1 maart 2008

Nummer 3
Identiek maar niet heus

Eeneiige tweelingen verschillen soms toch . Keurslijf kan de kast in . Nieuwe indeling psychiatrische ziekten is hard nodig. Intrigerende dirigenten . Dendritische cel leidt onderzoekers naar behandelingen.

---

• Identiek maar niet heus
• Keurslijf kan de kast in
• Pasen met cantates in LUMC
• Melief nog geen pensionado
• Vrouwenprijs
• Beste achterwacht
• Intrigerende Dirigenten
• Gif der giften
• Meteen de kop indrukken
• Thoraxchirurgie verder onder Klautz
• Telefonisch advies na operatie helpt
• Het gaat nog steeds om mensen
• De afwegingen van Moeder Natuur
• Heilzaam borreltje
• Malariaparasiet verbouwen voor vaccin
• Jong lerende assistenten op Opleidingsdag Gynaecologie
• Snelle afbraak fastfood in kunstdarm
• Cellulaire pacemaker belicht
• Nieuw systeem gezocht
• Snel én beter
• Retourtje Yokohama
• Hoogleraar in dilemma’s
• Vette schouders
• Verder promoveerden
• DWARS 

---

Identiek maar niet heus

Een minderheid van de eeneiige tweelingen verschilt genetisch toch een klein beetje. De één kan net iets andere       gelaatstrekken hebben dan de ander. Of de één krijgt de ziekte van Parkinson en de ander niet. Ook op DNA-niveau zijn verschillen te zien en te verklaren. De kunst is nu, uit te zoeken hoe die DNA-variaties samenhangen met aanleg voor ziektes.

door Willy van Strien
foto Marc de Haan

Eeneiige tweelingen lijken sprekend op elkaar, en dat is ook logisch. Ze zijn immers uit één bevruchte eicel ontstaan. Het klompje cellen dat daaruit groeide is in een vroeg stadium, bij een van de eerste celdelingen, in tweeën gesplitst. Genetisch gezien zijn eeneiige tweelingen dan ook altijd volkomen identiek.

Dácht men. Maar het blijkt niet altijd waar te zijn. Want terwijl de twee klompjes cellen doorgroeien tot baby, kan bij een celdeling in een of andere cel ergens een afwijking ontstaan in het dna. Meestal gaat het dan om een stuk dna waarvan er een aantal kopieën naast elkaar ligt. Een element van zo’n repeterend stuk wil nog wel eens worden verdubbeld of kan juist wegvallen, zodat het aantal kopieën verandert. En zo kan het gebeuren dat een lid van een eeneiig tweelingpaar van een bepaald repeterend dna-fragment meer kopieën heeft dan zijn tweelingbroer of –zus. Een internationale groep van onderzoekers, waaronder medewerkers van de afdelingen Humane en Klinische Genetica, schrijft dit in het American Journal of Human Genetics; het artikel is sinds 14 februari online.

Parkinson

Dat mensen verschillende kopieaantallen van repeterende dna-fragmentjes kunnen hebben (copy number variation, cnv) is pas sinds 2004 bekend. Het is een bron van genetische verschillen tussen mensen, naast de al langer bekende verschillen die een enkele dna-bouwsteen omvatten (puntmutaties of snp’s). “Als bron van genetische variatie wordt cnv nog steeds onderschat”, zegt dr. Johan den Dunnen. Hij houdt zich samen met collega’s al sinds de ontdekking met cnv bezig, en het tweelingonderzoek bracht hun kennis een stuk verder.

Het onderzoek was in Zweden gestart door prof. dr. Jan Dumanski, sinds kort hoogleraar Genetica aan de universiteit van Alabama (Birmingham, vs), maar voorheen (en nog steeds gedeeltelijk) verbonden aan de universiteit van Uppsala (Zweden). Hij had negen eeneiige tweelingparen uit het Zweedse tweelingregister gevonden, waarvan er één de ziekte van Parkinson of een soortgelijke aandoening had en de ander niet.

Dat was vreemd. “De ziekte van Parkinson is geen puur erfelijke ziekte, maar erfelijke aanleg speelt er wel een rol bij”, zegt prof. dr. Gert-Jan van Ommen. “En er zijn erfelijke vormen van de ziekte van Parkinson bekend. De ziekte is in feite een klinisch eindpunt en er zijn meerdere wegen die naar dat eindpunt kunnen leiden; verschillende genen kunnen daarbij betrokken zijn.” Hoe kan het dan dat de ene helft van die negen eeneiige tweelingparen de ziekte kreeg en de andere helft niet?

Aantallen kopieën

Dumanski bedacht dat er binnen die paren misschien toch dna-verschillen waren, bijvoorbeeld verschillen in kopieaantallen van stukjes repeterend dna. Hij ging ernaar op zoek. En bij elk tweelingpaar vond hij wel wat. Verschillen zaten er op allerlei plaatsen, en twee van die plaatsen kwam hij bij een aantal tweelingparen tegen. “Dumanski was een keer in Leiden en vertelde daar toen over”, zegt Van Ommen. “We waren meteen enthousiast en wilden graag met dat tweelingonderzoek gaan meedoen.”

De Zweedse hoogleraar was daar blij mee, want de Leidse onderzoekers zouden zijn bevindingen aan de Zweedse tweelingen met een wat andere techniek kunnen bevestigen. Ze zouden het onderzoek bovendien uitbreiden met gezonde tweelingen uit het Nederlands Tweeling Register van prof. dr. Dorret Boomsma, hoogleraar Biologische Psychologie aan de Vrije Universiteit.

Groen, rood en geel

cnv opsporen kan met array-technieken. Op een glasplaatje zijn dna-fragmentjes geplakt, afkomstig van het gehele genoom. Aan dna-fragmentjes van één van de leden van een eeneiig tweelingpaar wordt een groene kleur gehangen, aan het dna van de ander een rode kleur. Tezamen worden ze op het glasplaatje gebracht. Bij elkaar passende fragmentjes plakken op elkaar en de stipjes krijgen dan een gele kleur. Omdat het hier om eeneiige tweelingen gaat, zullen in principe alle stipjes geel kleuren. En wat voor het cnv-onderzoek belangrijk is: als één van de twee van een bepaald dna-stukje een ander kopieaantal heeft dan de ander, zal de verkleuring op het bijbehorende stipje naar rood of juist naar groen verschuiven.

“Het is vaak moeilijk te zeggen of je een verschil in kopieaantal aantreft, want de lichtsignalen zijn altijd wat variabel”, zegt Den Dunnen. “Zekerheid krijg je met één test nooit. Vandaar dat het belangrijk was het onderzoek van de Zweedse tweelingen te herhalen. Wij gebruikten andere arrays dan Dumanski.” De Leidse onderzoekers vonden de verschillen van Dumanski inderdaad terug.

Genetisch mozaïek

De Leidse onderzoekers namen ook het dna van tien Nederlandse eeneiige tweelingparen onder de loep, om te zien of er ook bij deze tweelingen, die ogenschijnlijk in geen enkel opzicht van elkaar verschilden, cnv aanwezig was en om te bepalen hoe vaak een verandering in kopieaantal eigenlijk optreedt. Vooral dat laatste is lastig. Als het repeterende stukje dna klein is, is het moeilijk te vinden.

Een ander probleem is dat een verandering in kopieaantal van een dna-fragment dat na de bevruchting optreedt later niet in alle cellen aanwezig zal zijn. De verandering ontstaat immers als de bevruchte eicel al een of meer celdelingsrondes heeft doorgemaakt. Een dna-verandering gaat alleen over op de cellen die van de veranderde cel afstammen. De persoon is dus een ‘genetisch mozaïek’. Hoe later in de ontwikkeling de verandering, hoe meer cellen er al zijn, dus hoe minder cellen er uit die ene veranderde cel zullen voortkomen – en hoe moeilijker de verandering dan later te vinden is. Ook zal zo’n verandering niet altijd overal in het lichaam terechtkomen; het hangt er maar vanaf in welke cel de verandering precies optrad. Als onderzoekers zich bijvoorbeeld beperken tot witte bloedcellen, zullen ze zeker een aantal veranderingen missen.

Ook bij de ogenschijnlijk identieke eeneiige tweelingen vonden de onderzoekers cnv. Ze schatten dat bij ongeveer vijf procent van de eeneiige tweelingen de een ergens op het dna een ander kopieaantal van een repeterend dna-stukje heeft dan de ander. “Meestal heeft dat geen duidelijke gevolgen of zal het subtiele verschillen in bijvoorbeeld gelaatstrekken of gedrag veroorzaken”, denkt Van Ommen.

Zenuwcellen

Dat betekent dat ook de gevonden verschillen bij de Zweedse tweelingen voor het merendeel onschuldig zullen zijn, redeneren de onderzoekers. De verschillen die meerdere malen waren gevonden zouden wel goed betrokken kunnen zijn bij de ziekte van Parkinson. Maar die betrokkenheid zal nog bewezen moeten worden; onderzoekers kunnen bijvoorbeeld kijken of zo’n verschil ook in zenuwcellen zit (het gaat immers om een ziekte van het zenuwstelsel), of ze kunnen de functie van genen op de betreffende stukjes dna ophelderen.

En natuurlijk komen zulke veranderingen in kopieaantal net zo goed voor bij een eenling; het is bij eeneiige tweelingen onderzocht omdat je die zo mooi met elkaar kunt vergelijken. Den Dunnen en Van Ommen merken op dat het belangrijk is om er rekening mee te houden bij diagnostiek. “Als een kind een aandoening met een erfelijke component heeft en zijn ouders niet, en het lab alleen bij het kind een dna-afwijking vindt, lag het tot nu toe voor de hand om die afwijking als oorzaak van de ziekte aan te wijzen. Maar nu weten we dat er regelmatig cnv optreedt en dat dat geen duidelijke gevolgen hoeft te hebben. De kans bestaat dus dat die gevonden afwijking niets met de ziekte te maken heeft, en dat is wel iets om rekening mee te houden.” 

Een DNA-verandering gaat alleen over op cellen die van de veranderde cel afstammen

De kans bestaat dat de afwijking niets met de ziekte te maken heeft

Top

Keurslijf kan de kast in

De ‘DSM’ is nu nog hét handboek van psychiaters, waarin alle stoornissen staan omschreven en geclassificeerd. Als het aan prof. dr. Frans Zitman ligt, heeft het boek echter zijn langste tijd gehad. Hij werkt met collega’s, onder wie promovenda Gerthe Veen, aan een dimensioneel model dat meer recht doet aan de realiteit in de spreekkamer.

door Raymon Heemskerk
foto Marc de Haan

“Ons belangrijkste kritiekpunt op de huidige dsm is dat het beloop van ziektes er niet goed mee te voorspellen is. Ook is de cut off score, die bepaalt of je de ziekte wel of niet hebt, arbitrair. Veel mensen die er net onder zitten hebben veel gemeenschappelijk met mensen die wel net aan de criteria voldoen. Daarnaast heeft het merendeel van de patiënten volgens de dsm meer dan één diagnose. Bovendien hangen de ziektes maar matig samen met de biologische markers die je kunt onderzoeken, zoals het cortisolgehalte in het bloed. Je kunt proberen biologische markers aan de dsm te koppelen. Dat gebeurt op grote schaal, maar levert bij voortduring tegenstrijdige resultaten op. Onze hypothese is dat dat komt doordat je steeds binnen het keurslijf van de dsm werkt.

Ik zou veel liever naar een model toe willen dat mensen typeert op grond van een aantal dimensies. Die dimensies zijn bijvoorbeeld, angst, somberheid en agressiviteit, of in welke mate mensen een optimistische visie op de toekomst hebben. Van al die factoren kun je op een schaal van bijvoorbeeld nul tot honderd aangeven waar iemand zit. Je krijgt dan een profiel van een patiënt in plaats van een diagnose. Met zo’n profiel doe je meer recht aan de enorme verscheidenheid die je op je spreekuur tegenkomt

De volgende stap is te kijken of die scores iets voorspellen over andere aspecten van de ziekte, zoals het beloop en het effect van behandelingen. Een voorbeeld: depressies komen bij veel patiënten na verloop van tijd weer terug, maar met de dsm is niet goed te voorspellen bij wie dat het geval zal zijn. We hopen dat dat aan de hand van een profiel wel lukt. Dat je kunt zeggen: als iemand tijdens zijn eerste ziekteperiode op die en die dimensies hoog scoort, dan is er grote kans op meer ziekteperiodes en zul je bijvoorbeeld uit voorzorg door moeten gaan met antidepressiva. Bij patiënten met een ander profiel hoeft dat dan niet. Nu kunnen alleen maar algemene afspraken gemaakt worden over de behandeling bij de eerste en bij latere depressieve episodes.

Een profiel is een wat abstractere benadering. Een radicaal andere insteek in de psychiatrie. Maar daar is het tijd voor. Iedere nieuwe versie van de dsm laat weer een forse stijging zien van het aantal diagnoses. Stoornissen worden in steeds kleinere stukjes opgeknipt, waarbij je je soms afvraagt wat het nut ervan is. Het heeft geen consequenties voor de behandeling die je uitvoert; het leidt niet tot betere koppeling aan biologische parameters.

Waarschijnlijk verschijnt de volgende uitgave van de dsm in 2012. Men denkt erover om daarin meer met dimensionele aspecten te werken dan nu het geval is. Maar dan gaat het niet om psychiatrische stoornissen als depressie en angststoornissen, waar wij mee bezig zijn, maar met name om de persoonlijkheidsstoornissen. Daarbij is het probleem van de kunstmatigheid van de indeling helemaal groot.

Nu is de dsm nog dé standaard, maar het kan dat er iets anders voor in de plaats komt. We krijgen van andere mensen vaak te horen dat het mooi zou zijn als het zou lukken. Niemand verklaart ons voor gek. En er zijn ook andere groepen die met soortgelijke dingen bezig zijn, maar die kiezen vaak een iets andere benadering. Momenteel zijn we aan het kijken of de cortisolspiegels gedurende de dag samenhangen met dimensies in het psychisch functioneren, bijvoorbeeld angst. Het model is nu nog niet ver genoeg uitgewerkt. Maar op het moment dat het met onze dimensionele benadering lukt om het beloop van psychiatrische ziektes beter te voorspellen en te voorspellen welke behandeling beter werkt, hebben we het pleit gewonnen.” 

Top

Pasen met cantates in LUMC

De rol van de kunst in het lumc kan niet anders dan een bijrol zijn, maar de ambities zijn er niet minder om. Behalve een galerie voor vooraanstaande hedendaagse kunstenaars biedt het lumc een podium aan bijzondere muziekprojecten. Zo ook komende maand, in de aanloop naar Pasen. Een kleine groep musici onder leiding van de jonge dirigent Laura Bos zal in originele bezetting cantates ten gehore brengen van Johann Sebastian Bach, diens leermeester Dietrich Buxtehude en tijdgenoot Georg Friedrich Telemann. Een cantate is een zangstuk met instrumentale begeleiding met een tekst die bedoeld is voor een bepaalde dag in het kerkelijk jaar.

