9 februari 2008

Nummer 2
Moederzorgen. Verloskunde in arme landen kan en moet beter.
Overwinning in zicht. Vici brengt genezing van diabetes dichterbij. Samen tegen Duchenne spierdystrofie. Goede zorg en geavanceerd onderzoek gaan hand in hand.

---

• Veilig moeder worden, overal
• Verloskunde in arme landen moet beter
• Frank Lenferink exposeert
• Stamcelonderzoeker Christine Mummery naar LUMC 
• Doctor tot de derde
• Winnende Bollen
• Hoog inzetten
• Ouderdomsblindheid
• Betere MRI-analyse dankzij Casimir 
• DNA-chip in de prijzen
• Minder straling, toch goed beeld
• Abortuspil redt geboorte van zenuwcellen
• Organisatietalent
• Victorie over diabetes in zicht
• Hart hamstert vet
• Niet te veel stilstaan bij stalking
• Embryonale darmen
• Samen strijden tegen spierdystrofie
• Niet om te juichen
• Kleinschalig tóch niet beter
• Modelvel
• Hormonaal onbehagen
• Spannen en ontspannen
• Verder promoveerden
• IN MEMORIAM
• DWARS

---

Veilig moeder worden, overal

Studenten wijden congres aan moederschap in ontwikkelingslanden

Een zwangerschap loopt lang niet altijd goed af, voor het kind of voor de moeder. Dat is voor een groot deel van de wereld nog steeds de harde werkelijkheid. Het heeft te maken met armoede en bereikbaarheid van de gezondheidszorg. Maar ook met tradities en culturele belemmeringen. Westerse artsen moeten daar oog voor hebben. IFMSA-NL wijdde er op 2 februari een congres aan, in het LUMC. 
IFMSA-NL is een vereniging van medisch studenten die zich richt op wereldwijde gezondheidsproblematiek.

door Mieke van Baarsel

De datum is goed gekozen. Het IFMSA-NL-congres over safe motherhood, oftewel veilig moederschap, is op 2 februari: het rooms-katholieke feest van Maria Lichtmis. Dan wordt de dag gevierd dat Maria weer rein werd na haar bevalling van Jezus, veertig dagen daarvoor. Inderdaad zou een vrouw na zes à zeven weken kraamtijd weer geheel hersteld moeten zijn. Maar voor heel veel vrouwen in ontwikkelingslanden gaat dat helaas niet op. Josine Blanksma, die een dezer dagen afstudeert, raakte al in haar derde jaar geïnteresseerd in obstetrische fistels. Dat zijn verbindingen tussen het geboortekanaal en de urinewegen of de endeldarm, die ontstaan door een te hoge druk tijdens de bevalling, met incontinentie, infecties en soms zelfs verlamming tot gevolg. In minder ontwikkelde landen is dit een groot probleem.

Fistels

Josine regelde voor zichzelf een keuzecoschap in Dambatta, een dorpje in Noord-Nigeria. Daar is een rehabilitatiecentrum ingericht voor vrouwen met obstetrische fistels. De Nederlandse tropenarts Emmy van der Grinten doet de logistieke en financiële coördinatie hiervan voor de Nederlandse stichting POWER. Zij en haar man wonen en werken al jaren in Nigeria en hebben daar al verschillende projecten opgezet. In het rehabilitatiecentrum verblijven vrouwen een aantal maanden. Een gynaecologisch chirurg die opgeleid is door de Nederlander Kees Waaldijk komt af en toe langs om vrouwen te opereren. Die leren intussen het een en ander over voeding, lichaamsverzorging en hygiëne. Ook leren ze basisvaardigheden om op eigen benen te kunnen staan en in hun eigen onderhoud te voorzien. Zoals elementair lezen en schrijven, naaien en breien.
Vrouwen die al langere tijd met een fistel rondlopen worden vaak uitgestoten. Josine: “In het begin gaat het meestal nog wel. Maar als operaties niet lukken raakt het geduld van de omgeving op. De vrouwen zijn incontinent en ruiken dus vies. Ze hebben ook een traumatische ervaring achter de rug. Ik heb een vrouw gesproken die duidelijk psychisch leed aan haar aandoening. Ze had de ergste vorm van fistels: zowel naar de urinewegen als naar de endeldarm. Het was moeilijk contact met haar te krijgen; ze was zelfs in de fistelgroep een buitenbeentje.”

