het bij Marokkaanse kinderen een minder groot probleem lijkt dan bij de Turkse kinderen.” De gegevens komen van de Haagse schoolartsen. “De ggd in Den Haag is relatief vroeg, in 1998, begonnen met het digitaal opslaan van alle data. Daar worden nu de vruchten van geplukt”, aldus Middelkoop. Hij is er ook voorstander van dat de etniciteit van kinderen wordt geregistreerd. “Er zijn discussies over of dat wel nodig is en of het niet stigmatiserend kan werken. Maar zonder die geregistreerde etniciteit hadden we dit niet kunnen vinden. Nu weten we dat we extra ons best moeten doen om kinderen van Turkse afkomst te bereiken.” Uit de gegevens blijkt ook dat Hindostaanse kinderen de weegschaal iets verder doen uitslaan. Hun gemiddelde body mass index (bmi) blijft wel ruim onder die van de Turkse, en ook wegen ze minder dan Marokkaanse kinderen. Toch vindt Middelkoop dat zorgwekkend. De bmi, het gewicht gedeeld door de lengte in het kwadraat, zegt namelijk niet alles. “Wie heel erg gespierd is, heeft ook een hogere bmi. Belangrijker zijn daarom ook het vetpercentage en de buikomvang. Volwassen Hindostanen kampen vaker met ziektes als diabetes doordat zij meer vet rond hun middel opslaan. Bij kinderen speelt dat mogelijk ook al, daarom is het zorgwekkend dat ook het overgewicht onder Hindostaanse kinderen toeneemt.” De bmi zegt dus niet alles, maar het vetpercentage en de buikomvang worden nog niet standaard genoteerd. “Het vetpercentage betrouwbaar meten is lastig, maar de buikomvang is natuurlijk wel redelijk makkelijk op te nemen”, aldus Middelkoop. “De normale waarden daarvan moeten nog wel in kaart worden gebracht, maar het is zeker interessant voor de toekomst.” (RH)

De huisarts als oogarts

Amsterdam, Rotterdam, Blaricum; uit de hele Randstad komen ze, de 12 huisartsen die de Boerhaavecursus ‘Bijzondere bekwaamheid Oogheelkunde’ volgen. “Het is dan ook echt een ‘bijzondere’ cursus,” zegt de docent, emeritus-oogarts prof. Caesar Sterk. “Huisartsen zijn wel gewend in nascholingen hun kénnis op peil te houden, maar hier leren ze echt nieuwe vaardigheden.” De cursus telt zeven bijeenkomsten en duurt tot en met juni 2010. Dan kunnen de huisartsen zich inschrijven in het landelijk register Oogheelkunde van het College voor Huisartsen met Bijzondere Bekwaamheden en mogen ze hun tarieven aanpassen. De cursus is ontwikkeld door het Wenckebach Instituut in Groningen. Het lumc is het tweede ziekenhuis dat ‘m aanbiedt. Wat leren huisartsen er? “Om veel meer oogklachten zelf te onderzoeken en diagnostiseren, en ook kleine ingrepen te verrichten,” zegt Sterk. Een chalazion wegsnijden bijvoorbeeld, een ingedroogd ‘strontje’. Of een ijzerdeeltje of ander vreemd voorwerp van het slechts 0,6 mm dunne hoornvlies verwijderen en het roestbevattende hoornvliesweefsel daaromheen wegboren met een microfrees. Belangrijk onderdeel van de cursus is het leren hanteren van de spleetlamp (à € 5.000). Daarmee kunnen zowel de voorkant van het oog als de achterkant met het netvlies, de gele vlek en de kop van de oogzenuw heel precies in beeld worden gebracht. Ook een indirecte oogspiegel, een set (dure) oogspiegellenzen, een loep, een oogboldrukmeter en een pasdoos met pasglazen moet de huisarts aanschaffen. Hoeveel patiënten zal een huisarts nu in z’n praktijk zelf kunnen behandelen? Sterk vindt het lastig in te schatten. In Groningen is de berekening al wel gemaakt. Een gemiddelde huisarts verwijst 10 à 15 procent van zijn patiënten door naar de oogarts. Die heeft het druk; in het umcg verzorgt de poli oogheelkunde 45.000 tot 50.000 consulten per jaar. Dertig tot veertig procent hiervan zou in principe door de huisarts kunnen worden overgenomen. Sterk: “Wat ik al wel kan zeggen, is dat patiënten van de huisartsen uit onze cursus minder vaak naar de oogarts hoeven – en dus ook veel vaker snel geholpen kunnen worden. Spoedgevallen zijn natuurlijk in het ziekenhuis altijd zo snel mogelijk aan de beurt, maar de rest moet wachten.” Hoelang is de wachtlijst dan? “Wacht even, ” zegt Sterk. Hij pakt de telefoon en belt de balie van de polikliniek. “Marjolein, met Caesar. Hoe lang moeten patiënten zonder spoed wachten voordat we ze kunnen zien?” Hij legt de telefoon neer. “In maart hebben we wel een gaatje.” (SdJ)

Langere levensweg

Medicijn blijkt ook werkzaam bij schildklierkanker
Schildklierkanker is meestal goed te behandelen met radioactief jodium. Maar soms werkt dat niet meer, en dan is een patiënt ‘uitbehandeld’. Tot voor kort dan. Want prof. Jan Smit en collega’s ontdekten dat een medicijn voor nieren leverkanker ook werkt bij deze patiënten met schildklierkanker. Het geneest niet, maar biedt wel een langere levensduur.
door Raymon Heemskerk

In Nederland krijgt ongeveer iedere dag iemand de diagnose schildklierkanker. Vaak zijn de vooruitzichten goed. Een operatie, soms aangevuld met bestraling, neemt bij veel patiënten de kanker weg. Worden er uitzaaiingen ontdekt, dan kan een slimme therapie soelaas bieden: injecties met radioactief jodium. Kenmerkend voor schildkliercellen is namelijk dat ze jodium opnemen om er schildklierhormonen van te maken. Eenmaal binnen in de schildkliercellen slaat de radioactieve straling vernietigend toe, zonder andere cellen te schaden. Bij ongeveer de helft van de patiënten hebben de schildkliercellen het vermogen om jodium op te nemen echter verloren. Deze patiënten worden in Nederland naar het lumc verwezen. “Die patiënten waren tot nu toe uitbehandeld”, zegt prof. dr. Jan Smit (Endocrinologie).