De concerten zijn op 20, 21 en 22 maart, elke avond om 19.30 uur, op het Boerhaaveplein. De organisatoren werkten samen met het Diaconessenhuis, waar dezelfde cantates steeds ’s middags te beluisteren zullen zijn (in de kapel aan de Houtlaan). Op zondag 16 maart worden alle stukken achter elkaar uitgevoerd in kerk-theater Tso’ar in Leidschendam (Burgemeester Sweenslaan 5).

Onder de uitvoerenden vallen enkele semi-professionele lumc’ers op: Peter Schrier op de viool en Herman Lodder als tenor. (MvB)

Top

Melief nog geen pensionado

Professor Kees Melief bereikte in januari de pensioengerechtigde leeftijd. Toch piekert hij er niet over om op zijn lauweren te gaan rusten. “Ik zie niet in waarom iemand die 65 wordt ineens het werk, dat nog steeds buitengewoon boeiend is, zou neerleggen”, motiveert hij zijn besluit. “Daar komt bij dat ik in 2004 een bedrijf heb opgericht: Immune System Activation (isa). De wetenschappelijk netwerken die ik in de loop van mijn carrière heb opgebouwd zijn nodig om dat bedrijf in interactie met het lumc tot bloei te brengen.”

Wat ook meespeelde is dat zijn beoogde opvolger koos voor een baan in Amerika. “Zo iemand is niet onmiddellijk te vervangen”, aldus Melief. Met de Raad van Bestuur heeft hij afgesproken in elk geval de komende drie jaar voor 25 procent in dienst te blijven van het lumc. Voor de overige 75 procent staat hij op de loonlijst van isa. “Ik ben de eerste met zo’n constructie”, vertelt hij. Niet-gepensioneerden mogen een bedrijf wel adviseren maar er niet in dienst zijn, om belangenverstrengeling te voorkomen. “Niemand is gebaat bij sjoemelen en het komt altijd uit”, aldus de hoogleraar. “Het niet hebben van een bedrijf is trouwens geen garantie voor ethisch handelen.” (RH)

Top

Vrouwenprijs

Ze is een vrouw aan de top die wetenschappelijke arbeid combineert met zorgzaamheid voor met name vrouwen, hier én in het buitenland. Vanwege deze kwaliteiten ontvangt prof. dr. Annemiek Richters (Cultuur, Gezondheid en Ziekte) op zaterdag 29 maart de Corrie Hermann Prijs van de Vereniging van Nederlandse Vrouwelijke Artsen (vnva). De hoogleraar was erg verrast: “Ik had de voordracht van een collega ondersteund, dus toen ik gebeld werd, dacht ik dat het om háár ging.” Richters studeerde geneeskunde, culturele antropologie, sociologie en filosofie. De laatste drie studies rondde zij cum laude af, evenals haar promotie-onderzoek. Richters pleit actief voor verbetering van de artsenopleiding: ze wil daarin meer aandacht voor bijvoorbeeld patiënten (en artsen) met een niet-westerse achtergrond. Daarnaast verricht ze in allerlei landen wetenschappelijk onderzoek. Dat richt zich vooral op vrouwen in moeilijke posities. De prijs wordt 29 maart uitgereikt op een symposium in Utrecht. “Voor mij is dat symposium eigenlijk het belangrijkst”, zegt Richters. “Dat introduceert mijn vakgebied, de medische antropologie, bij een breed artsenpubliek. Het gaat over verbetering van de kwaliteit van zorg, en het verminderen van de ongelijkheid in gezondheid en in toegang tot de zorg. Veel artsen zoeken naar een andere kijk op hun vak, maar weten niet waar ze die moeten vinden. Het symposium kan als wegwijzer functioneren.”

Op de foto staat Richters voor een schilderij van medisch antropoloog Els van Dongen “’s Morgens zie je in Oranjezicht, een ‘witte’ wijk tegen de Tafelberg in Kaapstad, een opvallende wisseling van de wacht. Blanke mannen en vrouwen vertrekken en Afrikaanse mannen en vrouwen komen in de huizen en tuinen werken en op de kinderen passen. ’s Avonds vertrekken de Afrikaanse mensen in volle bussen weer naar de townships. Voor mij is dit schilderij een symbool voor ongelijkheid.” (DdV)

Top

Beste achterwacht

Prof. dr. Rudi Westendorp (Ouderengeneeskunde) was in 2007 de beste achterwacht Interne Geneeskunde. Dat blijkt uit een enquête van de Vereniging van Arts-assistenten Interne Geneeskunde. “Westendorp kreeg de meeste stemmen”, aldus bestuurslid Marieke de Buck. “Geroemd werden onder andere zijn helderheid, zijn prettige communicatie en zijn aanwezigheid.” Hoe vaak wordt Westendorp eigenlijk uit zijn bed gebeld als hij ’s nachts dienst heeft? “Dat kan nul, maar ook zeven keer per nacht zijn”, vertelt hij zelf. “Gemiddeld twee tot drie keer. En ongeveer één op de vijf nachten moet je echt langskomen.” Een achterwacht moet proactief zijn, vindt Westendorp. “Verdiep je overdag al in de patiënten bij wie er ’s nachts iets mis kan gaan. En kom de volgende dag eerder om voor die patiënten de aansluiting op de dagdienst te verzorgen. Een goede achterwacht pikt op en geeft aan.”

De uitreiking van een oorkonde en een goede fles wijn vond begin januari plaats. “We hebben Westendorp onder valse voorwendselen naar een overdrachtsbijeenkomst gelokt, hij was dus volledig verrast”, aldus De Buck. Westendorp was “heel trots”. Moet hij nu bang zijn extra vaak uit bed gebeld te worden? “Nee”, zegt De Buck stellig. “Je belt je baas wanneer je hem nodig hebt, of hij nu de beste achterwacht is of niet.” (DdV)

Top

Intrigerende Dirigenten

Dendritische cellen zijn de spil in afweerreacties. In rijpe toestand worden ze gekenmerkt door de vele uitlopers (dendrieten). Ze signaleren indringers en sturen andere immuuncellen aan. Of je nu reuma, kanker, allergieën, transplantaties of diabetes onderzoekt, niemand kan heen om deze veelarmige dirigenten.

door Raymon Heemskerk
tekening Arjen Toet

Dendritische cellen zijn afweercellen die zich – behalve met dirigenten – laten vergelijken met (sommige) managers. Loopt alles goed (zijn er geen ziekteverwekkers) dan doet de manager het rustig aan. Af en toe eet hij wat (bijvoorbeeld een dode cel). Dienen zich echter problemen aan (een bacterie bijvoorbeeld) dan komt hij in actie. Afhankelijk van de aard van het probleem bepaalt hij wie (welk type t-cel) hij hiervoor het beste kan inschakelen.

Dendritische cellen (dc) spelen een centrale rol in het immuunsysteem. Ze fungeren ten eerste als schildwachten: strategisch opgesteld op plaatsen waar zich ook de meeste ziekteverwekkers aandienen, zoals in de huid en de slijmvliezen van long en darm. Maar ook in organen als hart en nieren komen dc voor. Pikken ze een ziekteverwekker op dan snellen ze naar een lymfeknoop waar ze de in mootjes gehakte indringer presenteren aan collega-afweercellen van een ander type. Tegelijkertijd manen ze de jongelingen van het immuunsysteem (‘naïeve’ t-cellen) zich in de gewenste richting te ontwikkelen. Is de ziekteverwekker bijvoorbeeld een virus, dan zijn th1-cellen nodig. Steek een worm de kop op, dan is hulp van th2-cellen geboden.

Rempedaal

dc hebben, als spil in het aansturen van afweerreacties, verantwoordelijk werk. Geen ziekteverwekker mag er doorheen glippen, maar ze mogen ook geen afweerreactie in gang zetten tegen iets onschuldigs als het eigen weefsel. Want dan ontstaat een auto-immuunziekte. En als ze normale bestanddelen van voedsel, zoals gluten in brood, niet als veilig herkennen, kunnen ze ernstige allergieën aanzwengelen. Bij zwangerschap is het voor dc helemaal opletten geblazen. De baby die in het lichaam groeit heeft weliswaar voor een deel vreemd dna, maar ook hier is het nu niet de bedoeling dat immuuncellen uitrukken.

Om ongewenste immuunreacties tegen te gaan, moeten dc niet alleen bij het gas-, maar ook bij het rempedaal van het immuunsysteem kunnen. Remmen doen ze door het aansturen van zogenaamde regulatoire t-cellen (t-reg). t-reg remmen de activiteit van de zogeheten effector t-cellen (th1 en th2-cellen) en zorgen er op die manier voor dat afweerreacties onderdrukt worden.

Goede balans

Hoe belangrijk het aansturen van regulatoire t-cellen is, illustreert dr. René Toes (Reumatologie) met een voorbeeld. “Bij zwangere muizen is aangetoond dat je een spontane abortus krijgt als je de regulatoire t-cellen weghaalt die de foetus herkennen”, aldus Toes. “Bij een zwangerschap zeggen ze tegen andere immuuncellen: het is wel onbekend weefsel, maar doe er maar niets tegen.”

Het is daarom heel belangrijk dat de verschillende soorten t-cellen in een goede balans voorkomen. Als er te weinig t-reg zijn om de effector t-cellen onder de duim te houden, kan het misgaan. “Er zijn nu inderdaad aanwijzingen dat bij reumapatiënten de regulatoire t-cellen het niet goed doen. Hoe dat komt is niet duidelijk.” Hij onderzoekt nu wat bepaalt dat dc tegen de ene naïeve t-cel zeggen dat hij bijvoorbeeld th1-cel moet worden en tegen de ander regulatoire t-cel.

Toes: “Wat je hoopt is dat je de regulatoire t-cellen de goede kant op kunt duwen en dat de ziekte dan vermindert.” Proeven met muizen hebben inmiddels aangetoond dat artritis (vergelijkbaar met reumatoïde artritis bij de mens) kan verminderen door dc-vaccinatie. Hierbij worden dc geïsoleerd en in een richting gestuurd waar ze alleen nog maar t-reg kunnen activeren. Vervolgens worden ze beladen met de antigenen (moleculen waartegen het lichaam een afweerreactie op gang brengt) weer in de muis geplaatst. “Bij mensen kan dit nog niet, omdat we de antigenen nog niet kennen waartegen bij menselijke artritis een auto-immuunreactie ontstaat.” Dat is anders bij diabetes type 1, verklaart Toes. “De groep van Bart Roep is hiermee dan ook veel verder.” (Zie Cicero nr. 2)

Afstoting voorkomen

Het tegengaan van ongewenste immuunreacties is niet alleen van belang bij auto-immuunziekten. In de transplantatiegeneeskunde en in de allergologie zou dit concept ook bruikbaar kunnen zijn. Dr. Cees van Kooten (Nierziekten) houdt zich bezig met de afstoting van donororganen. “Toen in de jaren negentig duidelijk werd hoe belangrijk dendritische cellen zijn bij het opstarten van immuunreacties, zijn we gaan kijken hoe je die kunt onderdrukken om afstoting te voorkomen”, vertelt Van Kooten. “Eén van de bevindingen is dat je met corticosteroïden dc functioneel kunt veranderen. Ze zijn dan veel minder in staat om effector t-cellen te activeren. Dat onderzoeken we nu verder.”

Het zou volgens van Kooten zelfs zo kunnen zijn dat dc onder invloed van corticosteroïden t-cellen leren dat het vreemde weefsel ongevaarlijk is. “In dat geval ontstaan er dus regulatoire t-cellen. In diabetesonderzoek is aangetoond dat vitamine D een vergelijkbaar effect kan hebben.” Van Kooten volgt nu dc in nierweefsel voor en na een eventuele afstoting om te kijken hoeveel dc er zitten en van welk soort en of dat samenhangt met afstoting.

Chronische worminfectie

Prof. dr. Maria Yazdanbakhsh (Parasitologie) doet onderzoek naar allergieën. Net als bij een auto-immuunziekte reageert het lichaam bij allergie te sterk op een onschuldige prikkel. Alleen is die prikkel nu niet iets lichaamseigens, maar bijvoorbeeld pinda’s of katten. Yazdanbakhsh: “We hebben in Afrika gezien dat een chronische worminfectie de kans op allergieën vermindert. De worm onderdrukt het immuunsysteem zodat hij zelf niet wordt opgeruimd. Het idee is dat dendritische cellen hierbij belangrijk zijn; de wormen maken moleculen die dc zo beïnvloeden dat ze gaan zorgen voor regulatoire t-cellen.” Een promovendus onderzoekt in hoeverre de functie van dc verschilt bij mensen met en zonder chronische worminfectie. “De voorlopige resultaten laten grote verschillen zien”, aldus Yazdanbakhsh. Misschien opent deze kennis de weg naar celtherapie bij allergieën. “We gaan nu kijken of we moleculen van wormen kunnen koppelen aan allergenen, zodat je specifieke t-reg krijgt, die allergische reacties voorkomen.”

Gynaecologische kankers

Bij kanker is het een heel ander verhaal. “Dan wil je de dc juist achter de broek zitten om in actie te komen tegen de kankercellen”, zegt prof. dr. Kees Melief (Immunohematologie en Bloedtransfusie). “Nadat Ralph Steinman in 1979 de dendritische cellen ontdekt heeft, is geleidelijk duidelijk geworden dat zij het immuunsysteem reguleren. Ik ben er inmiddels van overtuigd geraakt dat bij iedere vorm van vaccinatie het op de juiste manier aansturen van dc essentieel is.”

Melief houdt zich sinds 1975 met tumor-immunologie bezig. Van nature kan het immuunsysteem kankercellen onschadelijk maken, omdat het die vaak herkent aan de speciale tumorantigenen die gezonde cellen niet hebben. Maar omdat tumorcellen lichaamseigen cellen zijn, missen ze de gevarensignalen die micro-organismen als bacteriën en virussen wel hebben. Die activeren daarmee het immuunsysteem extra sterk. Ook voor hun eigen bestwil. “Zonder die gevarensignalen zou influenza in no time een long kunnen vernielen en zou iedereen er onmiddellijk aan dood gaan. Daar is het virus zelf ook niet bij gebaat en daarom heeft het gevarensignalen ingebouwd, zogenaamde tlr-ligands, waardoor de dc heel snel geactiveerd worden.”

Zalfje

De groep van Melief is bezig een therapeutisch vaccin tegen baarmoederhalskanker te ontwikkelen en gebruikt daarbij de truc van micro-organismen. Brokstukken van hpv, het virus dat baarmoederhalskanker veroorzaakt, worden samen met tlr-ligands ingespoten of in een zalfje op de huid gesmeerd. Deze antigenen worden vervolgens door dc opgenomen, die hierdoor uitrijpen. “Die gerijpte dc reizen vervolgens, beladen met hpv-antigenen, af naar de lymfeklieren”, vertelt Melief. “En daar wordt de immuunrespons keihard aangezet.”

Hetzelfde vaccin wordt nu getest bij vrouwen met voorstadia van andere gynaecologische kankers die door hpv veroorzaakt worden, zoals aan de schaamlippen. Melief noemt dat een groot succes. “Meer dan de helft van de vrouwen heeft er baat bij. Bij een kwart verdwijnt de ziekte helemaal, inclusief het virus.”