Te weinig personeel

Hoe ontstaan fistels? Om daarachter te komen liep Josine ook een paar weken mee in een paar ziekenhuizen. Op de verloskunde-afdeling van het regeringsziekenhuis in de miljoenenstad Kano zag ze hoe gebrekkig de verloskundige zorg geregeld is. Een bevalling verloopt beter wanneer een vrouw, vaak nog een jong meisje, zich gesteund weet en niet te angstig is. Wat dat betreft kan ze beter thuis bevallen en dat doen verreweg de meesten dan ook, mét het risico dat er iets misgaat. Wie naar het ziekenhuis komt doet dat meestal al vanwege een probleem. 
In het ziekenhuis komt de zwangere op een zaal terecht met dertig andere vrouwen in diverse stadia van bevallen. Ze mag niemand meenemen om haar te ondersteunen, maar het ziekenhuis heeft te weinig personeel om iedereen goed te begeleiden. Als ze het overleeft houdt ze in veel gevallen een fistel over aan de langdurige druk van de baby, die maar niet geboren wil worden.

Papieren dossiers

Als een baring erg moeizaam verloopt, wordt in de westerse wereld snel een keizersnede geregeld. Artsen in Nigeria beheersen die vaardigheid ook, maar de logistiek laat te wensen over. “In papieren dossiers werden de patiënten uitgebreid in kaart gebracht, maar in praktijk gebeurde er uiteindelijk vaak weinig. Sommigen werden op de lijst voor een spoedkeizersnede gezet, maar de volgende ochtend bleken ze vaak nog op dezelfde plek te liggen.” Aldus Josine in haar reisverslag. Spoed is overigens ook een probleem bij een veel voorkomende complicatie bij bevallingen: bloedverlies. Bloed voor transfusie is niet of met veel moeite en tijdrovende procedures te verkrijgen. Bloed opslaan is ook lastig als er het grootste deel van de dag geen elektriciteit is.

Gloeiende plaat

Op het congres van de IFMSA-NL hield Josine een presentatie over vesicovaginale fistels (verbinding tussen vagina en blaas) en haar ervaringen in Nigeria. Hoe dit wereldwijde gezondheidsprobleem aan te pakken? Oplossingen kunnen worden onderverdeeld in voorkomen en opereren. Oud 
IFMSA’er Marie-José van Hoof: “Opereren is heel erg nodig maar je kunt nooit genoeg doen. De Nederlandse chirurg Kees Waaldijk zit al jaren in Afrika. Hij heeft duizenden vrouwen geopereerd en noemt het ‘een druppel op een gloeiende plaat’.” 
Het rehabilitatiecentrum in Dambatta wordt onder meer gefinancierd door POWER, een stichting die opgericht is in 2006 door Marie-José van Hoof, in het dagelijks leven kinder- en jeugdpsychiater (Curium/LUMC en Rivierduinen), samen met sensomotorisch therapeut Magda van Wijgerden en kinderarts Martine Ens. Doel is de duurzame ontwikkeling van de reproductieve gezondheidszorg – lees verloskunde, neonatologie en aanverwante specialismen – te bevorderen. Van Hoof: “We zoeken ook contact met andere organisaties die veilig moederschap nastreven. Er zijn nu bijvoorbeeld plannen voor een soort basisgezondheidsverzekering voor de regio.”
Duurzaam wil onder meer zeggen: voorkómen dat fistels ontstaan. Idealiter zouden vrouwen niet voor hun twintigste zwanger moeten raken. Op die leeftijd is het geboortekanaal volgroeid. In de praktijk zijn meisjes soms elf jaar als ze uitgehuwelijkt worden en is op je veertiende bevallen heel normaal. Het is duidelijk dat zoiets niet van de ene op de andere dag zal veranderen.

Opvattingen

Inzicht in de culturele patronen die hieraan ten grondslag liggen is het onderwerp van prof. dr. Annemiek Richters. Ze sprak op het congres over de denkbeelden van vrouwen die hen ervan weerhouden, westerse gezondheidszorg te gebruiken en op tijd hulp te zoeken. Welke ideeën leven bij deze vrouwen? Hoe kun je ze bewegen tot preventieve maatregelen om complicaties bij bevallingen of bijvoorbeeld baarmoederhalskanker te voorkomen? Ook voor opvattingen over onvruchtbaarheid moet aandacht zijn in de gezondheidszorg. “Voor veel vrouwen is het moederschap bepalend voor hun identiteit. Wie onvruchtbaar is draagt een stigma.” 
Richters behandelde ook verschillende ‘Millennium Ontwikkelingsdoelen’ van de Verenigde Naties en de relatie van die doelen met elkaar. Het verbeteren van de gezondheid van moeders, een van de doelen, hangt samen met het uitroeien van extreme honger en armoede, een ander doel. Basisonderwijs voor alle meisjes is ook een doel en misschien wel het belangrijkste.