Krimpende tumoren

In het novembernummer van European Journal of Endocrinology beschrijft Smit een nieuwe effectieve behandeling in samenwerking met collega’s dr. Hans Gelderblom en dr. Ellen Kapiteijn (Klinische Oncologie) en prof. dr. Hans Morreau (Pathologie). “Het is geen nieuw medicament”, relativeert Smit. “We hebben heel simpel gekeken welke geneesmiddelen er de laatste jaren op de markt zijn gekomen. En de vraag gesteld: zit daar een medicijn bij dat aangrijpt op een mechanisme dat bij schildklierkanker verstoord is?” Dat bleek het geval. Sorafenib is geregistreerd voor de behandeling van nier- en leverkanker. Het werkt door het remmen van tyrosinekinasen, signaalstoffen in onze lichaamscellen die onder andere zorgen voor de celdeling. Bij onder meer schildklierkanker zijn tyrosinekinasen permanent actief geworden, wat de woekerende groei tot gevolg heeft. Deze rationele aanpak bleek te werken: sorafenib sloeg aan bij meer dan de helft van de 31 patiënten met uitbehandelde schildklierkanker. Alle deelnemers aan deze klinische trial hadden snelgroeiende uitzaaiingen. Bij 60 procent van de deelnemers stagneerde de groei tijdens het eerste half jaar, of de grootte van de tumoren nam zelfs af. “Op basis van deze gunstige resultaten heeft het College voor Zorgverzekeringen besloten dat deze behandeling voor patiënten met schildklierkanker beschikbaar moet komen”, aldus Smit. “We zijn blij dat we deze patiënten nieuw perspectief kunnen geven.”

Hartinfarct

Toch zitten er ook nadelen aan sorafenib. “De bijwerkingen zijn meestal niet zo hevig als bij chemotherapie, maar het is geen middel waarvan je zegt: baat het niet dan schaadt het niet”, aldus Smit. “Pijnlijke huidafwijkingen aan handen en voeten die met blaren gepaard gaan komen het meeste voor. Signaalroutes in cellen remmen kan nu eenmaal niet ongestraft. Je remt hiermee ook de vorming van bloedvaten in onder meer de huid en de darmen.” Vanwege deze bijwerking waren patiënten met een slecht hart uitgesloten van deelname. Smit: “Bij mensen met een dreigend hartinfarct kan dat soms net voorkomen worden door de nieuwgroei van bloedvaatjes in het hart. Dat sorafenib deze groei remt, kan de druppel zijn die de emmer doet overlopen.” In deze studie overleed één persoon aan de gevolgen van een hartinfarct, maar of dat door het middel kwam, is moeilijk aan te tonen. Er wordt nu onderzocht in hoeverre sorafenib beter werkt dan een placebo. Is dat ethisch wel verantwoord nu is aangetoond dat het middel werkt? Smit: “Dat is inderdaad lastig, maar dit onderzoek is nodig om de bewijsvoering over de effectiviteit rond te krijgen. Maar zodra blijkt dat de tumoren groeien, mogen de deelnemers toch sorafenib gaan gebruiken.” Vanwege het besluit van het cvz mogen patiënten die niet aan de criteria voor dit onderzoek voldoen, het middel ook al krijgen.

Combinatietherapie

Een deel van de patiënten had geen baat bij sorafenib. Dat bleken vaak patiënten met uitzaaiingen in de botten te zijn. In samenwerking met Morreau onderzoekt Smit nu of deze niet-reageerders een ander genetisch profiel hebben. Bij de andere patiënten verlengt sorafenib de overleving, maar geneest niet. Smit: “De tumor kan altijd ongevoelig worden voor de medicijnen die je gebruikt. Daarom denk ik dat we uiteindelijk toe moeten naar combinatietherapie, net als bij hiv.”

Geld van Gates voor malariavaccin

Onderzoeker dr. Shahid Khan en zijn collega’s van Parasitologie staat een enerverend jaar te wachten. Khan ontving onlangs een subsidie van 100.000 dollar voor zijn onderzoek naar een malariavaccin dat mensen niet alleen beschermt tegen een infectie maar tegelijkertijd de overdracht van de parasiet door muggen vermindert. Met de Grand Challenges Exploration subsidie van de Bill & Melinda Gates Foundation kunnen de Leidse onderzoekers een jaar vooruit. Hebben ze in die tijd voldoende resultaat geboekt, dan kunnen ze nog eens 1 miljoen dollar in de wacht slepen voor vervolgonderzoek. Khan en zijn collega’s zijn al jaren bezig met het ontwikkelen van een vaccin tegen malaria. Dat valt niet mee: enerzijds omdat het menselijke immuunsysteem niet goed in staat is een afweerreactie op te bouwen tegen de malariaparasiet, anderzijds omdat de parasiet zo’n ingewikkelde levensloop heeft. De malariaparasiet komt via een muggensteek in het bloed van de mens terecht en dringt vervolgens de lever binnen, waar hij zich vermenigvuldigt. Dat duurt ongeveer een week. Pas daarna kan de parasiet de rode bloedcellen infecteren en wordt iemand ziek. “Het zou dus het mooiste zijn als je de malariaparasiet tot stoppen kunt brengen in de lever”, zegt dr. Chris Janse, hoofd van de malaria-onderzoeksgroep van het lumc. “Want daar veroorzaakt hij helemaal geen ziekteverschijnselen.” Eerder al ontwikkelde de onderzoeksgroep een vaccin gebaseerd op door genetische modifi catie verzwakte malariaparasieten. Door parasietgenen die actief zijn in de lever uit te schakelen, wordt de parasiet dusdanig verzwakt dat hij doodgaat in de lever. Het menselijke immuunsysteem komt op gang en vernietigt de geïnfecteerde levercellen. Dit vaccin is getest op muizen. Of het ook werkt bij mensen, moet nog worden onderzocht. “Gaandeweg realiseerden we ons dat we niet alleen genen uit de parasiet kunnen halen, maar er ook genen aan kunnen toevoegen”, zegt Khan. “Als je malaria wilt uitroeien, is de eerste en belangrijkste stap natuurlijk het ontwikkelen van een vaccin dat voorkomt dat mensen ziek worden. Maar daarnaast wil je de verspreiding van malaria stoppen.” Dat kan door in de parasiet bepaalde genen in te bouwen die het immuunsysteem oppeppen en ervoor zorgen dat na vaccinatie andere stadia van de (wilde) parasiet in het lichaam worden vernietigd. “Daarbij richten we ons vooral op de geslachtscellen van de parasiet, die zorgen voor de overdracht van de ziekte naar nieuwe slachtoffers.” Het toevoegen van genen aan de verzwakte malariaparasiet biedt nog veel meer mogelijkheden: het nieuw te ontwikkelen vaccin zou mensen op die manier ook tegen andere ziektes kunnen beschermen. “Een heel mooi idee”, vindt Janse. De ontwikkeling van het malariavaccin wordt uitgevoerd in samenwerking met het Universitair Medisch Centrum St Radboud en het Amerikaanse biotechbedrijf Sanaria. (CvdS)