Woekeringen

Prof. dr. Maarten Egeler (Kindergeneeskunde) is ook gefascineerd door dc en tumoren, maar dan op een heel andere manier. Hij behandelt kinderen met Langerhans Cel Histiocytose (lch), zeldzame woekeringen van dc. Zijn interesse werd gewekt door een van zijn allereerste patiëntjes, die deze ziekte had. Sindsdien heeft hij een florerende onderzoekslijn op dit gebied opgezet.

De Langerhanscel is een dendritische cel, genoemd naar zijn ontdekker, Paul Langerhans, die ook de eilandjes in de alvleesklier hun naam gaf. “Ongeveer 2 procent van je huidcellen zijn Langerhanscellen”, vertelt Egeler. Hoe de woekering ervan precies ontstaat en of het echt kanker mag heten, is object van studie. “Het zou best een heel zware immunologische reactie kunnen zijn op bijvoorbeeld een virus”, aldus Egeler.

Karakteristieke kenmerken

Recent onderzoek waar hij aan mee werkte en dat onlangs in Nature Medicine stond, wijst ook in die richting. “Tot nu toe zijn er geen redenen om het kanker te noemen, want karakteristieke kenmerken daarvan, zoals door bot heen groeien en veelvuldige mutaties, treden niet op. Maar dat wil niet zeggen dat de ziekte niet dodelijk kan zijn. Als organen worden geïnfiltreerd door te veel Langerhanscellen, kunnen ze niet meer normaal functioneren. 80 tot 85 procent van de patiënten kunnen we genezen met chemotherapie, maar ik wil weten waarom 15 tot 20 procent níet reageert op de behandeling.”

Normaal rijpen de Langerhanscellen uit als ze een pathogeen hebben opgepikt en vertrekken naar de lymfeknopen om het te presenteren. Maar bij lch-patiënten rijpen en migreren deze cellen niet. Ze delen zich wel veelvuldig, maar blijven in het aangedane orgaan zitten. Daar richten ze schade aan. “We hebben daarom in het verleden een therapie geprobeerd die de rijping stimuleert, maar dat werkte helaas niet.”

Het moge duidelijk zijn: de dendritische cel heeft nog lang niet al haar geheimen prijs gegeven.

Van Kooten: ‘Met corticosteroïden kun je dendri-tische cellen functioneel veranderen’

Melief: ‘Ik ben ervan overtuigd dat bij vaccinatie het aansturen van dendritische cellen essentieel is’

Top

Gif der giften

Geen gif zo bekend als dit witgrijze poeder. Het is geur- en smaakloos en we gebruiken het al eeuwen om ons van ratten en ander ongedierte te ontdoen. De Romeinse keizer Nero schakelde er zijn rivaal Brittannicus mee uit. De Franse schrijver Flaubert liet zijn hoofdpersoon Emma Bovary dit rattengif innemen, toen ze het leven niet meer aankon. De Leidse Goeie Mie vergiftigde buurtgenoten ermee. Het zat in een drankje dat de Indonesische mensenrechtenactivist Munir in het vliegtuig naar Amsterdam kreeg, met dodelijk gevolg. Arsenicum is het gif der giften.

Zoals zoveel giftige stoffen heeft arsenicum ook heilzame kanten. Een eeuw geleden bleek een organische (koolstofhoudende) arsenicumverbinding als antibioticum te werken bij syfilis – toen een wijdverbreide aandoening – al kon het die niet genezen en waren de bijwerkingen ernstig. Nu nog wordt een arsenicumverbinding ingezet bij een bepaalde soort leukemie. Dat het een bekend gif was weerhield 19de-eeuwse fabrikanten er niet van, arseenverbindingen te gebruiken. Zo was koper-arseniet een geliefde groene kleurstof voor uiteenlopende dingen als snoepjes en behang. Tot het publiek, gewaarschuwd door onder meer The Lancet, geen arsenicumbehang meer bliefde. Arsenicum of arseen is een scheikundig element, een zogenaamd metalloïde. Het zit in verschillende concentraties in de aarde en in grondwater. Mensen slaan het op in haren en nagels en kunnen aan een bepaalde hoeveelheid gewend raken. Dat gegeven heeft onderzoekers wel eens op het verkeerde spoor gezet. Zo is er het verhaal dat Napoleon op St. Helena vergiftigd zou zijn met arsenicum. In haarlokken die van hem bewaard zijn gebleven zat honderd keer meer van de stof dan nu normaal wordt gevonden. Italiaanse wetenschappers ontdekten onlangs dat dat ook gold voor haarlokken uit zijn jonge jaren en voor haarlokken van zijn zoon en zijn vrouw. Kennelijk waren zulke concentraties in die tijd vrij normaal. Gewenning is mogelijk, maar houdt op de lange termijn toch vergiftiging in. Mensen krijgen eerst zwarte vlekken op de huid, later huidkanker of een ander soort kanker, of neurologische aandoeningen, vooral aan de extremiteiten (handen en voeten). Je kunt blootstelling aan arsenicum dus maar het best vermijden, maar dat is gemakkelijker gezegd dan gedaan. Want arsenicum is een gewoon element in ons milieu. Zo sloegen ontwikkelingswerkers in de jaren zeventig in het straatarme Bangladesh een groot aantal waterputten, zonder het water te testen. Daarmee boorden ze helaas arseenhoudende bodemlagen aan. Dat betekent dat de helft van de inwoners van het land nu langzaam een arsenicumvergiftiging oploopt. Genoeg reden om te onderzoeken hoe zo’n vergiftiging werkt, als opmaat naar een mogelijke behandeling. Promovendus Ali Vahidnia: “Er is al veel bekend over de kankerverwekkende eigenschappen van arsenicum. Mijn onderzoek is gericht op de effecten op het zenuwstelsel. Dat is tot nu alleen in een klinische setting onderzocht. Met elektroden is vastgesteld dat de geleidingssnelheid van de zenuwen in armen en benen verlaagd was.”

Vahidnia onderzocht het effect op eiwitniveau van een anorganische arseenverbinding in rattenzenuwen. Zulke verbindingen (zonder koolstof) komen ook in de natuur voor. Het blijkt dat de samenstelling van het cytoskelet van zenuwcellen verandert onder invloed van arseenverbindingen. In een cellenkweek onderzocht de promovendus hoe dat precies gaat op moleculair niveau. Twee modellen gebruikte hij: een waarbij ratten een zogeheten sub-acute dosis ingespoten kregen, en een waarbij ze oraal gedurende langere tijd een lagere dosis kregen toegediend. Dat laatste is van belang bij grootschalige vergiftigingen zoals in Bangladesh. Vahidnia: “En hoe een sub-acute dosering op de zenuwen werkt is belangrijk om te weten, omdat arsenicum nog steeds in geneesmiddelen en homeopatische middelen wordt toegepast.” (MvB) 

Ali Vahidnia promoveerde 14 februari op het proefschrift Studies into the Mechanism of Arsenic-induced Neurotoxicity. Promotor: prof. dr. Freek de Wolff.

Top

Meteen de kop indrukken

Radicaal behandelschema is effectiever in bestrijding chronische darmontsteking

door Diana de Veld
foto Arno Massee

“Het is een absolute mijlpaal in de behandeling van de ziekte van Crohn”, vertelt prof. dr. Daan Hommes (Maag-, Darm- en Leverziekten) enthousiast. “Nadat er de afgelopen decennia nauwelijks progressie is geboekt met geneesmiddelen, gaan we nu mogelijk over naar een compleet andere manier van behandelen die patiënten veel betere perspectieven biedt.” De ziekte van Crohn behoort samen met colitis ulcerosa tot de inflammatoire darmziekten. Net als bij bijvoorbeeld reuma gaat het om een auto-immuunziekte: het afweersysteem richt zich tegen eigen darmbacteriën, met darmontstekingen tot gevolg.

Stoma en fistels

“Die ontstekingen zitten bij Crohn letterlijk van mond tot kont”, legt Hommes uit. “Het is een ziekte die je leven goed kan verpesten. Mensen van begin twintig – de leeftijd waarop de ziekte vaak aanvangt – lopen soms al snel na het stellen van de diagnose rond met stoma’s en fistels op hun billen. Twee op de drie patiënten ondergaan ooit een darmoperatie. En behalve darmklachten als diarree en bloedverlies komen ook gewrichtspijn, huid- en oogontstekingen voor. Deze ziekte komt echt aan als een mokerslag in de bloei van een leven.” Des te zorgwekkender is het dat de ziekte steeds vaker voorkomt. “We zien het op de poli”, zegt Hommes, “al begrijpen we nog niet hoe het komt. Naar schatting zijn er nu zo’n zestigduizend patiënten in ons land.”

Tot nu toe begonnen behandelend artsen bij nieuwe patiënten met een stapsgewijze opbouw van medicatie: eerst corticosteroïden (ontstekingsremmende medicijnen) zoals prednison, en als dat niet voldoende werkt of er treedt gewenning op, dan komen afweeronderdrukkers als methotrexaat en azathioprine in beeld. De laatste jaren is daar infliximab bijgekomen, een afweeronderdrukker die volgens een ander mechanisme werkt (zie ook Cicero 2 over infliximab tegen reuma). “Het is de natuurlijke werkwijze van artsen”, zegt Hommes. “Je probeert het eerst voorzichtig en pas daarna zet je zwaarder geschut in.”

Vol inzetten

Maar uit onderzoek waarover Hommes samen met voornamelijk Nederlandse en Belgische onderzoekers publiceerde in The Lancet, blijkt dat het anders kan. “Je moet vól inzetten, direct na het stellen van een diagnose. Bij de ziekte van Crohn zie je eerst een periode die voornamelijk door ontstekingen beheerst wordt, gevolgd door een complex verlopende ziekte met vernauwingen, litteken- en fistelvorming. Aan littekenweefsel in de darmen kun je vrijwel niets meer doen.”

De onderzoekers besloten daarom gebruik te maken van de window of opportunity bij Crohn: de fase direct na diagnose, waarin de ziekte zich door ontsteking kenmerkt. Die kun je dan nog behandelen. Een groep van 129 patiënten uit Nederland, België en Duitsland werd gedurende twee jaar gevolgd. De ene helft kreeg direct gecombineerde immunosuppressie: infliximab en azathioprine, indien nodig aangevuld met corticosteroïden. De andere helft kreeg de gebruikelijke behandeling: eerst corticosteroïden, gevolgd door azathioprine en infliximab.

Na vier jaar

Hommes: “Gecombineerde immunosuppressie bleek veel effectiever. Na een half jaar was bij 60 procent van deze groep de ziekteactiviteit sterk gedaald, zonder chirurgie. In de conventionele groep lukte dat maar bij 36 procent. Na een jaar waren deze getallen 62 respectievelijk 42 procent.” Ook bij endoscopisch onderzoek bleken grote verschillen: van de conventioneel behandelde groep vertoonde 73 procent zweren in de darmen, tegen 30 procent bij gecombineerde immunosuppressie. “En dat is heel belangrijk, want zweren zijn een sterke voorspeller van de prognose.”

In aanvulling op de Lancet-publicatie weet Hommes te melden dat de patiënten het ook na vier jaar goed blijven doen. Een prachtig resultaat dus. “En dat terwijl het best veel moeite kostte om dit onderzoek van de grond te krijgen”, aldus Hommes. “Het is niet zomaar een vergelijking tussen twee medicijnen: het is echt een compleet ander behandelschema.”

Hoewel de richtlijnen nog niet zijn aangepast, past Hommes in zijn eigen praktijk al gecombineerde immunosuppressie toe bij hoogrisicopatiënten. Het lumc is dan ook een center of excellence voor inflammatoire darmziekten. “We richten ons trouwens niet alleen op behandeling met medicijnen”, vertelt Hommes. “We doen ook onderzoek naar behandeling met mesenchymale stamcellen en gentherapie.” Wordt dus vervolgd.

In de fase direct na de diagnose kun je de ontsteking nog behandelen

Top

Thoraxchirurgie verder onder Klautz

Thoraxchirurg dr. Robert Klautz is per 1 februari benoemd tot hoogleraar en hoofd van de afdeling Thoraxchirurgie. Leiden heeft een lange traditie op het gebied van hartoperaties. Klautz omschrijft de huidige thoraxchirurgie in het lumc als zeer academisch. “Het vak vereist natuurlijk handvaardigheid, maar hier plaatsen we zoveel mogelijk patiëntenzorg in het perspectief van onderzoek, onderwijs en opleiding.”

Speerpunten in de Leidse thoraxchirurgie zijn – naast de kinderhartchirurgie en longchirurgie – de behandeling van hartfalen en de reconstructie van hartkleppen. Klautz: “Voor hartfalen is transplantatie nu de chirurgische behandeling. Wij zetten in op de chirurgische alternatieven. In dit programma – ‘Mission! Hartfalen’ – werken we intensief samen met de cardiologen. Door een geprotocolliseerde analyse stellen we vast wat de beste optie is: medicijnen, een pacemaker of een operatie, of een combinatie daarvan. Bij hartfalen – vaak is dat na een infarct – wordt het hart groter. Je kunt als chirurg het hart verkleinen, de kleppen aanpassen, een netje om het hart leggen en een bypass van de kransslagaderen aanleggen. In de toekomst kunnen we misschien tijdens dit soort ingrepen ook stamcellen inspuiten.”

Hartklepchirurgie is een oude specialiteit van de Leidse thoraxchirurgie. Een recente vernieuwing is het plaatsen van een nieuwe aortaklep via een katheter. De andere hartklep die vaak is aangedaan, de mitralisklep, hoeft lang niet altijd vervangen te worden. In het lumc repareren thoraxchirurgen bijna alle mitraliskleppen. Klautz: “Het behoud van de eigen klep heeft veel voordelen, dus die reconstrueren we met naald en draad. Elders kiest men in 50 procent van de gevallen voor een nieuwe klep, van kunststof of biologisch materiaal.” Een workshop mitralisklep repareren heeft de nieuwe hoogleraar net achter de rug. “Er waren zo’n honderd hartchirurgen uit heel Europa. Behalve voordrachten waren er ook acht live-operaties te volgen, via een verbinding met het Poortgebouw.”

Hoe ziet de toekomst er uit? Klautz: “De ontwikkeling van het kunsthart komt dichterbij. Nu is dat nog een tijdelijke oplossing voor patiënten die wachten op een donorhart, maar het is de bedoeling dat het een pompje wordt waarmee een patiënt vijf à tien jaar toe kan. Ook zullen we meer aandacht besteden aan de veiligheid van thorax-operaties.” Verder wil de hoogleraar nog nadrukkelijker onderzoek en vernieuwing bevorderen en streven naar nadere verwevenheid van thoraxchirurgie en cardiologie. (MvB

Top

Telefonisch advies na operatie helpt

Operatiepatiënten na ontslag uit het ziekenhuis nog een keer bellen met gestructureerd advies komt de kwaliteit van de verpleegkundige zorg ten goede. Dat is de conclusie van een bijna vier jaar lopend onderzoek naar het belang van telefonische advisering na ontslag. Na een operatie liggen patiënten tegenwoordig steeds korter in het ziekenhuis. Verpleegkundigen bij gynaecologie merkten intussen dat ze steeds meer vragen over bijvoorbeeld wondverzorging en pijn kregen van pas ontslagen patiënten. Marja Hogendorf, verpleegkundig expert gynaecologie en verloskunde: “Vaak ontstaan thuis na een paar dagen problemen. Dan kunnen mensen ons natuurlijk altijd opbellen en dan geven wij advies. Maar op dat moment zijn we meestal met iets anders bezig en bovendien hebben we het dossier dan niet bij de hand op de verpleegafdeling. Zo kwamen we op het idee van een telefonisch spreekuur. Om te bewijzen dat je daarmee betere kwaliteit en efficiëntie levert, wilden we onderzoek doen.”