Economisch probleem

Andere sprekers op het congres over veilig moederschap waren prof. dr. Jos van Roosmalen (zie elders in dit nummer) en prof. dr. Baptist Trimbos. De laatste heeft als onderwerp eerder safe womanhood, al gaat het over dezelfde groep vrouwen. “Baarmoederhalskanker is in sommige gebieden de meest voorkomende kanker en het treft vooral jonge vrouwen. En die zijn enorm belangrijk in de micro-economie. Ze zorgen overal voor. Het is dus niet alleen tragisch als zij uitvallen, maar ook een economisch probleem.” 
Samen met collega’s leidt Trimbos projecten in Suriname, Indonesië en Zuid-Afrika. De hulpverlening bestaat uit educatie en see and treat (een combinatie van screening en onmiddellijke behandeling). Daarbij maakt men gebruik van de lokale vrouwenstructuur die doorgaans aangevoerd wordt door de vrouw van de dorpsoudste. “Zij kondigt de komst aan van de hulpverleners – allemaal lokale mensen trouwens.” 
Met de projecten zijn niet alleen de vrouwen ter plaatse geholpen. “Om te begrijpen hoe baarmoederhalskanker ontstaat en hoe je het moet behandelen, moet je naar ontwikkelingslanden, want daar vind je 80 procent van de gevallen. De HPV-virussen die deze vorm van kanker veroorzaken zijn daar ook anders.”

Vrouwenbesnijdenis

Na de plenaire sessies kwamen de workshops. Congresgangers konden kiezen uit vier verschillende, allemaal geleid door deskundigen: vrouwenbesnijdenis – ook een enorm risico bij bevallingen (Stichting Pharos), abortus (Women on Waves), sekse-ongelijkheid (Cardea Jeugdzorg) en een zogeheten fantoombevalling (Jos van Roosmalen). Toen het tijd werd voor de borrel waren de tweehonderd bezoekers misschien niet vrolijker maar wel een stuk wijzer.

Idealiter zouden vrouwen niet voor hun twintigste zwanger moeten raken

 

Op het IFMSA-NL-congres was een fototentoonstelling ingericht. Geneeskundestudent Mike Bloem (VUmc) won de eerste prijs met deze foto, genomen in 2005 in Bali. Temidden van drijvend afval doen vrouwen de was.

Top

Verloskunde in arme landen moet beter

Verloskundige zorg kan altijd beter, zelfs in ons overontwikkelde deel van de wereld. Maar de winst hier zal altijd marginaal zijn. In lage-inkomenslanden daarentegen valt nog enorm veel te verbeteren, weet gynaecoloog prof. dr. Jos van Roosmalen (Verloskunde en deeltijdhoog¬leraar aan het VUmc) uit eigen ervaring. Hij woont en werkt een deel van het jaar in Tanzania. 