DNA-paspoort verraadt stadium tumor

Dat er in kankercellen van alles misgaat met het genetische materiaal staat vast. Om te achterhalen wát er fout gaat, brengen onderzoekers de chromosomen van kankercellen die in het laboratorium gekweekt zijn in beeld. En daar wringt de schoen, meent onderzoeker dr. Firouz Darroudi (Toxicogenetica). In die cellen kan namelijk van alles veranderen tijdens het kweken, waardoor je ze niet meer goed kunt vergelijken met kankercellen in het lichaam. Zelf onderzocht hij daarom het genetische materiaal van cellen uit operatief verwijderde tumoren. Darroudi analyseerde cellen van zeventien patiënten met baarmoederhalskanker in verschillende stadia. Hij isoleerde de tumorcellen en vervolgens de chromosomen, die hij labelde met verschillende kleuren. Onder de microscoop zag hij dat chromosomen, waarvan je er normaal twee per soort hebt, soms drie of vier keer voorkwamen of juist maar één keer, of dat ze aangetast waren in hun structuur. Hoe verder gevorderd het stadium van de tumor, hoe meer veranderingen. Hij bekeek ook het dna van in het laboratorium gekweekte tumorcellen die vaak gebruikt worden als model voor baarmoederhalskankercellen. Die cellen bleken veel meer genetische veranderingen te bevatten dan de cellen die direct uit de tumor kwamen, zeker vergeleken met die van tumoren in een relatief vroeg stadium van de ziekte. Om uitspraken te kunnen doen over een tumor, zou je dus toch liever kankercellen van die patiënt gebruiken. Het zichtbaar maken van de chromosomen in die cellen is echter vrij lastig. Mede daarom gebruiken wetenschappers voor dergelijk onderzoek nu juist laboratoriumcellen. Darroudi gebruikte echter een techniek – premature chromosome condensation (pcc) genaamd – waarmee hij de chromosomen uit de tumorcellen kon halen en ze tóch kon zien onder de microscoop, zonder de cellen in het laboratorium te kweken. Hij publiceerde zijn onderzoek in het tijdschrift Cancer Letters. Darroudi verwacht dat ook clinici zullen profi teren van die techniek: “Wij hebben in dit onderzoek laten zien dat het mogelijk is om aan de hand van chromosoomveranderingen het stadium van de tumor vast te stellen. Daarop zouden artsen in de toekomst hun therapeutische strategie kunnen aanpassen. We willen bovendien onderzoeken of we met deze techniek kunnen voorspellen hoe gevoelig een tumor is voor bestraling of chemotherapie.” Daartoe zou hij cellen uit het tumorweefsel wegnemen en blootstellen aan straling of chemotherapie. Vervolgens zou hij aan de hand van chromosoomveranderingen de aan het dna toegebrachte schade in beeld kunnen brengen en kunnen voorspellen of de behandelstrategie zal aanslaan bij de patiënt van wie de tumorcellen zijn. Een nieuw onderzoeksvoorstel is dus in de maak. (SH)

Schermen met afweer

Kanker ontstaat soms als gevolg van een infectie. Dat geldt bijvoorbeeld voor kwaadaardige woekeringen aan baarmoederhals en schaamlippen. Sinds kort is er voor meisjes een preventief vaccin dat de voornaamste boosdoeners buiten de deur houdt. Wie al besmet is, heeft daar echter niets aan. LUMC -onderzoekers presenteren in The New England Journal of Medicine daarom nu een therapeutisch vaccin. De eerste resultaten zijn veelbelovend.
door Raymon Heemskerk foto Marc de Haan

“Het is een vervelende, chronische aandoening die in kanker kan uitmonden”, vertelt prof. dr. Kees Melief (Immunohematologie). Hij heeft het over vin, vulvaire intraepitheliale neoplasie. Deze aandoening van de uitwendige, vrouwelijke geslachtsorganen kenmerkt zich door jeuk, pijn, zwellingen en wondjes. De oorzaak is het Humaan Papilloma Virus (hpv). Dit virus wordt bij intiem contact makkelijk overgedragen. De behandeling van vin bestaat nu uit het wegsnijden van de getroffen plekken. Dat is niet ideaal: het zorgt voor littekens en bovendien keert de aandoening vaak terug. Het virus houdt zich namelijk vaak schuil op plekken die nog niet lijken aangetast.

Brokkenmakers

Veel volwassenen zijn ooit met één of meerdere types hpv besmet. Meestal wordt het virus netjes opgeruimd, maar bij een deel van de mensen lukt dat niet. Dan ontstaat een chronische infectie. Mannen merken hier meestal weinig van, hoewel in zeldzame gevallen ook kanker aan penis, anus, keel of mondholte kan ontstaan. Vrouwen zijn vaker het slachtoffer. Geïnfecteerde cellen van de schaamlippen of de baarmoederhals kunnen ontaarden en respectievelijk vin en cin geven, voorstadia van kanker. Soms ontstaan na verloop van tijd cellen met het vermogen zich uit te zaaien: kanker. Meestal ligt het moment van besmetting dan al zo’n 15 tot 20 jaar terug in de tijd. 5 à 10 procent van de vrouwen met hpv-geassocieerde vin krijgt uiteindelijk kanker aan de schaamlippen (vulvakanker). Jaarlijks zijn dat er ongeveer tweehonderd in Nederland. Baarmoederhalskanker treft ongeveer zeshonderd vrouwen in Nederland, van wie een op de drie uiteindelijk overlijdt. Vooral vanwege het risico van baarmoederhalskanker werd dit jaar begonnen met het inenten van meisjes tegen het virus. Er zijn ongeveer honderd soorten hpv, maar slechts een handjevol veroorzaakt problemen. Het preventieve vaccin werkt tegen de grootste brokkenmakers: hpv16 en hpv18. In 70 à 80 procent van de gevallen van vin is er hpv16 in het spel.

Afweer ontwaakt

“Er wordt nu weleens gezegd dat het nu niet meer nodig is om aan een therapeutisch vaccin te werken. Er is nu immers een preventief vaccin”, zegt Melief. “Maar dat werkt alleen bij vrouwen die nog niet met het virus geïnfecteerd zijn. Vrouwen die al ziek zijn, zijn aangewezen op een therapie die de ziekte aanpakt.” Melief ontwikkelde daarom een zogenoemd therapeutisch vaccin met subsidies van de eu en kwf Kankerbestrijding. Dat deed hij in samenwerking met dr. Sjoerd van den Burg (Klinische Oncologie), Marij Welters (Immunohematologie) en het door hemzelf opgerichte bedrijf isa Pharmaceuticals b.v. Twintig patiënten namen deel aan een klinische trial onder leiding van prof. dr. Gemma Kenter (Gynaecologie). Zij hadden allen vergevorderde vin. Na drie maanden was de aandoening bij driekwart van de deelnemers afgenomen. Bij negen vrouwen verdwenen alle door hpv16 veroorzaakte afwijkingen volledig. Vijf van hen werden vervolgens op het virus getest en bij vier werd het niet meer aangetroffen. Melief: “Dit therapeutisch vaccin werkt doordat het een slapend immuunsysteem wekt. Als mensen lange tijd geïnfecteerd zijn met hpv16 reageert hun immuunsysteem niet meer voldoende op het virus. Door het aanbieden van geselecteerde eiwitfragmenten (peptiden) van het virus, kan het immuunsysteem weer actief gemaakt worden.”