Hogendorf zette dat onderzoek op samen met Monique Caljouw, verplegingswetenschapper en sinds kort onderzoeker bij
Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde. Vijfhonderd patiënten die opgenomen werden voor een gynaecologische ingreep werden door het lot in twee groepen verdeeld. De ene groep kreeg de gebruikelijke nazorg. De andere groep werd rond de zesde dag na ontslag gebeld en kreeg bij problemen gericht advies. Pijn en wondgenezing kwamen aan de orde, maar ook moeilijkheden met bewegen en problemen met plassen, vloeien en ontlasting. Voor elk probleemgebied formuleerden de onderzoekers een adviesboom, zodat iedereen voor dezelfde problemen dezelfde adviezen kreeg. Ervaren en speciaal hiervoor geschoolde verpleegkundigen namen de telefonische advisering op zich.

Op drie momenten werd geregistreerd welke klachten en gynaecologische problemen zich voordeden en hoe deze zich ontwikkelden. De ernst van de problemen in de eerste zes weken bleek door het advies duidelijk af te nemen. Caljouw: “Patiënten kunnen de problemen herkennen en voorzorgsmaatregelen nemen. Het blijkt dat twee van de drie patiënten na het advies beter voor zichzelf kunnen zorgen. En één op de drie vrouwen die niet gebeld zijn, had graag gebeld willen worden.” Het spreekuur heeft dus een duidelijke meerwaarde in de nazorg en is inmiddels als vast onderdeel opgenomen in de ontslagprocedure.

“Tijdens het spreekuur hebben we de beschikking over het dossier”, zegt Hogendorf. “En we kunnen meteen registreren welke problemen zich voordoen. Alle teamleden bellen inmiddels.” Zou je zo’n adviesgesprek dan niet beter kunnen voeren tijdens de opname? Hogendorf: “Nee, want de problemen doen zich dan vaak nog niet voor.”

“Zowel op de polikliniek als op de verpleegafdeling heeft het onderzoek zijn sporen
nagelaten”, vervolgt Hogendorf. “Je merkt dat er een positieve invloed vanuit gaat. Al bij aanvang van de opname hebben we nu meer gestructureerde aandacht voor de verschillende probleemgebieden.” Caljouw: “Er is binnen en buiten het lumc heel veel belangstelling voor ons onderzoek; dat merkten we bij verschillende presentaties.” Hogendorf beaamt: “Ik krijg veel vragen van andere verpleegafdelingen hier in huis. Er zijn meer mensen mee bezig.” (MvB) 

Onderschrift bij foto: Monique Caljouw (l) en Marja Hogendorf

Top

Het gaat nog steeds om mensen

Voor Peter Kuyper (45) was de overstap van verpleegkundige naar hoofd informatisering en automatisering geen heel grote. “De keuze voor de verpleging kwam uit het hart. Nu zorg ik ervoor dat de processen op het gebied van ICT goed verlopen. Maar het gaat mij er nog steeds om, het leven van mensen – dus ook patiënten – gemakkelijker te maken.”

door Masja de Ree
foto Arno Massee

TOEN buschauffeur/piloot/verpleegkundige

NU hoofd informatisering en automatisering divisie 1

Toen de jongensdromen buschauffeur en piloot naar de achtergrond verdwenen, werd je verpleegkundige. Hoe kwam dat?

Op de middelbare school werd het steeds onduidelijker wat ik later wilde, hoewel ik neigde naar het sociale. Die tijd kenmerkte zich door het onderzoeken van het leven buiten school, ik was niet zo ambitieus op de havo. Na school ging ik in dienst. Maar dat was niets voor mij. Ik ben er de persoon niet naar om mensen te doden. Dus heb ik tijdens mijn diensttijd alsnog geweigerd. Als vervangende dienstplicht ben ik hier in het azl begonnen met de opleiding tot verpleegkundige. Ook omdat ik zag dat dit werk mijn tweelingbroer goed beviel. En ik vond het een mooi contrast: mensen helpen beter worden in plaats van opgeleid te worden om op ze te schieten.

Beviel het vak?

Ik rondde mijn opleiding af en heb een paar jaar in de verpleging gewerkt. Dat was leuk, maar ik wilde toch meer. Ik behaalde mijn propedeuse fysiotherapie, maar moest de opleiding staken toen ik de pezen in mijn hand beschadigde door een gebroken glas. Ik keerde terug naar de verpleging in het azl en daar werd mijn interesse voor automatisering gewekt. Vooral door de administratieve rompslomp waar je in de verpleging mee te maken hebt. Ik ben me gaan bemoeien met het ziekenhuisinfor-matie--systeem en schreef me in voor de studie informatiekunde. Ik was inmiddels 28, ging fulltime studeren en werkte daarbij twintig uur per week in de avond- en nachtdienst.

Je werd een ambitieuze student …

Mijn studietijd was succesvol. Ik ben cum laude afgestudeerd, mede omdat ik een tijd in de Verenigde Staten heb gezeten. Daar schreef ik een casestudie over een order-managementsysteem, die ook gepubliceerd is. Dat was een heel leuke tijd. Als je op de goede plek zit, creëert dat de juiste energie.

Na mijn afstuderen stapte ik over naar het bedrijfsleven. Als consultant heb ik in veel ziekenhuizen in Nederland systemen geïmplementeerd. Uiteindelijk was ik productmanager van een elektronisch patiëntendossier. Maar na vijf jaar wilde ik terug naar het ziekenhuis. En zo kwam ik met een u-bocht als ict’er terug in hetzelfde ziekenhuis waar ik ooit als verpleegkundige had gemerkt dat automatisering het leven van zorgverleners makkelijker kan maken.

Wat houdt je werk nu in?

Als hoofd van de afdeling i&a ben ik verantwoordelijk voor de informatisering en automatisering in divisie 1. Als sectie zijn we onder andere verantwoordelijk voor de tweedelijns ondersteuning, waaronder het oplossen van storingen. Onze afdeling staat dicht bij de gebruiker, die we adviseren én vertegenwoordigen bij het directoraat ict. Daarnaast houden we ons bezig met de ontwikkeling, implementatie en het beheer van nieuwe software. Een ander aandachtsgebied is MetaVision, een systeem dat vanaf 2004 wordt gebruikt als elektronisch patiëntendossier in het ok-centrum, de ic’s en de poli Anesthesie.

Wat drijft je in je werk?

In mijn werk vind ik de samenkomst tussen gebruikers, techniek en organisatie én de mogelijkheden om daarmee het proces te verbeteren het leukst. De achterliggende gedachte daarbij is nog steeds dat het leven voor mensen aangenamer moet worden. Ik ben geen ict-er pur sang, die alleen kickt op de techniek. Voordat ik de overstap maakte naar divisie 1, werkte ik als hoofd i&a bij divisie 3. Daar heb ik een project opgezet voor kinderen die leukemie hebben en geïsoleerd verpleegd worden. Ze kregen de beschikking over laptops en draadloos internet. Hiermee kunnen ze in de stille uurtjes contact houden met school en vriendjes en computerspelletjes spelen.

In mijn werk gaat het dus om de wisselwerking tussen mij, de mensen op mijn afdeling, de eindgebruikers van de computers, en wat zij voor de patiënten doen. De samenwerking is erg belangrijk. Zonder enthousiaste gebruikers is het heel lastig om veranderingen in ict door te voeren.

Top

De afwegingen van Moeder Natuur

Onderzoeker toetst verband tussen lang leven en vruchtbaarheid bij Ghanese stam 

door Diana de Veld
foto Hans Meij

Muizen krijgen tientallen muizenkinderen, maar ze leven maar een paar jaar. Olifantenvrouwtjes baren slechts enkele jongen, maar worden wel vijftig tot zeventig jaar oud. Zo bezien lijkt er een verband te bestaan tussen levensduur en vruchtbaarheid. De life-history theory, die dit verband vanuit evolutionair oogpunt probeert te verklaren, veronderstelt dat een investering in vruchtbaarheid ten koste moet gaan in een investering in langlevendheid (onderhoud van het lichaam), en andersom. Muis en olifant hebben beide gelijk: ze hebben allebei evolutionair succes want ze bestaan al miljoenen jaren.

Volgens de life-history theory sturen de genen de wisselwerking aan tussen investering in vruchtbaarheid en investering in langlevendheid. Het immuunsysteem speelt hierbij een belangrijke rol. Een eenvoudig voorbeeld: een sterke immuunrespons voorkomt dat je doodgaat aan een infectie, maar verhoogt de kans op een miskraam door afstotingsreacties. Als je aangeboren immuunsysteem erg actief is, heb je dus meer kans om oud te worden én op een lager kindertal. Staat je afweersysteem niet op scherp, dan krijg je wellicht meer kinderen maar er zullen er ook meer overlijden aan infecties, omdat ze jouw luie afweersysteem hebben geërfd.

Levende populatie

Een theorie is maar een theorie zolang ze niet getoetst wordt. Bij dieren lijkt de life-history theory door experimenteel onderzoek wel bewezen, maar hoe zit dat bij mensen? “Experimenten met levensduur en voortplanting zijn bij mensen uiteraard niet toegestaan”, zeg Hans Meij (Ouderengeneeskunde). “Tot nu toe werd alle onderzoek op dit gebied bij mensen daarom gedaan met historische gegevens, zoals stambomen. Maar dan ontbreekt er biomedisch materiaal zoals bloed en dna.” De promovendus wilde de theorie daarom toetsen door een levende populatie te observeren. “In een ontwikkelde maatschappij zoals de onze is dat niet mogelijk, er zijn te veel verstoringen. Geboorteregeling is voor iedereen beschikbaar en zorgt ervoor dat bijna niemand heel veel kinderen krijgt. En goede zorg voorkomt dat mensen al jong sterven aan infecties.”

Meij week daarom uit naar Afrika. “Ik zocht een onderontwikkeld gebied met weinig medische zorg of geboorteregeling, waar toch een redelijke infrastructuur is – je wilt bijvoorbeeld niet in een oorlogsgebied zitten. Er mocht geen inteelt voorkomen, omdat dat de genetische analyses kan verstoren, en geen immigratie.” Uiteindelijk vond Meij wat hij zocht in het noordelijkste oosten van Ghana (de Upper-East Region, niet te verwarren met North-East). “Dit gebied lijkt door historici en politici vergeten; over mijn stam, de Bimoba, is nog nauwelijks iets geschreven. Upper-East Ghana is een twistgebied dat in bezit van allerlei landen was, met als gevolg dat het nog steeds niet echt ‘bij Ghana hoort’. Het landschap laat zich, zeker in de droge periode, omschrijven als een kale, gortdroge en bloedhete vlakte.”

Genen van 205 mannen

Onder deze primitieve omstandigheden wonen de Bimoba. Minstens 95 procent is analfabeet; er is nauwelijks medische zorg en geen geboorteregeling. Vanaf 2002 bezocht Meij de Bimoba jaarlijks, in totaal verkeerde hij er ongeveer een jaar. Hij bracht de stamverbanden en stambomen van hele dorpen in kaart. Dat resulteerde in een database van 25.000 mensen. “Er zat een stamboom tussen van acht meter lang.” Meij zette ter plekke een lab op, eerst alleen voor wangslijmvlies maar later ook voor bloed. Prof. dr. Peter de Knijff (Humane Genetica) onderzocht de genen van 205 mannen uit het dorp FarFar. Er bleek geen sprake van inteelt, en daarmee voldeed de populatie aan de voorwaarden voor het toetsen van de life-history theory.

Meij vroeg vervolgens aan 2460 moeders hoeveel kinderen ze hadden gekregen en hoeveel van hen nog leefden. De resultaten waren onthutsend: de overlevingskans van het nageslacht nam met vier procent af bij elk extra kind. Bij moeders met minder dan vier bevallingen overleefde meer dan 90 procent, terwijl dat bij moeders met twaalf of meer kinderen minder dan 50 procent was. “Je denkt misschien dat dat te maken heeft met armoede of voedselgebrek in grotere gezinnen”, zegt Meij direct. “Maar we hebben ook gekeken naar communale boerderijen, waarop meerdere gezinnen samenleven en alles delen – iedereen is daar dus even rijk. En ook op die boerderijen bleef het verband bestaan.”

Overigens vond Meij geen enkele Bimoba-vrouw die meer dan vijftien kinderen had gebaard. “Daar bovenop die berg zou een wonderbaarlijke vrouw leven met zestien kinderen – ik betwijfel of dat echt zo is. Toch zijn er in Europa vrouwen geweest die meer dan twintig kinderen baarden. Ik vermoed dat zulke vruchtbaarheid alleen tot volle wasdom kan komen in een samenleving die al een beetje ontwikkeld is.”

Immuunsysteem

Meij keek samen met collega Linda May ook naar de rol van het immuunsysteem. Een hoog afgesteld immuunsysteem biedt grotere overlevingskansen op jonge leeftijd, maar leidt in de oude dag tot meer chronische (auto-immuun)ziekten. Zij dienden bacteriën toe aan bloed van zowel Bimoba als Nederlanders en keken hoe het immuunsysteem reageerde. De onderzoekers bepaalden de bloedwaarden van de eiwitten tnf-α, dat wijst op activering van het immuunsysteem (pro-inflammatoir), en il-10, dat het immuunsysteem juist remt (anti-inflammatoir).

Bij Nederlanders bleek leeftijd geen enkel effect te hebben, maar oude Bimoba reageerden met meer tnf-α en minder il-10 dan jonge Bimoba. Hoe kan dat? “Door de blootstelling aan infectieziekten sterven Bimoba met een zwak afgesteld immuunsysteem al jong. Op hoge leeftijd zijn er dan vooral nog mensen over met een sterk immuunsysteem.” In Nederland komen minder infecties voor en die zijn ook nog eens beter te behandelen; zo’n selectie als in Ghana vindt hier dus niet plaats. Al met al lijkt Meij’s onderzoek de life-history theory overtuigend te bevestigen.

Vaccinatieprogramma’s

De verwachting is dat door de komst van betere gezondheidszorg ook in onderontwikkelde gebieden uiteindelijk steeds minder mensen zullen sterven aan infectieziekten. “Nu al zie je dat er bij de jongste generatie Bimoba veel minder kindersterfte is dan je op grond van de gehele bevolkingsopbouw mag verwachten”, merkt Meij op. “Waarschijnlijk komt dat door de start van vaccinatieprogramma’s en het slaan van waterputten. Wat dat betreft ben ik net op tijd geweest.”