door Mieke van Baarsel
foto Marc de Haan

“In Afrika is een grote investering nodig. Artsen en verpleegkundigen moeten meer verdienen; dat komt de motivatie ten goede. De klinieken moeten beter worden. Vroeger zag je fistels vooral bij vrouwen die thuis waren bevallen en complicaties overleefd hadden. Nu bij vrouwen in het ziekenhuis, die te laat een keizersnede hebben gekregen. Wie een keizersnede heeft gehad, loopt trouwens bij volgende bevallingen het risico dat het litteken openscheurt. Dan is het dus zaak, op tijd in het ziekenhuis te zijn, zodat een keizersnede kan worden voorbereid.
Ik durf wel te stellen dat investeren in de gezondheidszorg daar in de plaats mag komen van de marginale vooruitgang die hier nog te boeken valt. Maar de macht ligt hier, dus dat zal niet gauw gebeuren. Toch denk ik dat de verdeling anders moet. Met relatief weinig inspanning zou je daar veel kunnen verbeteren.
Het begint met belangstelling. Patiënten uit andere culturen worden nogal eens lastig gevonden en dus vervelend. Het is ook niet makkelijk om te communiceren met een vrouw uit Nigeria die geen Nederlands of Engels spreekt en een totaal andere culturele bagage heeft. Maar moet alles in het leven dan makkelijk zijn? Je kunt het ook interessant vinden en er iets van leren.
Verder kunnen we dwarsverbanden nastreven met instellingen in lage inkomenslanden. Dus niet alleen met Oxford en Johns Hopkins. Onze zusterinstelling Karolinska in Stockholm doet dat bijvoorbeeld al, onder meer door beurzen voor promovendi uit die streken. In het LUMC zijn wel men- sen actief, maar het gebeurt niet structureel. Voor Nederland in het algemeen geldt trouwens dat het enthousiasme voor ontwikkelingssamenwerking op dit moment gering is. We doen al te veel, vindt men.
Wat nu in elk geval kan is studenten enthousiast maken. Uit zichzelf zijn ze meestal al geïnteresseerd, en ook bereid om naar zulke landen toe te gaan. Voor het blok International Health komen jaarlijks veel meer aanmeldingen binnen dan de ruim honderd die we kunnen plaatsen. Het is een groot succes, en dat is geen wonder. Je blik wordt enorm verruimd door zo’n stage. Neem het co-schap gynaecologie-verloskunde in Suriname. Daar is altijd veel belangstelling voor. Je moet zulke stages wel goed voorbereiden en begeleiden en ook eisen stellen aan de studenten. Ze krijgen daar toch al gauw meer verantwoordelijkheid. Het blok International Health is een eerste stap in die kwaliteitsbewaking.
Blijft de vraag of je je investeringen niet anders moet richten. Er ontstaat hier een hype over grotere kindersterfte in de avonduren, een volstrekt prematuur bericht, want de gegevens zijn niet geanalyseerd. Dat houdt ons dan bezig, terwijl er op wereldschaal zoveel meer te verbeteren valt in de zorg voor jonge vrouwen en moeders. 
In Afrika gaat alle aandacht nu uit naar de bestrijding van aids, heel belangrijk natuurlijk, maar in zekere zin ook makkelijk. Het is werk van negen tot vijf. Terwijl baby’s niet in kantoortijden ter wereld komen. Juist bij spoedgevallen gaat het vaak mis, bijvoorbeeld als een keizersnede nodig is. Of als de barende vrouw veel bloed verliest. Dat komt vaak voor, ook hier. Maar wij hebben een uitstekende bloedtransfusiedienst waar je gewoon je bestelling kunt plaatsen.
Het allerbelangrijkste is dat meisjes naar school kunnen en dat de school een veilige omgeving is, waar ze niet zwanger raken. Als je de eerste zwangerschap kunt uitstellen tot voorbij de twintig, heb je al veel gewonnen. Maar we kunnen niet alles op onderwijs inzetten; we moeten ook de vrouwen helpen die nu gaan bevallen. Ik denk wel dat dat prioriteit moet krijgen boven ouderen van hun kwalen afhelpen.
Geld komt vaak niet terecht bij de mensen die het het meest nodig hebben. Misschien is een vorm van verzekering de oplossing. In het Disabilityziekenhuis in Dar Es Salaam zijn verschillende tarieven: de rijken betalen mee aan de behandeling van armen. Solidariteit dus. Zo hebben wij het hier ook voor onszelf georganiseerd, al staat het systeem tegenwoordig onder druk.”

Top

Frank Lenferink exposeert

Vanaf 14 februari is in de Galerie Frank Lenferink Een overzicht 1998-2008 te zien. Deze tentoonstelling toont schilderijen die Frank Lenferink sinds 1998 heeft gemaakt. Lenferink (1963) won in 1997 de Koninklijke Prijs voor de schilderkunst. Hij schildert objecten uit interieurs en de laatste tijd ook gebouwen, alles in een strakke, symmetrische stijl. Frank Lenferink schildert geen dramatische of verhalende voorstellingen. 
Sinds hij de Koninklijke Prijs voor schilderkunst won, is zijn werk intenser en leger geworden. Het zijn meestal alledaagse voorwerpen in een zakelijke, nuchtere stijl. “Het is verbazingwekkend hoe weinig informatie je nodig hebt om iets heel specifieks te kunnen herkennen”, zegt hij er zelf over. In gedempte bruine, groene en mosterdgele kleuren schildert hij een kast, lamp of tafel die hij frontaal, beeldvullend in het vlak plaatst. Het lijkt alsof je de voorwerpen zou kunnen aanraken. Tegelijkertijd werken ze vervreemdend door hun monumentale karakter en het besef van het platte vlak waarop ze zijn geschilderd. In afwijking van de hedendaagse verhalende trend in de schilderkunst en de hang naar actuele onderwerpen verwijst Lenferink met zijn verstilde voorstellingen puur naar de schilderkunst. Het uitgangspunt is figuratief, maar het gaat Lenferink niet om het onderwerp. Eerder is hij gefascineerd door de formele kwaliteiten van een schilderij; hoe de voorstelling zich verhoudt tot het oppervlak van het schilderij.“Ik wil de waarneming concentreren op het verschil tussen een schilderij op zich en wat het voorstelt”, aldus de kunstenaar. (SvN/MvB)