Minerale olie

Eerdere pogingen om een therapeutisch vaccin te maken, waren minder succesvol. “Dit vaccin bevat alleen de peptiden waartegen je een immuunreactie wilt”, legt Melief uit. “En dan in lange vorm: zogenaamde synthetische lange peptiden. Die blijken het beste te werken.” Dendritische cellen, essentieel voor het aansturen van het immuunsysteem, breken deze lange peptiden af en ‘presenteren’ die brokstukken op hun oppervlak. Voor andere afweercellen is dit het signaal om op zoek te gaan naar cellen die dit soort peptiden bevatten. Dat zijn de met hpv16 geïnfecteerde cellen of door hpv16 getransformeerde cellen die vervolgens door het eigen afweersysteem om zeep worden geholpen. Melief: “In het verleden zijn pogingen gedaan met korte peptiden, maar dat werkte niet goed. Blijkbaar is het essentieel dat dendritische cellen die afbraak voor hun rekening nemen.” Aan het vaccin is daarnaast een minerale olie toegevoegd. “Die olie zorgt ervoor dat het vaccin langer aanwezig blijft en al die tijd het immuunsysteem kan blijven stimuleren. Het succes zit ‘m echt in dit soort details.”

Baarmoederhalskanker

Onderzoekers Welters en Van den Burg bestudeerden het immuunsysteem van de vrouwen en ontdekten een verband tussen de aard van de afweerreactie die door het vaccin wordt opgewekt en het verdwijnen van de afwijkingen. “Hoe sterker de immuunrespons, hoe meer baat de vrouwen erbij hadden”, aldus Melief. “Dat is wat je verwacht, maar in eerder onderzoek kwam dat er nooit goed uit.” Een paar vrouwen reageerden niet of nauwelijks op het therapeutisch vaccin. Hoe dat precies komt, moet nog uitgezocht worden. Maar het lijken vooral vrouwen te zijn die al langer met de aandoening kampen. Het onderzoek richt zich behalve op de voorstadia van vulvakanker nu ook op voorstadia van baarmoederhalskanker (cin). Daarvoor kan hetzelfde vaccin gebruikt worden. “We hebben nu eerst naar vin gekeken. cin, het voorstadium van baarmoederhalskanker, is makkelijker te behandelen. Daarbij wordt een stuk van de baarmoederhals weggesneden, wat minder complicaties oplevert dan het weghalen van een deel van de schaamlippen. Ten tweede zie je bij cin nog weleens dat de vroege stadia vanzelf genezen. Bij vin gebeurt dat zelden.”

Pas het begin

De nu gepubliceerde studie is een eerste stap op weg naar een nieuw behandeling voor door hpv16 veroorzaakte kanker. De registratie die nodig is om het middel breed beschikbaar te krijgen zal nog geruime tijd vergen. Melief ziet ondertussen al mogelijkheden voor andere vormen van kanker. “Ongeveer 20 procent van alle kankers wordt veroorzaakt door virussen of andere micro-organismen, zoals Helicobacter pylori die maagkanker kan veroorzaken. Dat inzicht is relatief nieuw; toen ik medisch student was in de jaren zestig, waren er nog geen infectieuze kankers bekend. En misschien zijn er nog wel meer. Er is net weer een mogelijk verband gevonden tussen een virus en prostaatkanker. In principe kunnen tegen deze kankersoorten vaccins ontwikkeld worden, zowel preventieve als therapeutische.” Zelfs niet-infectieuze vormen van kanker zijn mogelijk met een therapeutisch vaccin te behandelen. Tumoren brengen vaak eiwitten tot expressie die in normale cellen niet voorkomen. Als je kunt zorgen dat het afweersysteem zich daartegen richt, blijven gezonde cellen buiten schot. “We staan met therapeutische vaccins pas aan het begin; het einde is nog lang niet in zicht”, aldus Melief.

Zelfs kanker die niet door een virus ontstaat, is mogelijk met een therapeutisch vaccin te behandelen

Kiezen voor bestralen

“We beseffen steeds meer dat radiotherapie weliswaar heel zinvol is, maar op lange termijn veel bijwerkingen geeft,” zegt de nieuwe hoogleraar klinische Radiotherapie corrie marijnen. “Het is zaak het gevaar van overbehandeling verder te verkleinen.” ze verwacht op dat punt veel van de moleculaire biologie, het selecteren van kankerpatiënten op grond van genetische kenmerken van de tumor. Ook pleit ze er sterk voor stralingsschade aan gezond weefsel verder terug te dringen door middel van technische innovaties, zoals bestraling met protonen.
tekst en tekening Jan Hein van Dierendonck

Ze is net terug van een driedaags uitstapje naar Beijing, waar ze een cursus gaf over bestraling van endeldarmkanker. “We gingen er heen vanuit de gedachte het beleid op dat gebied te veranderen, maar tot onze verbazing bleken de Chinezen al op onze manier te werken!” Prof. dr. Corrie Marijnen werd vorig jaar benoemd tot hoogleraar Klinische Radiotherapie en volgde prof. Ed Noordijk op als hoofd van de afdeling Radiotherapie. Ze legt uit dat radiotherapeuten röntgenstraling toepassen met een 100.000 keer hogere dosis dan radiologen doen. Energierijke stralingsdeeltjes veroorzaken schade in het erfelijk materiaal van cellen, en kankercellen zijn minder goed in staat die schade te repareren. Het wonderlijke is dat cellen pas doodgaan wanneer ze proberen te delen en de schade opmerken: tumoren slinken vaak nog weken na de bestraling. Helaas raakt de stralingsbundel ook weefsel voor en achter de tumor. Dat kan zowel acuut als op langere termijn vervelende bijwerkingen geven.

Collateral damage

In haar oratie vertelt Marijnen hoe onderzoekers zich inspannen om die negatieve effecten te beperken. Dankzij ct-scantechnologie kunnen tumoren nu van vele kanten worden bestraald en de zogenoemde multi-leaf collimator maakt een automatisch gestuurde afdekking van delen van de stralingsbundels mogelijk. Door die afdekkingen tijdens de bestraling te laten variëren (Intensity Modulated Radiotherapy) kan de dosis heel precies worden gericht.Desondanks komt nog altijd een behoorlijke stralingsdosis in het gezonde weefsel terecht. Op dit moment studeert Nederland op de invoering van zogeheten proton-radiotherapie, een geavanceerde vorm van bestraling, met - veel zwaardere - protonen. Die bestraling kan zó worden uitgevoerd dat de protonen als het ware in de tumor tot stilstand komen en alleen dáár een gevoelige klap uitdelen, vooral belangrijk als zo’n tumor in de buurt van oog, hersenen of ruggenmerg zit. Daarnaast staat die geringere ‘collateral damage’ soms ook hogere stralingsdoseringen toe.

Protonencentrum

Hoewel wereldwijd inmiddels 50.000 patiënten zijn behandeld, is er nog maar weinig gedegen onderzoek gedaan naar de vraag voor welke patiënten protonentherapie duidelijke meerwaarde heeft. Volgens Marijnen leent zich de setting in Nederland bij uitstek voor verder onderzoek. “De fysici in Nederland behoren tot de besten van het veld. Ook bestaat er een uitstekende samenwerking tussen radiotherapeuten. Hier zijn de afgelopen tien jaar radiotherapiestudies uitgevoerd die wereldwijd hebben geleid tot veranderingen in behandelstrategieën. Protonentherapie vereist echter wel de bouw van speciale centra en de kosten van zo’n instituut zijn geraamd op een slordige 150 miljoen euro. Dat zijn grote investeringen. Maar ik hoop echt dat het gezamenlijke initiatief van het lumc, Nederlands Kanker Instituut, Erasmus mc en de tu Delft om naast de onderzoeksreactor van de tu Delft een protoncentrum te bouwen - het Hollandptc - kan worden doorgezet.”