Hoe denkt Meij eigenlijk over puur wetenschappelijk onderzoek in zo’n arm gebied? “Ik zie geen bezwaar. De medisch-ethische commissies in Accra en in het lumc hebben ons protocol ook goedgekeurd. Kijk, de individuen die aan ons onderzoek hebben meegewerkt, schieten daar persoonlijk niets mee op. Maar dat geldt voor zoveel wetenschap. ‘Misschien hebben je kindskinderen hier ooit wat aan’, zei ik wel eens. Afgezien daarvan vind ik het haast kolonialistisch als wij hier beslissen dat je in arme landen geen onderzoek mag doen. En dat vond trouwens ook de Ghanese minister van Gezondheidszorg die ooit tegen mij zei: ‘Don’t you dare to exclude us from research!’”  

Van Antropoloog tot Ziekenhuismanager De carrière van Hans Meij (1960) is geen alledaagse. Na zijn opleiding tot verpleegkundige studeerde Meij culturele antropologie, specialisatie medische antropologie en ontwikkelingsvraagstukken. De volgende switch in zijn loopbaan volgde met een masterstudie Ziekenhuismanagement. “Ik kwam hier in het LUMC terecht als interim manager”, vertelt Meij. “Na afronding van het project kwam de vraag wat ik nu wilde gaan doen. Ik wilde promoveren. De Raad van Bestuur gaf me daartoe de gelegenheid.” Meij kwam terecht bij prof. dr. Rudi Westendorp (Ouderengeneeskunde), die hij al kende via de scouting. Daar startte hij – naast zijn werk in het management, dat hij altijd is blijven doen – zijn onderzoek. Na twee jaar ontving hij een subsidie van NWO-Wotro (Wetenschappelijk Onderzoek in de Tropen). Meij promoveerde op 21 februari bij Westendorp op het proefschrift Testing life history theory in a contemporary African population. Intussen werkt hij voorlopig weer volledig als manager en zetten andere onderzoekers binnen Ouderengeneeskunde zijn onderzoek voort. Voor meer informatie: www.bimoba.com.

Top

Heilzaam borreltje

Een dagelijkse borrel is zo slecht nog niet. Sterker nog: je gezondheid wordt er zelfs beter van. Matig alcoholgebruik verkleint bijvoorbeeld de kans op hart- en vaatziekten. Leidse onderzoekers ontdekten dat datzelfde geldt voor de kans op veneuze trombose, zo publiceerden ze onlangs in het tijdschrift Thrombosis and Haemostasis. Veneuze trombose ontstaat door de vorming van een bloedstolsel in een van de bloedvaten, waardoor deze geheel of gedeeltelijk wordt afgesloten. Veneuze trombose kan leiden tot longembolie, doordat een bloedstolsel losraakt en vervolgens in de longen een bloedvat blokkeert. Leidse onderzoekers hebben van 1999 tot 2004 zo’n 10.000 mensen onderzocht op mogelijke risicofactoren voor veneuze trombose in de zogenaamde mega-studie (Multiple Environmental and Genetic Assessment of risk factors for venous thrombosis). De studie leverde zoveel data op, dat er nog steeds een zestal promovendi bezig is met de analyse daarvan.

Promovenda Elisabeth Pomp onderzocht binnen de mega-studie de effecten van alcoholgebruik. De resultaten spraken voor zich. Dr. Carine Doggen, epidemioloog bij de afdeling Klinische Epidemiologie en coördinator van de mega-studie, vertelt: “Mensen die dagelijks twee tot vier glazen alcohol drinken, hebben dertig procent minder kans op trombose. Ook bij minder alcoholgebruik was een beschermend effect zichtbaar. Bij mensen die meer dan vier glazen per dag dronken, leek het effect op trombose de verkeerde kant op te gaan.” Het beschermende effect van alcohol was sterker bij vrouwen dan bij mannen, en sterker bij patiënten met longembolie dan bij patiënten met trombose in een been. Voor die verschillen heeft Doggen geen verklaring. Ze kan wel iets zeggen over de biologische achtergrond. “Bij matig alcoholgebruik zagen we dat de concentratie van de stollingsfactor fibrinogeen in het bloed was verlaagd. We denken dat alcohol zijn effect deels veroorzaakt via fibrinogeen, al kunnen we daarmee niet alles verklaren.” (EvdB)

Top

Malariaparasiet verbouwen voor vaccin

Het malariaonderzoek heeft een nieuwe stimulans gekregen door een samenwerkingsproject van het lumc, het Nijmeegse umc St. Radboud en het Amerikaanse biotechnologiebedrijf Sanaria. De komende vier jaar stelt topinstituut ti Pharma hiervoor zestien miljoen euro beschikbaar.

Jaarlijks sterven ruim één miljoen mensen na een steek van een tropische mug die besmet is met de malariaparasiet. Een vaccin is er nog steeds niet. “Vanaf de jaren zeventig wekken wetenschappers al valse hoop door te roepen dat er binnen vijf tot tien jaar een vaccin zal zijn”, zegt dr. Chris Janse, hoofd van de malaria-onderzoeksgroep in het lumc. Janse waagt zich dan ook niet aan voorspellingen, maar is wel optimistisch over het project dat profiteert van de expertise en faciliteiten van de drie partners.

De tot nu toe geteste vaccins bestaan voornamelijk uit één of slechts enkele parasitaire eiwitten. Janse: “Vooralsnog zijn de resultaten met deze vaccins niet erg veelbelovend. Zij geven geen volledige bescherming tegen een infectie en de bescherming neemt vaak na enkele maanden af. Zo’n vaccin is alleen door toeristen te gebruiken.”

Gezien de teleurstellende resultaten met parasitaire eiwitten hebben de onderzoekers hun hoop nu gevestigd op een te ontwikkelen vaccin dat bestaat uit héle parasieten die verzwakt zijn door radioactieve bestraling of genetische modificatie. “De faciliteiten voor genetische modificatie in het lumc behoren bij de beste ter wereld”, aldus onderzoeker dr. Shahid Khan (Parasitologie).

Om er zeker van te zijn dat de verzwakte parasiet echt ongevaarlijk is, moeten meerdere genen gemuteerd zijn. Maar de parasiet moet nog wel zijn levenscyclus in de mug en in de mens kunnen doorlopen tot het gewenste punt. Dat is na infectie van de menselijke levercellen maar vóór de rode bloedcellen aan de beurt komen. Het afweersysteem reageert pas adequaat als de levercellen zijn aangedaan. Momenteel is er slechts één parasitair gen bekend dat – indien gemuteerd – de ontwikkeling in de lever doet stranden. De rode bloedcellen blijven buiten schot en men wordt dus niet ziek maar men bouwt wel een afweerreactie op.

“We zoeken nu naar nog meer vaccinkandidaten”, vertelt Khan. “Daarvoor brengen we de eiwitten in kaart die de parasiet alleen in het leverstadium aanmaakt. Vervolgens maken we parasieten waarbij de bijbehorende genen gemuteerd zijn en kijken of de mutanten inderdaad in de lever stranden.” Janse: “Hiervoor gebruiken we de expertise en apparatuur voor in vivo imaging van de afdeling van Clemens Löwik. Daarmee kunnen we de gangen van de parasiet nu in levende muizen volgen.” (RH)

Onderschrift bij foto: Ook een manier om malaria tegen te gaan: een klamboe

Top

Jong lerende assistenten op Opleidingsdag Gynaecologie

Op 25 januari wijdden opleiders en assistenten gynaecologie een hele dag aan de vernieuwing van de specialistische opleiding. In de ochtend namen de assistenten van het lumc in kleine groepjes hun persoonlijke opleidingsplannen door. Plaatsvervangend opleider prof. dr. Gemma Kenter: “Natuurlijk kent de opleiding een schema, leerdoelen en eindtermen. Maar een van de nieuwe elementen is dat persoonlijke opleidingsplan. Iedere assistent hier heeft weer een andere voorgeschiedenis. De een komt zo uit de collegebanken, de ander heeft al twee jaar in Afrika gezeten, een derde is gepromoveerd. Op grond daarvan stellen we samen met de assistenten verschillende leerdoelen vast. Dat bevordert ook de zelfkennis van de assistent.” Het opleidingsplan krijgt een plaats in het persoonlijk portfolio van de assistent, dat hij of zij iedere keer meeneemt naar voortgangsgesprekken.

’s Middags kwamen alle assistenten en opleiders uit de regio bij elkaar. Op het programma stond de waarde van video-opnames van een patiëntenbezoek voor de beoordeling van de assistent in de praktijk. Onderwijskundige Beatrijs de Leede was ook van de partij. Kenter: “In plaats van je opleider erbij te vragen kun je hem een video-opname van jouw prestaties op de poli voorleggen. Dat is vaak prettiger en minder verstorend voor de assistent. We willen nagaan of het voldoende is om KPB’s (klinische praktijkbeoordelingen – red.) op te baseren. Samen met kindergeneeskunde, ook een opleiding die met modernisering bezig is, willen we een richtlijn opstellen voor het gebruik van videomateriaal voor de opleiding.”

Het laatste deel van de dag ten slotte was gewijd aan de resultaten van de pheem-enquête. pheem staat voor postgraduate hospital educational environment measure. Alle dertig assistenten in het lumc en de regio hadden vragen beantwoord over het leerklimaat, met name de veiligheid en de doelmatigheid. Onderwijskundige De Leede, gynaecoloog Annemieke Middeldorp en twee assistenten begeleidden de enquête. De assistenten bleken behoorlijk tevreden over het opleidingsklimaat en over het enthousiasme van de opleidingsgroep. “Het onderwijs zou nog beter kunnen aansluiten bij de wensen”, aldus Kenter, “en dat gaan we nog nader bekijken. Het is eigenlijk logisch dat een eerstejaars bijvoorbeeld meer behoefte zal hebben aan basiskennis en een zesdejaars misschien meer managementvaardigheden wil leren.”

Ook zouden de assistenten graag vaker feedback op sterke en zwakke punten zien. “Al met al was het een motiverende dag”, vat Kenter samen. En dat jongleren? “Het gaat erom dat je in fasen leert, of het nou jongleren is of het gynaecologenvak. Eerst één balletje, dan twee, dan drie.” (MvB)

Top

Snelle afbraak fastfood in kunstdarm

Patiënten met glutenintolerantie, oftewel coeliakie, moeten altijd glutenvrij eten. Hun darmen gaan namelijk tegen gluten in het verweer en raken daardoor beschadigd. Een glutenvrij dieet is echter niet eenvoudig. Leidse onderzoekers werken samen met tno en dsm aan een nieuwe oplossing, waardoor coeliakiepatiënten mogelijk toch gluten kunnen eten. De patiënten moeten dan bij hun eten een enzym innemen dat gluten volledig kan afbreken. In een kunstmatig maag-darmkanaal bleek dit goed te werken, zo publiceerden de onderzoekers onlangs in het tijdschrift Gut.

Gluten is een eiwit uit granen dat zo’n rigide structuur heeft dat eiwitsplitsende enzymen uit het maag-darmkanaal het niet goed kunnen afbreken. Daardoor komen delen van dit eiwit in de dunne darm, waar ze bij coeliakiepatiënten ontstekingsreacties kunnen veroorzaken. Een nieuw enzym van dsm, an-pep, is wel in staat om gluteneiwitten af te breken, zelfs in het zure milieu van de maag.

Het enzym an-pep bleek in een kunstmatig maag-darmkanaal een ontbijt van twee witte boterhammen en een fastfoodmaaltijd (hamburger, frietjes en cola) goed aan te kunnen. Speciale reagentia maakten duidelijk dat in aanwezigheid van an-pep de gluten volledig werden afgebroken in de maag. Dat ontdekten promovenda Cristina Mitea en haar collega’s van de afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie van het lumc, deelnemer in het Celiac Disease Consortium. Immunoloog prof. dr. Frits Koning legt uit: “In dit systeem, ontwikkeld door tno, is het menselijke maag-darmkanaal precies nagebootst. Als voedsel in het maagcompartiment komt, maakt de maagwand bijvoorbeeld een peristaltische beweging, gaat de ph omlaag en komen er enzymen bij.”

Een eerste klinische trial volgt later dit jaar. Koning durft de uitkomst daarvan niet te voorspellen. “Ik weet niet of dit enzym ooit alle gluten uit een maaltijd zal kunnen neutraliseren. Misschien gaan patiënten dit alleen gebruiken als ze twijfelen of iets gluten bevat. Dat zal afhankelijk zijn van de prijs en de efficiëntie van het uiteindelijke product.” (EvdB) 

Top

Cellulaire pacemaker belicht

Binnen de afdeling Moleculaire     Celbiologie onderzoekt de groep van prof. dr. Joke Meijer onze bio-logische klok. Lichaamstemperatuur, hormoonspiegels, prestatievermogen, slaapbehoefte, leverenzymen: talloze lichaamsfuncties staan onder een strak 24-uurs regime, opgelegd door een minuscuul hersenorgaantje. Hoe speelt die klok dat klaar en wat gebeurt er als ze van slag raakt?

tekst en tekening Jan Hein van Dierendonck

Vanuit haar werkkamer in het onderzoeksgebouw kijkt ze uit op het voormalige Fysiologiegebouw, waaruit haar groep enige jaren geleden verhuisde. “We zaten in dat oude gebouw wat ruimer, maar wel meer geïsoleerd. Nu loop je gemakkelijker bij andere afdelingen binnen.” Ik praat met prof. dr. Joke Meijer, op 1 april vorig jaar benoemd tot hoogleraar neurofysiologie, in het bijzonder in de regelmechanismen van biologische ritmen. Nog preciezer: in de biologische klok, een klompje van enige duizenden kleine cellen in een evolutionair oud deel van de hersenen, de hypothalamus, vlak boven de plek waar de oogzenuwen elkaar kruisen (chiasma). Daaraan dankt het zijn wetenschappelijke naam: suprachiasmatische nucleus (scn). De cellen van die scn produceren, zelfs buiten hun natuurlijke omgeving, een ritme van ongeveer 24 uur.

Tussen sociaal en exact

Meijer doet al ruim een kwart eeuw onderzoek aan dit curieuze orgaantje. Ooit wilde ze arts worden, net als haar jongere broer. Met een economisch historicus als vader en een wiskundige als moeder wilde ze iets tussen sociaal en exact gaan doen. Maar na vier keer voor de geneeskundestudie te zijn uitgeloot zocht ze haar weg in de biologie. “Na het kandidaatsexamen deed ik een zogeheten vrije doctoraalrichting: neurofysiologie en neurofarmacologie bij de vakgroepen biologie, natuurkunde en geneeskunde, en gedeeltelijk ook bij een farmacologieafdeling in het Engselse Nottingham en een psychologieafdeling in het Canadese Halifax.” Het ging allemaal naadloos over in een promotieonderzoek. Vooral aan het verblijf in Halifax bewaart ze goede herinneringen. “Een hele inspirerende omgeving. Met die onderzoeksgroep heb ik nog steeds contact.”

Ze promoveerde op de biologische klok in rattenhersenen en wist dat onderzoek met een knaw-beurs te continueren. De onderzoeksresultaten waren zo opzienbarend dat ze al op haar 34ste werd geëerd met een prestigieuze prijs die doorgaans alleen naar grijze heren gaat – vanwege bijzondere verdiensten voor de chronobiologie.