Top

Stamcelonderzoeker Christine Mummery naar LUMC 

Prof. dr. Christine Mummery verruilt op 1 april het Hubrecht Laboratorium in Utrecht voor het LUMC. Ze is benoemd tot hoogleraar ontwikkelingsbiologie bij de afdeling Anatomie en Embryologie en ze neemt haar onderzoeksgroep mee. Mummery, Britse en van huis uit natuurkundige, heeft haar sporen verdiend met onderzoek aan een menselijke embryonale stamcellijn. Beroemd zijn haar hartstamcellen die op een zeker moment gingen kloppen. 
Waarom ze overstapt? “Hier in Utrecht heb ik altijd fundamenteel onderzoek gedaan. Het lijkt me interessant om meer translationeel te werken, dus meer te kijken naar toepassingen bij patiënten.” Mummery noemt de onderzoeksgroepen van Peter ten Dijke, Wim Fibbe en Ton Rabelink, waarmee ze nu al veel samenwerkt. “Die houden zich bezig met vasculaire ziektes als HHT, een aandoening die veel bloedingen geeft en teruggaat op een genetisch bepaalde stoornis in stamcelgedrag. Van zo’n ziekte kun je veel leren over de rol van stamcellen bij de aanmaak van bloedvaten.” Ook het morfologisch hartonderzoek, een belangrijke onderzoekslijn van Anatomie en Embryologie, trekt haar aan.
Mummery is als expert steeds nauw betrokken geweest bij de discussie en de wetgeving op het gebied van embryonale stamcellen. In bepaalde gevallen blijken deze cellen betere resultaten te geven dan bij beenmergcellen van volwassenen. Maar het maken van embryo’s voor dit doel is tot nu toe in Nederland niet toegestaan. 
Het is de bedoeling dat de nieuwe hoogleraar op termijn de afdeling gaat leiden als opvolger van prof. dr. Adri Gittenberger-de Groot. (MvB)

Top

Doctor tot de derde

Op 8 februari vierde de Leidse universiteit haar 433ste verjaardag. Tijdens de ceremonie in de Pieterskerk werd prof. dr. Florian Holsboer, directeur van het Max Planck Instituut voor Psychiatrie te München, tot eredoctor gepromoveerd door prof. dr. Ron de Kloet (Medische Farmacologie). Voor de gelegenheid was er op 7 februari een symposium, waarop Holsboer sprak over personalized medicine: medicijnen voorschrijven op basis van meetgegevens, zoals hoeveelheden neurotransmitters en genprofielen. Dit uiteindelijk met de bedoeling hersenziekten te voorkomen in plaats van genezen.
Holsboer promoveerde al twee keer eerder: in de chemie (summa cum laude) en in de geneeskunde. Hij is naast chemicus ook psychiater. Zijn achternaam dankt hij aan zijn Nederlandse voorouders. “In 2002 was Holsboer hier al gasthoogleraar”, vertelt De Kloet. “Hij heeft veel betekend voor de biologische psychiatrie, niet alleen in Leiden. Holsboer heeft psychiatrische stoornissen uitgelegd als veranderingen in de chemie van de hersenen, waar dus iets aan te doen valt met medicijnen. Dat gegeven is nog maar relatief kort algemeen geaccepteerd. Verder heeft hij onder andere een veelgebruikte diagnostische toets ontwikkeld en aangetoond dat de werking van antidepressiva berust op het normaliseren van de stressmechanismen in de hersenen.” De Kloet sprak na een laudatio in het Engels een Latijnse tekst uit. “Met een Utrechts accent.” (DdV)