Zuid-Afrika

Marijnen (44) groeide op in Noordwijkerhout, waar haar ouders een bakkerij runden. “Geen van mijn beide broers heeft die zaak overgenomen. We mochten beslist geen bakker worden! Mijn vader moest elke nacht om half twee zijn bed uit, was altijd moe.” Als oratiegeschenk vraagt ze een bijdrage voor de stichting Bake for Life. “Die bouwt in Afrika bakkerijen.” Al in de eerste klas van het vwo droomde ze ervan tropenarts te worden, totdat ze tijdens haar studie geneeskunde in Leiden werd geconfronteerd met de levenscyclus van akelige tropische parasieten. Toch wilde ze haar horizon verbreden en vertrok na het artsexamen naar een Engels mijnstadje vol werkelozen met longproblemen. Die ervaring smaakte naar meer en zo belandde ze in een ziekenhuis in het Zuid-Afrikaanse thuisland Lebowa. “Ik had niet genoeg diploma’s om in ‘blank gebied’ te mogen werken. Na een week verrichtte ik al keizersneden. Ik kreeg wel het gevoel dat mijn mogelijkheden te beperkt waren en dat ik meer zou hebben aan een opleiding tot internist.”

Lijnen uitzetten

Terug in Nederland werd Marijnen arts-assistent interne geneeskunde. Het bleek een verkeerde keus. “Ik deed in Leiden experimenteel onderzoek bij de oncoloog Jan Keizer en die adviseerde me radiotherapeut te worden. Dat had hij goed gezien. Vanaf de eerste dag van mijn opleiding vond ik het geweldig en afdelingshoofd Jan Willem Leer was een uitstekende opleider, evenals zijn opvolger Ed Noordijk.” Ze startte een promotieonderzoek. “Op een gegeven moment werd er een groot klinisch onderzoek gestart naar de invoering van een verbeterde chirurgische techniek bij endeldarmkanker, de zogeheten tme-trial. De vraag van de studie was of bij deze betere techniek bestraling nog wel zinvol was. Ik heb toen van het Koningin Wilhelmina Fonds een beurs gekregen om te kijken naar prognostische factoren bij deze patiënten.” Ze kreeg een aanstelling als staflid, promoveerde in 2002 met lof en werd door de Amsterdamse radiotherapeut Harry Bartelink overgehaald in het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis (avl) te komen werken. Toen haar drie jaar later werd gevraagd Noordijk op te volgen heeft ze hard moeten nadenken. “De vraag was of ik nog voldoende met mijn onderzoek bezig zou kunnen zijn, er komen veel andere dingen op je af. Maar ik houd ervan lijnen uit te zetten en samenwerkingsrelaties aan te gaan. Zo werk ik nu onder andere samen met moleculair biologe Laura van ’t Veer in het avl en pathologe Iris Nagtegaal in Nijmegen.”

Maatschappelijke keuzes

Marijnen verwacht veel van de zogeheten microarrays, waarbij naar de genetische kenmerken van tumoren wordt gekeken en het mogelijk wordt de mate van agressiviteit te voorspellen. Bij sommige patiënten moet de therapie dan wellicht verzwaard worden, bij anderen kan ze goeddeels achterwege blijven. “Veel patiënten worden overbehandeld en dat geeft onnodige bijwerkingen. Daarnaast kost het de samenleving veel geld. Wat is gezondheid ons waard? Zijn we bereid 5000 euro te betalen voor een chemotherapeutische behandeling waarvan is aangetoond dat deze de levensduur gemiddeld met slechts tien dagen verlengt?” Marijnen vindt dat artsen dit soort keuzes niet mogen maken, maar dat het uiteindelijk een politieke of maatschappelijke beslissing moet zijn. En dat ook patiënten zelf meer bij dit soort lastige dilemma’s betrokken moeten worden. “Bestraling van endeldarmkanker vóór de operatie vermindert de kans dat de ziekte ter plaatse terugkomt van 11 procent naar 6 procent, maar kan gepaard gaan met seksuele stoornissen, incontinentieproblemen en verminderde wondgenezing, zonder dat sprake is van een duidelijk overlevingsvoordeel. Wat te doen? Het is een illusie te denken dat artsen dit voor een individuele patiënt kunnen beslissen. Je moet patiënten zo goed mogelijk informeren. In samenwerking met de afdeling Besliskunde wordt een computerprogramma ontwikkeld dat de patiënten keuzes voorlegt en nagaat wat ze echt belangrijk vinden. Patiënten kunnen bijwerkingen beter accepteren wanneer ze goed geïnformeerd en weloverwogen tot een beslissing zijn gekomen.”

Van alle kanten bezien

360-graden-evaluatie voor chirurgen
Op de afdeling Heelkunde van het LUMC beoordelen medewerkers het professioneel gedrag en de houding van chirurgen. “Deze 360-graden-evaluatie is een instrument met een positieve insteek, bedoeld om houding en gedrag waar nodig te verbeteren, Niet om disfunctioneren op te sporen”, vertelt projectleider prof. Jaap Hamming.
door Masja de Ree

Sinds een aantal jaar voert het lumc jaargesprekken met de specialisten. Maar daarin was nog geen aandacht voor professioneel gedrag en houding op de werkvloer. Daarom heeft de afdeling Heelkunde in 2008 bij wijze van pilot een 360-gradenevaluatie ontwikkeld, geïnspireerd op het bedrijfsleven. De chirurg schat met behulp van een vragenlijst zijn eigen vaardigheden in op het gebied van de volgende gedragscomponenten: creëren van vertrouwen, communicatieve vaardigheden, teamwerk/collegialiteit, toegankelijkheid en onderwijsvaardigheden. Dezelfde lijst wordt ingevuld door tien – door de afdelingsleiding geselecteerde – medewerkers: arts-assistenten, verpleegkundigen, operatieassistenten, secretaressen en doktersassistenten. Dit resulteert in een feedbackrapport dat wordt besproken in het jaargesprek. “Het is nog geen gewoonte om elkaar feedback te geven”, zegt Hamming. “Niet positief, maar ook niet negatief. Daardoor kan een arts zich in de loop der jaren autonoom gaan gedragen. Artsassistenten krijgen tijdens de opleiding regelmatig feedback op hun gedrag. Als staf vonden we dat we daarin als voorbeeld moeten fungeren.”