Klokcellen

In haar oratie op 12 februari legde Meijer helder uit hoe de klok werkt. Speciale genen in die klokcellen zijn verantwoordelijk voor de productie van bepaalde eiwitten, die op hun beurt weer de activiteit van diezelfde genen remmen, een negatieve feedback dus. Zo ontstaat een schommeling in de inwendige activiteit van de cel die ongeveer 24 uur duurt en die wordt omgezet in elektrische veranderingen van het celmembraan. Elke cel afzonderlijk doet dat en samen maken de cellen een signaal waar het lichaam rekening mee houdt. Daarvoor is het wel nodig dat de klokcellen goed naar elkaar luisteren: ze brengen hun elektrische activiteit op elkaar over, want als ze ook maar een klein beetje uit de pas gaan lopen wordt het geheel als pacemaker onbruikbaar.

Het kloksignaal wordt doorgegeven aan veel hersengebieden en heeft een anticiperende functie. Het zorgt er bijvoorbeeld voor dat aan het eind van de nacht, nog tijdens onze slaap, bloeddruk en lichaamstemperatuur toenemen en verschillende hormoonspiegels stijgen (zoals van het stresshormoon cortisol), zodat ons lichaam bij het ontwaken goed op de dag is voorbereid.

Neurale netwerken

Meijer: “Het is belangrijk je te realiseren dat de klokcellen neurale netwerken vormen die tot veel complexere gedragingen in staat zijn dan de cellen afzonderlijk. Door onderlinge communicatie ontstaan er nieuwe eigenschappen. Zo moet de klok dagelijks gelijk worden gezet en dat gebeurt via een signaal uit de buitenwereld: met licht. Aparte zenuwverbindingen lopen van het oog naar de scn. Waarneming van licht in de eerste helft van de nacht geeft een vertraging van ons ritme, terwijl licht in de tweede helft van de nacht een versnelling geeft.”

Het heeft tot gevolg dat de omlooptijd wordt afgestemd op het dag-en-nacht-ritme van de omgeving en dit aangepaste ritme wordt vervolgens weer opgelegd aan delen van het centrale zenuwstelsel, zodat er ritmen ontstaan in voedselbehoefte, in stemmingen en in cognitieve vaardigheden. Het centrale zenuwstelsel legt deze ritmen op aan organen en klieren, zodat een uitgebalanceerde activiteit van verschillende lichaamsprocessen ontstaat. Als in het voorjaar de daglengte groter wordt, zal het signaal dat uit de klok komt zich aanpassen. Zo verschaft het aan het brein een interne representatie van de daglengte. “Dat is belangrijk”, aldus Meijer, “omdat bepaalde interne ritmen seizoensgebonden zijn.”

Avondmensen

”Bij ochtendmensen heeft de biologische klok een omlooptijd van ongeveer 24 uur,” vervolgt ze, “maar bij extreme avondmensen, zoals ik, is die omlooptijd bijna 25 uur. Mijn klok moet dagelijks door het vroege ochtendlicht versneld worden. Je ziet trouwens dat jonge kinderen vrijwel altijd ochtendmensen zijn en dat de omlooptijd snel toeneemt zodra ze in de puberteit komen. Mijn eigen drie kinderen staan ’s ochtends echt niet te springen om op te staan. Er zijn binnen mijn onderzoeksgebied stemmen opgegaan om middelbare scholieren dan maar een uur later te laten beginnen, want het eerste uur nemen ze minder kennis op. Het is een discussie die nu ook in Nederland op gang is gekomen.”

Een veel urgenter probleem acht Meijer het verschijnsel ploegendienst. In Nederland gaat het om 9 procent van de beroepsbevolking, in Europa zelfs 13 procent. “Prof. Block van de universiteit van Californië verrichtte onderzoek dat vorig jaar veel publiciteit genereerde. Hij liet zien dat als je oude muizen herhaaldelijk blootstelt aan een verschoven licht-donker cyclus – zeg maar van Amsterdam naar New York laat vliegen – ongeveer de helft van die muizen het niet overleeft. Bij mensen op leeftijd zie je dat het kloksignaal geleidelijk afvlakt, wat allerlei vervelende consequenties heeft voor hun welbevinden en hun slaapritmen. Gaat het nu mis in de klokcellen zelf of in de communicatie tussen die cellen? Of reageren de ontvangende hersengebieden niet goed meer op het signaal? Als we dit begrijpen kunnen we er misschien iets aan doen.”

Slaapstoornissen

De onderlinge afstemming van verschillende ritmen op elkaar is belangrijk, dat realiseren onderzoekers zich steeds meer. Een voorbeeld zijn depressies. Bij ernstig manisch depressieve patiënten blijkt een groot aantal ritmen in het lichaam verstoord. “Meer dan 90 procent van hen heeft slaapstoornissen. Verscheidene studies hebben laten zien dat als je manisch-depressieve patiënten een uiterst regelmatig leefschema oplegt, dit vrijwel altijd tot volkomen stabilisering van de stemming leidt.”

Ook de relatie met het metabool syndroom is boeiend. Twee nachten met beperkte slaapduur leiden bij proefpersonen direct tot verlaging van een eetlustremmende stof in het bloed en in toename van een stof die eetlust stimuleert. Muizen met een minder krachtige klok ontwikkelen vetzucht en het metabool syndroom. Die verminderde klokfunctie blijkt ook nog eens te worden versterkt door een vetrijk dieet.

Maar liefst 10 procent van onze genen blijken voor hun expressie onderworpen aan een strak 24-uurs ritme. “Biochemisch gezien zijn we ’s ochtends anders dan ’s avonds”, betoogt Meijer. “Een geneesmiddel of toxische stof zal op het ene tijdstip beter werken dan op een ander tijdstip. Hier ligt een mogelijkheid de effectiviteit van geneesmiddelen te optimaliseren, zoals nu al met succes wordt gedaan bij de behandeling van eierstokkanker en darmkanker.”

Basisbudget

Ze heeft bepaald geen gebrek aan onderzoeksthema’s. “Ik vind het heerlijk om onderzoekslijnen uit te denken, tot nieuwe inzichten te komen en daarover te discussiëren met een groep aardige medewerkers. Het spannende van wetenschap is dat het vaak volstrekt onverwachte wendingen kent. Ik hoop echt dat we in de toekomst een basisbudget blijven behouden, juist om snel op onverwachte ontwikkelingen te kunnen inspringen zonder eerst weer door allerlei subsidierondes te hoeven.”  

De expressie van wel tien procent van onze genen is onderworpen aan een 24-uurs ritme

Mijn klok moet dagelijks door het vroege ochtendlicht versteld worden

Top

Nieuw systeem gezocht

Gebruikers kunnen nu meedenken over opvolger van ZIS

door Mieke van Baarsel
foto Marc de Haan

Patiënten die online hun eigen opname gepland hebben, verpleegkundigen die op hun palmtop de laatste bloedwaarden bekijken, dokters die na het intikken van symptomen automatisch een behandelvoorstel volgens de laatste inzichten krijgen: voor het lumc zijn het nog toekomstdromen. Maar de toekomst vergt voorbereiding. Naast de ontwikkeling van het Elektronisch Patiëntendossier is onlangs een strategiestudie naar vernieuwing van de zorg-ict van start gegaan. Het lumc werkt hierin samen met het umc Utrecht.

Opgelapt

De zorg-ict in het lumc is na 35 jaar aan vervanging toe. Het oude ziekenhuisinformatiesysteem (zis), ontwikkeld door en voor het toenmalige azl, is aan alle kanten opgelapt en bijgewerkt en veel afdelingen hebben mooie dingen erbij gebouwd. “Maar we lopen nu toch wel tegen de beperkingen aan”, zegt ir. Maarten le Clercq van de Raad van Bestuur. “Op termijn loopt ook de ondersteuning door Isoft Nederland (opvolger van Hiscom – red.) gevaar. Onze voorkeur gaat nu uit naar een commercieel verkrijgbaar product, vanwege de betrouwbaarheid en de ondersteuning en omdat het overstappen naar een nieuwe generatie dan soepeler gaat.”

“Het is een avontuur, een grote speurtocht”, zegt prof. dr. Klaus Rabe, die bij het begintraject betrokken was. “Er zijn heel veel disciplines bij betrokken, van twee umc’s. Hier in huis hebben we ook een ruime kring stakeholders bij elkaar gezocht.”

Denken over een nieuw informatiesysteem betekent denken over de organisatie van de zorg zelf. Hoe richten we de zorg zo efficiënt mogelijk in? Hoe maken we het afdelingen zo makkelijk mogelijk om samen te werken? Hoe voorkomen we dubbel werk? Hoe koppelen we de patiëntenzorg aan de nieuwste inzichten uit onderzoek? Hoe kunnen we zoveel mogelijk aan de wensen van patiënten voldoen? En wat kan de rol van ict zijn bij dit alles?

“De echte beslissingen die we moeten nemen gaan niet over ict”, aldus ir. Wilco Bothof van Atos Consulting, het organisatieadviesbureau dat de strategiestudie begeleidt. Bothof is lid van het projectteam en van het petit comité daaruit, dat frequent overleg heeft. Ook dr. Jetty Hoeksema, directeur Strategisch Beleid, behoort daartoe. “We moeten nadenken over de zorg van straks. Als we de patiënt centraal stellen, wat betekent dat dan voor de ict?” Hoeksema houdt zich op dit moment vooral bezig met vragen rond patiëntenzorg. “Er zijn grote veranderingen in de buitenwereld gaande en die vragen om een antwoord binnen onze organisatie.”

Wensen inbrengen

Als voorzitter van het projectteam benadrukt directeur Medische Zaken dr. Renée Barge dat de professionals nu aan het woord zijn. “De mensen die ermee moeten werken kunnen nu hun wensen inbrengen.” Een enquête, gericht aan zo’n 350 zorgverleners in huis, was een eerste stap. Op 23 april is een themasessie voor belangstellenden gepland. Belangstellenden kunnen dan horen wat de stand van zaken is en zelf in werkgroepen bijdragen leveren. Le Clercq: “Ik hoop dat er een maximaal aantal mensen uit het primaire proces komt. Dokters en verpleegkundigen dus, maar ook bijvoorbeeld epidemiologen.”

Sommige mensen uit het primaire proces zijn al betrokken bij het projectteam. Cardioloog dr. Douwe Atsma is ‘de dokter’ in het petit comité. “Ik houd bij of wat we doen wel aansluit bij de praktijk. Niet in de eerste plaats die van nu; het gaat om de praktijk over vijf of tien jaar. Ik denk dan vooral aan een grotere betrokkenheid en verantwoordelijkheid voor de patiënt en daarnaast aan gestandaardiseerde zorgpaden.” Met dat laatste en met een basis-epd is de afdeling Hartziekten een voortrekker. Maar er blijft nog genoeg te wensen. Gevraagd naar zijn drie prioriteiten somt Atsma op: “Een flinke verbetering of vervanging van Medicator, een patiëntenportal zoals je dat ook hebt bij thuisbankieren en een geavanceerd afsprakensysteem.”

Rob Sloos, hoofd poliklinieken divisie 2, had altijd al belangstelling voor ict. “En ik doe graag hieraan mee omdat doelmatiger werken alleen kan als de ict dat ondersteunt. ict moet papierloze poli’s mogelijk maken.” Dr. Thea Vliet Vlieland (Reumatologie) vindt eenheid belangrijk. “Als afdelingen meer samenwerken is het belangrijk dat iedereen dezelfde structuur hanteert. Dan kun je ook betere ondersteuning krijgen.” Komt die eenheid er ook? Barge: “Er moet natuurlijk één hoofdlijn komen. Zo moeilijk hoeft dat niet te zijn. In Utrecht, waar men al iets verder is, lijkt het goed te lukken.”

Samenspel

Delegaties uit de projectteams in Utrecht en Leiden hebben de afgelopen tijd ziekenhuizen in binnen- en buitenland bezocht waar men verder is met de ontwikkeling van ict. Fabrikanten hebben hun producten gepresenteerd. En er staan nog meer reizen op het programma. “Maar wij zoeken toch iets anders dan de meeste ziekenhuizen”, aldus Le Clercq. “Vanwege onze topreferentiefunctie en de verbinding van patiëntenzorg met onderzoek hebben we een andere ict-architectuur nodig.”

Het spreekt vanzelf dat het directoraat ict bij dit alles een spilfunctie heeft. Directeur ir. Karel van Lambalgen: “Wij brengen kennis in over de huidige systemen en de manier van werken. Ook voor de toekomst zie ik de rol van ict als ondersteunend bij processen en de integratie van processen tussen afdelingen en tussen het lumc en extern. Dit uiteraard naast de technische implementatie. We voeren het project ook uit, onder regie van de lijnorganisatie hier in huis. Samenspel tussen de ict-professionals en de zorgprofessionals – als eigenaars van de systemen – is cruciaal om dit te laten slagen.”

Tot slot: het vervangen van zis zal in vele kleine stappen gebeuren. Van Lambalgen: “Zo beperk je het risico van mislukken.” Als eerste is aan de beurt de invoering van het basis-epd en Order-management (zie hiernaast).  

Meer informatie op http://albinusnet.lumc.nl/home/org/pro/9052/

Met opmerkingen en ideeën kan men terecht bij Martien Mulder, toestel 2567, mamulder@lumc.nl

Top

Snel én beter

Ordermanagement voorkomt fouten

door Susanne de Joode
foto Arno Massee

“Helaas mevrouw, u moet een maand wachten voordat u verder kunt gaan met uw ivf-behandeling. Of u een eisprong heeft gehad? Dat kunnen we niet zeggen. Nee, dat is niet gemeten aan het bloed dat vanochtend bij u is geprikt. De scanner op het laboratorium heeft het verkeerde hokje op het formulier gelezen, doordat het formulier te veel gekreukeld was. Ja, wij vinden het ook heel vervelend.”

Nu is zo’n gesprekje niet meer denkbaar, maar tot drie maanden geleden ging het geregeld mis, zegt Monique Wallaart, eerste medewerkster van de poli ivf. “Het formulier waarop de secretaresse de gewenste bloedbepaling moet aankruisen, was soms onleesbaar. In hun zenuwen vouwen sommige vrouwen die papiertjes voortdurend. De scanner las dan een hokje te ver naar boven of naar beneden.” De papieren formulieren, die de vrouwen soms een maand of langer zelf moesten bewaren, zijn inmiddels vervangen door een digitale versie die de ivf-poli zelf beheert.

Dubbele bepalingen

Alle aanvragen voor lab-bepalingen door het Centraal Klinisch Chemisch Laboratorium (ckcl) verlopen sinds december 2006 papierloos, via Ordermanagement. Dat is een computerprogramma dat gekoppeld is aan Mirador. Na een maand is de balans van de pilot opgemaakt. Die was zo positief, dat de papieren aanvraagformulieren voor het ckcl in de la bleven liggen. De voordelen zijn dan ook legio. Fouten komen veel minder vaak voor en veel gaat automatisch; de computer rekent uit hoeveel bloed er nodig is; te veel bloed afnemen uit voorzorg hoeft dus niet meer. En dubbele bepalingen zijn ook verleden tijd.

Niet alleen voor de patiënten, ook voor de ivf-medewerkers heeft het werken met Ordermanagement veel pluspunten. Werden voorheen de formulieren met de hand ingevuld, nu vult de computer zo veel mogelijk gegevens zelf in. En dan het verzenden van de aanvraag: dat gaat niet meer per interne post, maar met één druk op de knop. Maar het grootste voordeel voor de ivf-medewerkers is de terugkoppeling. In één oogopslag is de status van alle bloedbepalingen die op een bepaalde dag moeten binnenkomen, te zien. En dat scheelt veel tijd. In het papieren tijdperk keken de medewerkers soms wel vijf keer per dag of de labuitslag al binnen was. “Kortom”, zo stelt Gieneke van Veenen, projectleider Ordermanagement, “groen licht voor Ordermanagement op andere afdelingen.”

50.000 euro bespaard

Inmiddels is er een project gestart bij longziekten en bij orthopedie. Daar gaat het niet om laboratoriumaanvragen, maar om radiologieaanvragen. “Uiteindelijk zal Ordermanagement ziekenhuisbreed ingevoerd worden”, zegt Van Veenen. “Het zou mooi zijn als eind 2010 viervijfde van de aanvragen via Ordermanagement loopt. In het lumc worden dan jaarlijks 100.000 radiologieonderzoeken elektronisch aangevraagd, en 500.000 laboratoriumaanvragen. Alleen al aan papieren aanvraagformulieren voor het lab wordt dan al 50.000 euro bespaard. Hoe de implementatie verder vorm zal krijgen, wordt in april duidelijk, als daarover een advies wordt uitgebracht.”

Of er ook nadelen zijn? “Artsen hebben het idee dat zij extra werk moeten verrichten”, zegt Van Veenen, “zodat de uitvoerders van al die bepalingen er voordeel bij hebben. En daar hebben ze ook wel een punt. Papieren formulieren kunnen artsen best snel en onvolledig invullen, hun secretaresse handelt het verder wel af. Maar het systeem van Ordermanagement dwingt volledigheid af. We maken het hen zo gemakkelijk mogelijk, doordat zo veel mogelijk gegevens automatisch worden ingevuld. Maar een spanningsveld, ja, dat blijft het.”

Bij ivf hebben de artsen hier geen last van, omdat de formulieren door het secretariaat ingevuld worden. Door Monique Wallaart, bijvoorbeeld. Ook zij zag van te voren op tegen de extra tijd die de digitale aanvragen haar zouden kosten. Ongegrond, weet ze nu. “De grootste verrassing van het project is juist dat het sneller gaat. Mensen wachten echt minder lang aan de balie.” 

Ordermanagement dwingt volledigheid af, maar veel gegevens worden automatisch ingevuld

Top

Retourtje Yokohama

Je vindt er sushi en sake in elk barretje op de hoek, nergens bloeit de kersenbloesem zo mooi en het barst er op straat van de mensen. Geneeskundestudenten Stijn Crobach, Janneke Rood en Nienke Grotenhuis hebben volop genoten en veel geleerd van hun negen maanden lange verblijf in Japan. Maar de belangrijkste ervaring was hun onderzoeksstage, die ze vervulden aan het befaamde Riken Instituut in de Japanse stad Yokohama.

door Caroline van der Schaaf

Het is echt weer even wennen in Nederland, zegt studente Janneke Rood (22). “Het links lopen op straat en het buigen in winkels als je je wisselgeld krijgt, moet je weer helemaal afleren. Ik werd hier een paar keer heel raar aangekeken toen ik dat per ongeluk deed.”

Janneke en haar medestudente Nienke Grotenhuis (23) zijn nog maar net terug van hun Oosterse avontuur. Negen maanden lang verbleven ze in Japan voor hun wetenschapsstage. Stijn Crobach (24) was hen voorgegaan. Hij vertrok in 2006 als eerste Leidse student naar Yokohama, vlakbij Tokio, om onderzoek te gaan doen in het Riken Instituut, dat is gespecialiseerd in immunologie en allergie.

Lastige situaties

Geen van de studenten had ervaring met het doen van wetenschappelijk onderzoek, wat af en toe tot lastige situaties leidde. “In het begin ging er best veel mis. Je snapt de mensen niet en je snapt het werk niet wat je doet. Dan kom je ’s avonds wel eens thuis met de gedachte: waar ben ik aan begonnen”, aldus Stijn. Bovendien vormde de taal een barrière. “Hoe hoger je in de hiërarchie komt, hoe beter mensen Engels spreken”, vervolgt hij. “Maar je hebt ook te maken met laboranten, die voornamelijk Japans spreken. Het kan dan heel frustrerend zijn als je iets vraagt en geen antwoord krijgt omdat ze je vraag niet begrijpen. Dan moet je het de dag erop gewoon nog een keer proberen.”

Geen van drieën waren ze eerder in Azië geweest. En over een verblijf in Japan hadden ze eigenlijk ook nog nooit nagedacht. Maar toen prof. dr. Willem van Ewijk met de vraag kwam of ze ervoor voelden hun wetenschapsstage in Yokohama te vervullen, hadden ze daar wel oren naar. “Ik wilde ervaren wat wetenschappelijk onderzoek en laboratoriumwerk echt is”, zegt Stijn. “Dat kun je prima in het buitenland doen. Ik vond dat altijd al een aantrekkelijke gedachte.” Ook Nienke en Janneke grepen de kans met beide handen aan.

Thymusweefsel

Van Ewijk is immunoloog en verbonden aan de afdeling Moleculaire Celbiologie van het lumc. Een keer of drie per jaar reist hij naar Japan om daar onderzoek te begeleiden. “We hebben een bloeiende samenwerking. Daardoor konden onze studenten erheen.” Het gaat om een onderzoeksproject op het gebied van de ontwikkeling van de thymus, een lymfeklier die t-cellen produceert. “t-cellen zijn witte bloedcellen die betrokken zijn bij de afweer tegen onder meer virussen en bacteriën”, verduidelijkt Van Ewijk.

De Leidse studenten hielden zich in het kader van dit onderwerp bezig met een deelproject, dat in Japan werd begeleid door dr. Hiroshi Kawamoto. Ze hebben gezocht naar mogelijkheden om andere weefsels om te vormen tot thymusweefsel. Als dat lukt, zouden wetenschappers in de toekomst een kunstmatige thymus kunnen maken. Die zou dan buiten het lichaam van een patiënt met een tekort aan t-cellen (zoals aidspatiënten) nieuwe t-cellen kunnen aanmaken, die vervolgens weer aan de patiënt worden teruggegeven. De t-cellen moeten leren om lichaamseigen van lichaamsvreemde kenmerken te onderscheiden en alleen te reageren op lichaamsvreemde signalen.

Cellen transplanteren

Concreet betekende dat voor de studenten veel proeven doen in het lab. “We hebben met name onderzoek gedaan met muizen”, vertelt Nienke. “We moesten cellen transplanteren in die muizen, waarvoor we hen dus moesten opereren. Dat was heel leuk. Het materiaal analyseren kostte eigenlijk de meeste tijd. We hebben met veel apparaten leren werken om er gegevens en grafieken uit te halen.” De resultaten van het onderzoek zijn nog niet allemaal bekend, maar Van Ewijk toont zich nu al tevreden. “Ze hebben pionierswerk gedaan, wat zich niet onmiddellijk vertaalt in een praktische toepassing, maar waar wel weer andere mensen op kunnen voortborduren. Zo gaat het vaak in de wetenschap.”

De hoogleraar coachte de studenten door middel van wekelijkse gesprekken via Skype. Hij is goed te spreken over de Japanse manier van onderzoek doen. “Wat mij opvalt, is de grote toewijding van de Japanners aan hun onderzoek.” Nienke: “Er kan ook heel veel. Ik had voor mijn onderzoek speciale muizen nodig. Die werden gewoon besteld. Je kunt in Japan trouwens gemakkelijker proefdieronderzoek doen dan in Nederland. En daardoor kun je soms veel grotere stappen zetten in het onderzoek.”

Als de baas het zegt

Frustratie was er soms ook. “In Nederland speelt hiërarchie niet zo’n rol. Ook al sta je lager in de hiërarchie, als jij een goed idee hebt, kan dat gewoon worden uitgevoerd”, zegt Stijn. “In Japan is dat anders. Als de baas iets zegt, dan ís het zo. En iedereen volgt dat op, terwijl dat soms helemaal niet nuttig is. Dan heb je zelf een idee om iets veel efficiënter aan te pakken, maar omdat jij niet in de positie verkeert om dat te zeggen, gaat het niet door.”

Overigens gold dat zelfde principe ook buiten werktijd, zegt hij. “Zelfs toen we met het team een dagje naar een pretpark gingen, bepaalde de baas in welke achtbaan we gingen. Daar schikte iedereen zich in.” Bovendien was het soms lastig om voor twee bazen te werken, vertelt Janneke. “Als Willem ons had gezegd om iets op een bepaalde manier aan te pakken, was Kawamoto het daar soms niet mee eens en moest het opeens anders. Dat was best moeilijk. Gelukkig begreep Willem het wel.”

Je eigen succes

De kennismaking met het doen van wetenschappelijk onderzoek smaakt naar meer. Janneke: “Je bent zelf helemaal verantwoordelijk voor je werk en je hebt zélf je successen en je verliezen. Als het niet lekker loopt, denk je soms wel even: die hele wetenschap kan me gestolen worden. Maar als je vervolgens succes hebt, dan is dat ook je eigen succes. Dat geeft veel voldoening.” Stijn beaamt dat. “Als jij een week niks doet, dan gebeurt er niks. Maar als jij geniale ideeën hebt, dan kunnen er fantastische dingen gebeuren.”

Nienke heeft de kliniek evenwel erg gemist, vertelt ze. “Ik vond het onderzoek fantastisch om te doen, maar ik zou in de toekomst het liefst iets duaals willen. Patiëntgebonden onderzoek bijvoorbeeld, of de ene helft van de tijd met patiënten werken als bijvoorbeeld orthopeed en de andere helft van de tijd onderzoek doen in dezelfde richting.”

Vooroordelen

Het drietal kijkt terug op een ‘unieke’ periode, waarin ze een nieuwe cultuur hebben leren kennen en veel leuke mensen hebben ontmoet. Nienke: “Negen maanden tot een jaar naar het buitenland gaan, is heel goed om jezelf te leren kennen. De mogelijkheden zijn er. Denk daarbij ook eens aan Japan. Het ís geen gek duur land en er wónen geen rare mensen, want die vooroordelen hoor je nog wel eens. Het is een prachtig land waar heel veel te zien is. De mensen zijn ontzettend aardig en ze doen erg hun best om het buitenlanders steeds gemakkelijker te maken.”

“Nu ik weer terug ben, zie ik ineens overal Japan in het nieuws”, besluit Janneke. “Ik denk dat Japan voor de rest van ons leven heel speciaal zal blijven.” 

In Japan kun je gemakkelijker proefdieronderzoek doen, en dus veel grotere stappen zetten in het onderzoek

Top

Hoogleraar in dilemma’s

Prof. dr. Anne Stiggelbout merkt dat haar vak, medische besliskunde, voor steeds meer specialismen begint te leven. “Er komen nu oogartsen naar me toe die zeggen: ‘Wat is onderzocht voor borstparende operaties bij borstkankerpatiënten geldt eigenlijk net zo voor oogsparende operaties bij oogmelanomen.’ We zouden het hele LUMC moeten inventariseren op lastige medische dilemma’s.”

tekst en tekening Jan Hein van Dierendonck

Ze weet dat ze erg snel praat. Anne Stiggelbout moest haar oratietekst (‘Kiezen of delen?’, uitgesproken op 15 februari) zelfs inkorten om het goed verstaanbaar te houden. Zo schrapte ze een passage over het dramatisch lage percentage vrouwelijke hoogleraren in Nederland. “Laat de volgende orerende collega maar eens iets zeggen over de oververtegenwoordiging van zijn eigen sekse!” Het neemt niet weg dat het sekseprobleem haar ter harte gaat. Ze is zelfs voorzitter van het lumc Academisch Vrouwennetwerk (lava) in oprichting, dat het loopbaanperspectief van hoogopgeleide vrouwen binnen het lumc onder de aandacht wil brengen van bestuurders. Dat is haar wel toevertrouwd. “Ik groeide op tussen drie broers. Wilde zélf een jongetje zijn. Altijd een broek aan, kort haar, verzot op voetbal.”

Oom in Wageningen

Haar vader was tropenarts en kwam in Australië terecht. Daar is ze geboren, in een voorstad van Sydney, maar ze heeft er weinig herinneringen aan: toen ze vier was verhuisde het gezin naar Amsterdam, en daarna naar Apeldoorn en Den Haag. Ze logeerde vaak bij een oom in Wageningen, die iets over veeteelt doceerde en later rector werd van de universiteit. “Het is dus niet toevallig dat ik juist daar ging studeren.”

Als specialisatie koos ze voedingsepidemiologie. Goede herinneringen bewaart ze aan een stagejaar in het Amerikaanse Alabama, waar ze in aanraking kwam met kankerepidemiologie. “Daarna heb ik in Lyon bij het kankerinstituut van de who gewerkt en vervolgens kwam ik op het Nederlands Kankerinstituut terecht. Waar ik het al snel niet naar mijn zin had. Te ver van de patiënt. Ik heb onbetaald verlof genomen en ben naar vrienden in Botswana vertrokken. Op de terugvlucht heb ik toen een advertentie van het lumc uit de Volkskrant gescheurd: onderzoeker bij Heelkunde en Klinische Oncologie, over kwaliteit en lengte van leven bij kankerpatiënten.” Vijf jaar later promoveerde ze en kreeg vervolgens vele beurzen, waaronder een Vidi-beurs van nwo. Ze kreeg een vaste positie bij de afdeling Medische Besliskunde, waar ze sinds januari 2007 in dat vak hoogleraar is.

Psychologie

Deze afdeling richt zich op diverse onderzoeksgebieden. Met modellen uit de economie wordt gezocht naar methoden om in onzekere situaties die diagnostiek of behandeling te kiezen, die voor de grootste groep patiënten het meeste nut afwerpt. Ook wordt onderzocht wat nu de feitelijke uitkomsten zijn van diagnostiek en behandelingen: wat is de mogelijke gezondheidswinst en wat zijn de risico’s? Die informatie kan dan worden opgenomen in richtlijnen voor het medisch handelen.

Maar met dit soort voorschriften kom je er niet als je negeert hoe mensen in de praktijk tot hun oordeel komen. Stiggelbout: “Het gaat er niet alleen om hoe mensen zouden moeten beslissen volgens de principes van het te verwachten nut, maar om wat ze in werkelijkheid doen. Om psychologie dus. En ook bekijken we hoe patiënten zelf de uitkomsten van behandelingen waarderen. Aan welke behandelingen geven ze nu eigenlijk de voorkeur?”

Stiggelbout legt uit dat medische dilemma’s zich op verschillende niveaus afspelen. “Het kan gaan over wat zich afspeelt in de spreekkamer, maar ook over wat artsen als beroepsgroep beslissen. Moeten ze opereren of afwachten? De borst verwijderen of sparend opereren? Een behandeling mag het leven verlengen, maar hoe is dan de kwaliteit van dat leven? Uiteindelijk gaat het dan ook over beleidsmatige en politieke keuzes. Moet borstkankerscreening nu wél of niet gefinancierd worden? Moet een verzekeraar Viagra wél of niet vergoeden?”