Anoniem

Er is van tevoren veel gesproken over de evaluatie en sommige chirurgen waren terughoudend. Vooral omdat de beoordelaars anoniem blijven: ‘Als iemand kritiek op mij heeft, dan wil ik daarover kunnen praten’, was het argument. Hamming: “Wij wilden echter dat de medewerkers de vragenlijsten zouden invullen zonder bang te zijn voor consequenties of negatieve opmerkingen. Ons doel is een organisatie waarin feedback krijgen en geven een normaal onderdeel van het werkproces is. In een ideale toekomst is de anonimiteit van de feedbackgever niet meer nodig.” “We hebben gekozen voor de 360-graden-evaluatie omdat dit de beste manier is om gestructureerd in kaart te brengen hoe iemand zich professioneel gedraagt”, zegt Edgar Waelpoel, adviseur personeel en organisatie. “We leggen de vragenlijsten voor aan medewerkers uit het team en niet aan collega-chirurgen. Op de werkvloer werk je immers met hén het meest samen.” De patiënten worden niet om een mening gevraagd: “We richten ons op intercollegiaal gedrag. Maar we gaan ervan uit dat iemand die zich professioneel gedraagt tegen zijn collega’s, dat ook doet tegen zijn patiënten. Het is sowieso lastig om patiënten bij zo’n onderzoek te betrekken, want wie vraag je? En hoe zorg je ervoor dat de precaire relatie tussen patiënt en arts de antwoorden niet beïnvloedt?”

Geen grote zorgen

Of dit instrument daadwerkelijk leidt tot verbetering van professioneel gedrag, is nu nog moeilijk vast te stellen. Inmiddels zijn alle chirurgen op de afdeling beoordeeld. Er zijn kritische punten geuit, voorzien van toelichting, maar over het algemeen viel de evaluatie voor de chirurgen goed uit. Over de vijf gedragscomponenten werd in 0 tot 7 procent van de beoordelingen ‘enige zorg’ uitgesproken. Geen enkele chirurg gaf aanleiding de optie ‘grote zorgen’ aan te vinken.

Chirurg dr. Alexander Vahrmeijer: “Mogelijk heeft het met mijn leeftijd te maken - ik ben vanuit de opleiding gewend aan feedback - maar ik vond de 360-graden- evaluatie meteen een goed idee. Het is positief dat je beoordeeld wordt door meerdere lagen van de organisatie, in plaats van alleen door je leidinggevende. Collega’s durven het vaak niet te zeggen als er iets schort aan je gedrag en ook complimenten krijg je normaal gesproken niet. Door je eigen inschatting te vergelijken met de beoordelaars, ga je nadenken over je gedrag. Daar ligt de kracht van dit instrument.”

Chirurg prof. dr. Jary van Baalen: “In eerste instantie dacht ik: ‘is dit nodig?’ Maar toen ik de vragen zag, vond ik het een goed idee. Mijn feedbackgevers bevestigden het beeld dat ik zelf had, maar wezen me ook op wat blinde vlekken: facetten in mijn handelen waarvan ik me niet bewust was. Ik probeer daar nu aan te werken. De 360-graden-evaluatie is op onze afdeling goed geïntroduceerd, waardoor de angst om ‘afgerekend’ te worden klein was. Persoonlijk vind ik het prettig om terugkoppeling te krijgen over mijn functioneren, als arts en als mens.”

Bijzonder bekwame huisartsen

De huisarts van de eenentwintigste eeuw is geen solist. Vaak werkt hij – of nog vaker: zij – in een huisartsenpraktijk met andere huisartsen, assistentes en praktijkondersteuners. De zorg voor vooral oudere patiënten met complexe problematiek vraagt bovendien om samenwerking met andere zorgverleners. Kortom: met puur medische kennis red je het als huisarts niet meer. Best mogelijk dat je je als huisarts daarom ondernemingsgerichte competenties eigen wilt maken die in de standaard huisartsenopleiding niet aan bod kwamen. Voor zulke huisartsen is er de kaderopleiding Beleid en Beheer, ontwikkeld door het lumc en het Nederlands Huisartsen Genootschap. De opleiding behandelt zaken als kwaliteitsmanagement, personeelsbeleid, samenwerken, besturen, onderhandelen, strategisch te werk gaan en het verwerven van gelden. Na het volgen van de tweejarige opleiding groeien de huisartsen in de functie van kaderhuisarts: een regisseur van veranderingsprocessen om samen met andere huisartsen de kwaliteit van zorg te verbeteren. Het diploma biedt toegang tot het zogenoemde CHBB-register: het register van het College voor Huisartsen met Bijzondere Bekwaamheden (www.chbb.nl). Op 22 oktober ontvingen de eerste zeven huisarten een diploma. De feestelijke uitreiking vond plaats tijdens het symposium ‘Zonder beleid en beheer geen sterke eerste lijn’. In november start een nieuwe groep huisartsen met de opleiding. Ten tijde van het verschijnen van deze Cicero is het te laat om je daar nog voor in te schrijven. Voor wie de boot gemist heeft: volgend jaar start weer een nieuwe opleiding. Meer info op www.boerhaavenet.nl. (DdV)

Ontspoorde reactie

Als je je enkel blesseert bij het struikelen over een hekje is dat vervelend. Maar het gaat snel weer over, denk je. Niet altijd: sommige mensen houden last van zwelling en pijn. Jaarlijks ontwikkelen ongeveer vierduizend Nederlanders deze aandoening, die lang bekend stond als posttraumatische dystrofie. Sinds de jaren negentig is ‘complex regionaal pijnsyndroom (CRPS)’ de officiële naam. In de meeste gevallen ontstaan de klachten na een klein of iets groter kwetsuur, of na een operatie. Maar in ongeveer 10 procent van de gevallen treedt het spontaan op, zegt prof. dr. Bob van Hilten (Neurologie). Opvallend is dat 75 procent van de CRPS-patiënten vrouw is. De klachten kunnen in ernst variëren. Vaak staan ze niet in verhouding tot het aanvankelijke letsel: een licht trauma kan ernstige CRPS tot gevolg hebben. Naast pijn, zwelling en roodheid van de aangedane arm of het been, treden er soms ook veranderingen op in temperatuur, zweten en haar- en nagelgroei. Bij een deel van de patiënten breidt CRPS zich spontaan uit naar andere ledematen. Hoe CRPS precies ontstaat en waardoor het vaker vrouwen treft, is nog niet helemaal duidelijk. Het is in elk geval een multifactoriële aandoening, zegt Van Hilten. “Bij het ontstaan spelen meerdere factoren een rol, waaronder weefselbeschadiging maar zeer waarschijnlijk ook genetische factoren.” Uit onderzoek van Van Hilten blijkt dat CRPSpatiënten met meerdere getroffen familieleden verschillen van patiënten met verder geen CRPS in de familie. “Bij de eerste groep was de ziekte erger: het ontstond op jongere leeftijd, meerdere ledematen waren aangedaan en dystonie, verkramping, kwam vaker voor.” “We zien CRPS nu als een domino-effect van ontsporende normale processen die rondom een letsel optreden.” Het lichaam reageert op letsel met een ontstekingsreactie om ziektekiemen te weren en de schade te herstellen. Bij CRPS loopt die reactie ergens uit de rails. Dat ontstekingsreacties een belangrijke rol spelen, blijkt ook uit het feit dat CRPS-patiën- Ontspoorde reactie ten vaak andere ontstekingsgerelateerde aandoeningen hebben, zoals astma, allergieën en migraine. Daarnaast blijken bloeddrukverlagers die hun werking danken aan het remmen van AC E, een enzym dat ook ontstekingsstoffen opruimt, de kans op CRPS te vergroten. Naast de ontspoorde ontsteking kunnen ook andere processen, zoals de besturing van bloedvaten en de werking van zenuwen en het centrale zenuwstelsel verstoord raken. Hierdoor ontstaan koude ledematen, chronische pijn en verkrampingen.” Nu wordt slechts onderscheid gemaakt tussen CRPS zonder en met zenuwschade (respectievelijk CRPS 1 en 2). De neuroloog is voorstander van een heel andere onderverdeling. “Je kunt aan CRPS verschillende van de bovengenoemde processen onderscheiden. Bij de ene patiënt staat de ontsteking op de voorgrond. Bij een ander reageren vooral de zenuwen anders dan normaal. Zo zou je elke patiënt in een soort streepjescode van belangrijke en minder belangrijke betrokken processen kunnen uitdrukken. Dat is nuttig, want verschillende verschijnselen vragen om andere behandelingen.” Dé behandeling voor CRPS bestaat dan ook niet. Bij sommigen gaan de klachten spontaan over, bij anderen zijn ze hardnekkig. Van veel therapieën die worden toegepast, is de werking niet wetenschappelijk aangetoond. Maar er is goed nieuws. Zo blijkt een intraveneuze behandeling met ketamine, die door de afdelingen Anesthesie en Neurologie van het LUMC is onderzocht, effectief tegen de pijn te zijn. Het onderzoek naar CRPS richt zich verder op vroege herkenning. “Vaak zien we patiënten pas zes tot twaalf maanden nadat het ontstaan is. Je mist dan de eerste dominostenen”, aldus Van Hilten. Het wondvocht van een kleine kraswond van CRPS-patiënten wordt daarom nu nageplozen op afwijkende stoffen. Gehoopt wordt biomarkers te vinden die voorspellen wie kans loopt de ziekte te ontwikkelen. “Dan kunnen we het ontstaan van CRPS in de toekomst misschien voorkomen; dat is toch het mooiste.”(RH)