Zelfbescherming

Haar eigen interessegebied ligt in dilemma’s die bepaald worden door iemands preferenties: iemands voorkeur voor de ene aanpak boven de andere. “Het meten hiervan zal voor medische interventies en hun uitkomsten steeds belangrijker worden. En dan kun je zowel aan de patiënt denken als aan de arts zelf. Veel onderzoek laat zien dat mensen die al ervaring hebben met een bepaalde gezondheidstoestand, daar gunstiger over oordelen. Patiënten waarderen hun eigen situatie vaak hoger dan gezonde mensen die diezelfde situatie moeten waarderen. Dat komt voor een deel doordat mensen geneigd zijn beslissingen die anders uitpakken dan gehoopt, achteraf goed te praten. Als een soort zelfbescherming.”

“Onlangs hebben we een model ontwikkeld om dat fenomeen goed te kunnen onderzoeken, waarbij we overigens veel ontleend hebben aan het werk van de Nobelprijswinnaar Kahneman. Weet je, iedereen denkt heel gelukkig te worden van het winnen van de staatsloterij, maar bij winnaars ebt dat geluksgevoel razendsnel weg. En zo blijken patiënten met een dwarslaesie juist veel minder ongelukkig te zijn dan men geneigd is te denken. Die foute inschatting komt doordat mensen zich nauwelijks kunnen voorstellen hoe men zich aan nieuwe situaties aanpast. Maar goed ook, anders zouden mensen minder geneigd zijn naar geluk te streven of te proberen tegenslagen te voorkomen!”

Omgaan met kansen

Volgens Stiggelbout speelt dit fenomeen in de zorgsector een grote rol. “Patiënten weten tevoren niet hoe goed ze zich zullen aanpassen. Artsen weten het soms beter, maar lang niet altijd. In onderzoek onder de algemene bevolking houdt men hier nog te weinig rekening mee.” Ook constateert ze dat mensen soms niet kunnen omgaan met kansen. “We baseren onze voorspelling van de kans op een uitkomst op het gemak waarmee we iets voor ons zien. De emotionele impact maakt een uitkomst geloofwaardiger dan de feitelijke statistische kans. Voorbestraling bij endeldarmkanker doet de kans dat de ziekte terugkomt dalen van 11 procent naar 6 procent, zonder duidelijke winst in overleving, en gaat gepaard met grotere kans op incontinentie en seksproblemen. De oncoloog zal minder geneigd zijn aan die laatste problemen te denken, maar meer het schrikbeeld van een recidief op    het netvlies hebben. Zo worden behandelingsvoorkeuren onbewust gekleurd.”

Laten invoelen

De uitdaging zit erin patiënten te laten invoelen in hoeverre het voorkómen van incontinentie of impotentie opweegt tegen een iets grotere kans dat de kanker terugkomt. Stiggelbout heeft ontdekt dat de meeste oncologen dit niet altijd voor hun patiënt kunnen inschatten. “Clinici leggen hun patiënten zelden open keuzes voor. Ze maken vaak zelf al de afweging voor de patiënt en ten onrechte lijkt het dan of er geen afweging van waarden en normen speelt. Ze hanteren een richtlijn, maar dat er nu eenmaal niet voor iedereen één optimale behandelingsstrategie bestaat, blijft onuitgesproken.” De hoogleraar pleit ervoor binnen de richtlijn dokters te helpen met plaatjes waarop kansen visueel staan weergegeven, zodat zij samen met de patiënt tot een besluit kunnen komen.

“Patiënten volledig autonoom laten beslissen houdt te weinig rekening met hun kwetsbaarheid en ongelijkwaardige positie. Arts en patiënt moeten als partners acceptabele medische opties kiezen. Speciale computerprogramma’s zouden daarbij kunnen helpen. Patiënten zullen in de toekomst een persoonlijke website krijgen die ze op elk gewenst moment kunnen raadplegen en ook hun verwachtingen kunnen op die manier worden gemanaged. Je zou zelfs mensen kunnen laten anticiperen op nieuwe situaties door ze, net als in Second Life, een ‘avatar’ te laten worden.”

Risicocommunicatie

Binnen het onderwijs is Stiggelbout druk met trainingen in specifiek voor de besluitvorming benodigde communicatievaardigheden. “Gezamenlijke Besluitvorming en Risicocommunicatie zijn al een onderdeel van de co-schappen, maar ik zou graag zien dat het ook onderdeel wordt van het onderwijs aan assistenten in opleiding tot specialist.”

Daarnaast heeft ze het druk als moeder van twee puberdochters. Ze houdt zich fit met hardlopen en als ultieme ontspanning speelt ze sinds een paar jaar dwarsfluit. “Op mijn oratiefeest kreeg ik een speciaal voor deze gelegenheid gemaakt boek met de favoriete muziekstukken van collega’s, vrienden en familie. Materiaal genoeg voor een avondvullend programma!” 

Arts en patiënt moeten als partners acceptabele medische opties kiezen

Stiggelbout is voorzitter van het LUMC Academisch Vrouwennetwerk in oprichting

Top

Vette schouders

Een pijnlijke schouder houd je het liefst stil. Maar zo loop je wel het risico dat je spiercellen langzaamaan veranderen in vet. En een schouderoperatie heeft weinig kans van slagen als de spieren al heel vet zijn. Door het promotieonderzoek van orthopedisch chirurg in opleiding Michiel van de Sande kunnen artsen op eenvoudige wijze vaststellen of de schouderspieren van bijvoorbeeld reumapatiënten aangetast zijn.

door Sanne Hijlkema

Naar schatting ruim honderdvijftigduizend mensen in Nederland hebben reumatoïde artritis. De chronische ontstekingen die daarmee gepaard gaan maken hun gewrichten vaak pijnlijk. Logischerwijs gebruiken ze die zere gewrichten zo min mogelijk. Toch is dat niet goed, zegt orthopedisch chirurg in opleiding Michiel van de Sande. Spieren die niet gebruikt worden, veranderen geleidelijk aan in vet en worden daardoor zwakker. “Dat heet vervetting”, licht hij toe. “En dat kan nooit meer ongedaan gemaakt worden. Bij reumapatiënten is de kans op vervetting extra groot.”

Vicieuze cirkel

Vervetting van spieren is dus ongewenst. Neem nu het schoudergewricht: de kwaliteit van de schouderspieren voorspelt het succes van een schouderoperatie. Inactiviteit en vervetting kunnen bovendien leiden tot meer pijn, zegt Van de Sande: “Als de spieren die de schouder op zijn plek houden zwak zijn, staat de kop van de bovenarm niet goed tegenover het schouderkommetje. De schouder kan daardoor slecht bewegen en dat geeft pijn.” Ziedaar een vicieuze cirkel. Tot op heden was er geen degelijke methode om spiervervetting te meten. De ruimte in het schoudergewricht werd als maat genomen: hoe kleiner de afstand tussen de kop van de bovenarm en de schouderkom, hoe meer spierafwijkingen. Maar echt bewezen was dat nooit. Van de Sande bracht daar verandering in. Hij analyseerde 54 schouders van reumapatiënten. Op een röntgenfoto mat hij de afstand in het schoudergewricht en aan de hand van een ct-scan van dezelfde schouder bepaalde hij de hoeveelheid vervetting. Voor die ct-meting ontwikkelde hij eerder al een betrouwbare methode. En inderdaad, hoe meer vervetting, hoe kleiner de afstand.

Te laat

Patiënten met schouderklachten kunnen nu in een minuut gescreend worden op spiervervetting. Met een röntgenfoto en een door Van de Sande bepaald afkappunt voor de gewrichtsafstand kunnen artsen bepalen of de spieren aangetast zijn. “Als patiënten met klachten geen aangetaste spieren hebben, dan moeten ze – ondanks pijn – vooral veel blijven bewegen”, aldus de specialist in opleiding. “Als de spieren wél al plaats maken voor vet, dan moet de arts op een ct- of mri-scan kijken in welk stadium het proces is. Dat kan bijvoorbeeld bepalen of iemand wel of niet geopereerd kan worden en welk soort operatie het beste is.”

De röntgenfoto moet dienen als screeningsmethode bij mensen met schouderklachten, meent Van de Sande: “Reumapatiënten komen met schouderklachten bijna altijd te laat bij de chirurg. Reumatologen maken in principe pas een röntgenfoto van een schouder als een patiënt uitgebreid klaagt over pijn. Maar reumapatiënten doen dat vaak niet, uit angst voor bijvoorbeeld meer medicijnen of een operatie. De reumatoloog zou daarom specifiek moeten vragen naar schouderklachten.”

Slagroom op de taart

Ook mensen met een scheur in de schouderpees, wat veel vaker voorkomt dan reumatoïde artritis, moeten vervetting van hun spieren en pezen voorkomen. “Een pees kan namelijk alleen gehecht worden als hij heel stevig is. Als er al veel vet is, dan kun je het vergelijken met een natte krant: die kun je ook niet hechten, dat scheurt. En de klachten komen dan terug.”

Van de Sande’s proefschrift is beloond met de Europese Didier Patte-prijs voor schouderonderzoek. “Het gaat mij natuurlijk om het promoveren. Maar het is wel erg leuk dat mijn onderzoek Europees gezien belangrijk wordt gevonden. Voor mij is dat de slagroom op de taart”, lacht hij. 

Michiel van de Sande promoveerde op 14 februari op het proefschrift Rotator Cuff
Degeneration in the Rheumatoid Shoulder. Promotor: prof. dr. Piet Rozing (Orthopedie).

Top

Verder promoveerden

14 februari: Ali Vahidnia. Zie elders in deze Cicero.

20 februari: mw. Marjolein Robijn, Targeted identification of Schistosoma mansoni egg glycans. Promotor: prof. dr. André Deelder (Parasitologie). Over moleculen die kenmerkend zijn voor eieren van Schistosoma mansoni.

20 februari: Natalie Wiendels, Chronic frequent headache in the general population. Promotoren: prof. dr. Michel Ferrari (Neurologie) en prof. dr. Pim Assendelft (Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde). Over chronische hoofdpijn en overmatig gebruik van pijnstillers.

21 februari: Hans Meij. Zie elders in deze Cicero.

21 februari: Maro Sandel, Characterization of Leukocytes in Colorectal Cancer. Promotor: prof. dr. Cornelis van de Velde (Heelkunde). Over de activiteit van witte bloedcellen als onderdeel van het immuunsysteem bij dikkedarmkanker.

27 februari: Elza de Bruin, Apoptosis in Cancer. Promotoren: prof. dr. Hans Nortier (Klinische Oncologie), prof. dr. Cornelis van de Velde (Heelkunde) en prof. dr. J.P. Medema (AMC). Over het regelmechanisme achter geprogrammeerde celdood en de relevantie daarvan voor kankerpatiënten.

28 februari: Kaate Vanmolkot, Migraine genetics. Promotoren: prof. dr. Rune Frants (Humane Genetica) en prof. dr. Michel Ferrari (Neurologie). Over genetische factoren in migraine bij verschillende soorten patiënten.

Samenvattingen van de andere afgeronde promotie-onderzoeken zijn te vinden op www.lumc.nl -> Actueel -> promotieagenda

Top

DWARS 

Herman herrezen

Stier Herman (Lelystad, 1990 - Leiden, 2004) is terug in Leiden. Of beter gezegd: zijn vel, de rest van zijn lichaam is na zijn dood verbrand, zoals de wet voorschrijft.

Het dier stond direct vanaf zijn geboorte in de spotlights, als eerste rund ter wereld met een menselijk stukje dna. Hierdoor produceerden zijn dochters in hun melk het ontstekingsremmende eiwit lactoferrine. In 2002 verhuisde Herman naar de speciale stal die voor hem bij Naturalis was neergezet. Twee jaar later werd hij uit zijn lijden verlost. Hij leed aan artrose, niet ongewoon voor een rund van zijn leeftijd.

Naturalis biedt hem vanaf deze maand onderdak in de tentoonstellingsruimte ‘Onderzoek en uitvoering’. Speciaal hiervoor lapte preparateur Maurice Bouten de stier weer op, met oog voor detail. Dankzij deze bekwame zakkenvuller hangen zijn ballen, verwijderd nadat hij 55 nakomelingen had voortgebracht, er weer netjes bij.

Tuffenufftest

Hoe spreek je een jonge doelgroep aan? Met voor ouderen onbegrijpelijke webadressen natuurlijk, zoals www.r-u-tuff-enuff.nl.

Op deze lumc-site met ongebruikelijk flitsende vormgeving lezen havo- en vmbo-scholieren hoe ze in de zorg kunnen gaan werken. Namelijk door een lumc-opleiding te volgen waarbij ze meteen geld verdienen. Goudzoekers worden direct gewaarschuwd: “lumc, nix voor watjes!” Speel op de site een spelletje Pacman (‘Watman’) en test of je tuff enuff bent. Heel eng is het spel niet; er komt geen (operatie)bloed aan te pas. De toch vrij wattige Cicero-redactie schopte het al tot level 2. Een meer realistische indruk van werken in het lumc krijgen scholieren op de infomarkt op zaterdag 15 maart. Wie langskomt krijgt een kortingspasje voor zwembad, Naturalis en de bioscoop. Om wat enge duiksalto’s te maken, griezelige beesten te zien - of een horrorfilm.

Mystieke rituelen

Eenmaal gearriveerd op het werk wil de luie pc niet aan. Herhaaldelijk drukken op het aan/uit-knopje heeft geen effect: er gebeurt helemaal niets. Het gebruikelijke gezoem en geblaas blijven achterwege, het scherm zwart. Met de elektriciteitsvoorziening lijkt echter niets mis: het aan/uit-knopje flikkert oranje, het monitorlampje is eveneens standby-oranje. Dan maar de ict-helpdesk gebeld. “Kunt u de stekker van de pc eruit trekken?” Dat lukt. “Dan nu het aan/uit-knopje dertig seconden ingedrukt houden.” Wablief? Waarom? Wat gebeurt hier? Ach, als de pc-dokter het zegt… “Oké, dat is genoeg”, zegt deze na een poosje. “Stekker er weer in en zet maar aan.” Dit lijkt wel een placebo-therapie! Maar verrek: het ding blaast en zoemt weer als vanouds. De helpdeskmedewerker spreekt over ‘ontladen’ van de pc. Blijkbaar te hard gewerkt...?

Schrijvende arts komt signeren

Dokters, aio’s, laboranten, professoren, u weet het allemaal: satire werkt bevrijdend. Een mens met gewichtige bezigheden heeft af en toe een dosis nodig. En het is al weer een jaar geleden dat de lumc-musical u een spiegel voorhield. Gelukkig zijn er nog meer collega’s met satirische talenten. Wie zichzelf en z’n werk eens even wat minder serieus zou willen nemen moet onverwijld Miquel Bulnes gaan lezen. Deze arts-microbioloog uit Utrecht schreef de vrolijk-cynische zedenschetsen Zorg en Lab, en onlangs verscheen Attaque. Ter gelegenheid van de boekenweek komt Bulnes naar Selexyz Kooyker op het Leidseplein om wat te vertellen over zijn werk, voor te lezen, en natuurlijk te signeren. Om te noteren: 12   maart, 13-14 uur.

 

Top

Downloads

• Cicero: 1 maart 2008 nr. 3 (PDF, 1.3 MB)