Echo of CT nog geen standaard bij diagnose blindedarmontsteking

De diagnose acute blindedarmontsteking of appendicitis kun je pas met zekerheid stellen als de operatie is uitgevoerd. Een echo of CT -scan vergroot de kans op een juiste diagnose voordat de patiënt onder het mes gaat. Maar geldt dat in elk ziekenhuis? En trekken chirurgen zich iets van die wetenschap aan? Dat onderzocht Pieter Poortman in zijn promotieonderzoek.
door Masja de Ree

Blindedarmoperaties komen dagelijks voor in de Nederlandse ziekenhuizen. Maar in een aanzienlijk aantal gevallen blijkt tijdens de operatie dat de blinde darm gewoon gezond is. Het precieze percentage onnodige operaties is moeilijk vast te stellen, afhankelijk van de studie komt het uit op 10 tot 50 procent. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd ligt het percentage het hoogst.

Risico

Uit eerder onderzoek blijkt dat echografie of een ct-scan tot tachtig procent betrouwbare diagnoses opleveren. Toch worden die beeldvormende technieken lang niet altijd ingezet. Poortman constateert dat tweederde van de chirurgen beeldvorming nog niet standaard gebruikt bij de diagnose. De beslissing om te opereren wordt gemaakt op grond van klinische verschijnselen: pijn in de onderbuik, koorts en een ontstekingsreactie in het bloed. Daar zijn verschillende redenen voor. Soms is het lastig of tijdrovend om een echo of ct-scan te maken, bijvoorbeeld omdat er ’s nachts geen radioloog aanwezig is. Soms is de kwaliteit van de echo’s in een ziekenhuis niet goed genoeg. Soms denkt de chirurg: in mijn praktijk komen onnodige operaties bijna niet voor. Poortman: “Veel chirurgen zien de kijkoperatie bovendien als een diagnostisch middel. Maar ook een kijkoperatie is een operatie, waarvoor de patiënt opgenomen moet worden, onder narcose moet en een risico loopt op complicaties.” Poortman begrijpt de mitsen en maren van de chirurgen: “De praktijk is niet altijd zo mooi als de cijfers uit wetenschappelijke onderzoeken doen geloven. Wat geldt in een academische setting, geldt niet per se in een regionaal ziekenhuis.” Poortman deed daarom in zijn eigen perifere opleidingsziekenhuis, het Elisabeth Ziekenhuis Tilburg, een onderzoek onder een groep van 199 patiënten die op grond van klinische verschijnselen een acute blindedarmontsteking zouden kunnen hebben. Zij kregen allemaal een echo en een ct-scan. Bij de operatie die volgde bleek de blinde darm van 132 patiënten inderdaad ontstoken, bij 67 patiënten niet. Zowel de echo als de ct-scan had dit in bijna tachtig procent van de gevallen goed voorspeld. “Als chirurg en radioloog goed samenwerken, kan een echo of ct-scan ook buiten een studieverband om leiden tot betere diagnoses”, concludeert Poortman. “Voorwaarde is dat de radioloog bekwaam is en dat er voldoende gelegenheid is tot snel overleg.”

Acceptabel

Onnodige kijkoperaties bij verdenking van een ontstoken blinde darm komen meer voor bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Uit het onderzoek van Poortman blijkt echter dat ook een echo hier niet altijd een betrouwbaar beeld geeft. Een aanvullende ct-scan leidt veelal wel tot een goede diagnose. Toch heeft een echo in eerste instantie de voorkeur: “In Amerika is de ct erg populair, in Europa is de echo toch de eerste keus. Mits goed uitgevoerd, geeft een echo goede resultaten, zonder schadelijke straling. Als het beeld onduidelijk is, kan in tweede instantie gekozen worden voor een ct-scan.” De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde heeft inmiddels een conceptrichtlijn opgesteld die voorschrijft bij iedere verdenking van appendicitis eerst beeldvormend onderzoek te doen. Hoe kunnen de chirurgen over de streep getrokken worden? “Chirurgen denken misschien dat het in hun ziekenhuis wel prima gaat. Het zou goed zijn om de cijfers eens bij te houden. Noteer hoe vaak er onnodig geopereerd wordt en hoeveel complicaties er optreden. Als de uitkomst van die inventarisatie acceptabel is, dan is er niets aan de hand. Zo niet, dan kun je onze onderzoeksopzet toepassen: laat in een bepaalde periode alle patiënten met een potentiële appendicitis een echo en ct-scan ondergaan en neem de operatiebevindingen als referentie. Achteraf kun je zelf conclusies trekken.” Wat is een acceptabel percentage onnodige operaties? Dat is nergens vastgelegd. Poortman: “Anno 2010 zou je eigenlijk niemand onnodig moeten opereren, dus 10 of 20 procent is dan toch te veel.”

Pieter Poortman promoveerde op 28 oktober op het proefschrift Assessment of Ultrasonography and Computed Tomography in the Diagnostic Strategy of Suspected Appendicitis. Promotoren: prof.dr. Jaap Hamming (Heelkunde) en prof. dr. Miguel Cuesta (vumc).

Hart blijft in beeld

In de rubriek ‘blijvertje’ portretteren we een promovendus die na zijn promotie in het Lumc blijft werken

Al vroeg in zijn opleiding tot cardioloog in amsterdam wist arthur Scholte (40) dat hij zich bezig wilde houden met beeldvormend onderzoek van het hart. In het Lumc kreeg hij daarvoor de kans. 19 november promoveerde hij op dit onderwerp.

“Ik geef het eerlijk toe: ik ben blij dat mijn promotieonderzoek klaar is. Alle tijd die ik afgelopen jaren niet aan mijn werk met patiënten besteedde, heb ik in mijn werkkamer in het lumc doorgebracht. Afgesloten van de buitenwereld, want zo lukte het me om me op het schrijven te concentreren. Nu ligt daar dan eindelijk het resultaat: het verslag van een onderzoek, waarin ik met verschillende beeldvormingstechnieken in kaart heb gebracht of patiënten met ouderdomssuiker ongemerkt last hebben van verkalking van hun kransslagaders. Bij 80 procent van hen bleek dat inderdaad het geval. De komende jaren gaan we kijken of we kunnen voorspellen welke patiënten daadwerkelijk hartproblemen krijgen. Mogelijk kunnen we die mensen dan agressiever of in een eerder stadium behandelen. Mijn promotieonderzoek was gelukkig niet alleen hard werken, maar vooral ook erg leuk. Ik ben vanaf nul begonnen en heb alle patiënten zelf gezien en begeleid. Dat geeft veel voldoening. Net als het feit dat ik me zo tot een deskundige op dit terrein heb kunnen ontwikkelen. Beeldvormend onderzoek heb ik altijd boeiend gevonden. Het is onmisbaar voor een goede diagnose. Bovendien zie je alle hartziekten aan je voorbij komen. De snelle ontwikkeling van de techniek maakt het extra interessant. Tijdens een wetenschappelijke stage in het vumc leerde ik mijn promotor prof. dr. Jeroen Bax (Hartziekten) kennen. Die zorgde ervoor dat ik het laatste jaar van mijn opleiding in Leiden kon doorbrengen, en er vervolgens promotieonderzoek kon doen. Sinds 2005 ben ik ook stafarts bij de afdeling Hartziekten in het lumc. Wat ik ga doen met al die extra tijd nu ik niet meer hoef te schrijven? Nog meer onderzoek! Ik wil me verder toeleggen op de nucleaire cardiologie, waarbij we radioactieve stoffen gebruiken om het hart in beeld te brengen. En ik zou er graag mede voor zorgen dat de verschillende disciplines in het ziekenhuis meer gaan samenwerken in het onderzoek naar en de begeleiding van patiënten met diabetes. Kortom: voorlopig liggen er nog genoeg uitdagingen in het lumc.” (MvS)

Verder promoveerden

27 oktober: Mariena van der Plas, Maggot therapy’s modes of action. Promotoren: prof. Jaap van Dissel (Infectieziekten) en prof. Gerrolt Jukema (VUmc). Over de behandeling van wonden met madentherapie.

27 oktober: Jan Kessler, The generation of cytotoxic T cell epitopes and their identifi cation for cancer immunotherapy. Promotor: prof. Kees Melief (Immunohematologie). Over hoe de cel antigenen produceert en over het identifi ceren van die antigenen, voor immuuntherapie tegen kanker.

29 oktober: Arnold Bakker, MHC ligand generation in T cell-mediated immunity and MHC multimer technologies for T cell detection. Promotor: prof. Ton Schumacher (NKI/lumc). Over hoe de cel antigenen maakt die aan T-cellen worden gepresenteerd, en hoe die zogenoemde epitopen inzetbaar zouden kunnen zijn voor nieuwe technieken. 4 november, cum laude: Fina Kurreeman, Genetic studies in Rheumatoid Arthritis. Promotor: prof. Tom Huizinga (Reumatologie).

4 november: Daniël Eefting, Gene therapy strategies to target post-interventional vascular remodeling. Promotoren: prof. Paul Quax en prof. Hajo van Bockel (beide Heelkunde). Over gentherapie tegen het opnieuw vernauwen van aderen na dotteren of bypassoperatie.

5 november: Maurits de Koning, Betapapillomavirus infections: natural history and disease association. Promotor: prof. Willy Spaan (Medische Microbiologie). Over infecties met het betapapillomavirus.

5 november: Yvonne Schrage, Towards new therapeutic strategies in chondrosarcoma. Promotor: prof. Pancras Hogendoorn (Pathologie). Over nieuwe behandelingsstrategieën bij chondrosarcomen (kraakbeenkanker).

19 november: Jessica de Greef, Studies of the epigenetic disease mechanism in FSHD. Promotoren: prof. Rune Frants (Humane Genetica) en prof. Silvère van der Maarel (Medische Epigenetica). Over het epigenetische mechanisme dat betrokken is bij het ontstaan van de erfelijke spierziekte FSHD. 19 november: Arthur Scholte, Cardiac imaging for risk stratifi cation in asymptomatic diabetes. Promotoren: prof. Jeroen Bax en prof. Ernst van der Wall (beide Hartziekten). Zie de rubriek ‘Blijvertje’.

Kunst met humor

De kunstwerken in deze rubriek zijn onderdeel van de kunstcollectie van het LUMC.

Het LUMC heeft naast schilderijen, tekeningen, foto’s en grafi ek ook enkele beelden in de collectie. Sommige zijn opgesteld in het gebouw, weer andere vindt u buiten, langs het pad richting het Onderwijsgebouw. Dit beeld van Joost van den Toorn (1954) staat op het uiteinde van de vierde verdieping van het hoofdgebouw. Van den Toorn maakt zijn meeste beelden intuïtief, zonder vooropgezet idee. Hij begint met het kneden van een vorm en plotseling is daar de herkenning. “Soms hebben spontane krabbels of kneedsels een aanwezigheid die ik niet begrijp, maar waar ik niet omheen kan.” De spiraalvorm van dit bronzen beeld heeft de vorm van een slakkenhuis. Voor het ronde hoofd liet Van den Toorn zich inspireren door de ‘klassieke’ sneeuwpop die al eeuwenlang door kinderen wordt gemaakt. Van den Toorn is gefascineerd door oude symbolen en tradities die hij met zijn beelden in een hedendaagse context plaatst. De vele reizen die hij maakte naar Mexico, Egypte en Japan, relativeerde zijn westerse, Nederlandse kijk op de wereld. Zijn beelden zijn ontwapenend en roepen vertedering op. “Ik houd van kunst die zichzelf relativeert, humor heeft. Kunst wordt voor mij alleen met een hoofdletter geschreven als het aan het begin van een zin staat”, zegt Joost van den Toorn. (SvN)

Joost van den Toorn, ‘Slak’, brons, 54 x 26 x 48 cm, 2004. In het voorjaar van 2010 exposeert Joost van den Toorn zijn beelden in het Kröller-Müller Museum in Otterlo.