Top

Winnende Bollen

De twintigste Kunstsalon is weer voorbij. Zes weken lang konden bezoekers van de Salon stemmen op hun favoriete werk. Op 24 januari reikte directeur Communicatie Ondine Gort de publieksprijzen (VVV-bonnen en bloemen) uit. Winnaar was Nancy Lutz-Toole (stafsecretariaat Kindergeneeskunde) met het drieluik ‘Bollen’. Zij schildert al twintig jaar en volgt de laatste vier jaar een opleiding aan de Kunstacademie Leiden. Haar werk, bestaande uit drie panelen, vertelt van boven naar beneden een kort verhaaltje over vormen. Dat geldt ook voor het andere drieluik dat ze had ingebracht: ‘Water’. 
De tweede prijs ging naar Paul van den Berg (‘Vue à la terre’) en twee gedeelde derde prijzen naar Adriaan van der Harst (‘Droom 1’) en Marjan van Diemen (Zee van Vrede). 
De traditie van de laatste jaren wil dat de deelnemers op de zaterdag na de afsluiting van de Salon mee kunnen doen aan een workshop. Deze keer maakten 17 mensen van de gelegenheid gebruik. Het materiaal was rivierklei en de opdracht luidde: een vorm die in een andere vorm overgaat, oftewel ‘metamorfose’. De workshop stond onder leiding van Annemarie Nibbering. 
Op de foto drie van de vier prijswinnaars voor de twee drieluiken van Nancy Lutz-Toole. (MvB)

Top

Hoog inzetten

Er bestaat inmiddels een heel scala aan reumamedicijnen. Van oude bekenden tot nieuwe peperdure biologicals. Onduidelijk was hoe ze optimaal kunnen worden ingezet. Om dat te bepalen startte in 2000 de BeSt-studie. De eerste resultaten zijn bekend, maar de studie loopt door. Want reumatologen worden steeds ambitieuzer: waren ze vroeger tevreden als ze patiënten met minder pijn langer uit een rolstoel konden houden, nu lukt het bij sommige patiënten de ziekte helemaal weg te krijgen.

door Raymon Heemskerk
foto Marc de Haan

Een vrouw van zestig jaar die op haar dertigste de diagnose reumatoïde artritis kreeg, zal nu vaak met ernstige schade aan haar gewrichten kampen. Als anno 2008 een vrouw van dertig te horen krijgt dat zij reuma heeft, dan zijn háár vooruitzichten veel gunstiger. De behandelingsmogelijkheden van reuma zijn de laatste decennia sterk verbeterd. Bij veel patiënten kan de ontsteking in de gewrichten zo sterk geremd worden, dat er geen of heel weinig schade ontstaat. Dit is te danken aan het beschikbaar komen van meer en betere medicatie. Als het ene middel niet werkt, kan een ander medicijn geprobeerd worden. 
Desondanks is de behandeling van reuma nog lange tijd min of meer nattevingerwerk gebleven, erkent arts-onderzoeker dr. Renée Allaart (Reumatologie). “De ene reumatoloog schreef direct een combinatie van middelen voor, de ander begon juist voorzichtig met één. Bovendien ontbrak een objectieve maat om te beoordelen of een medicijn voldoende werkt: hoe veel beter moest het met iemand gaan om te kunnen zeggen dat een medicijn effectief is?” Om dit soort vragen te beantwoorden werd in 2000 de BeSt-studie (BehandelStrategieën) opgezet, een samenwerkingsverband van reumatologen uit Zuidwest Nederland.

Vier verschillende groepen

In de BeSt-studie worden mensen die kortgeleden de diagnose reumatoïde artritis hebben gekregen in vier verschillende behandelgroepen ingedeeld. Groep 1 en 2 begonnen met één middel (methotrexaat) terwijl patiënten in groep 3 en 4 ditzelfde middel kregen in combinatie met zwaardere middelen, zoals prednison en infliximab (zie kader ‘Exact medicatieschema’). Elke drie maanden bezoeken de patiënten hun reumatoloog en dan wordt hun DAS-score (Disease Activity Score) vastgesteld. Dit cijfer tussen de nul en elf wordt berekend op basis van bloedonderzoek, het aantal gezwollen en pijnlijke gewrichten en hoe de patiënt zelf vindt dat het gaat. Hoe hoger de DAS, hoe actiever de ziekte is. 
Om zo objectief mogelijk te blijven, weet de verpleegkundige die de patiënten onderzoekt niet in welke groep iemand is ingedeeld. Op basis van de DAS-score past de reumatoloog de medicatie aan. Wanneer iemand een te hoge DAS heeft, wordt de dosis verhoogd, of er wordt een ander middel (eventueel in combinatie) bijgegeven. Als de DAS voldoende laag is, wordt de medicatie afgebouwd. Allaart: “Patiënten die een combinatie van medicijnen kregen, konden dit geleidelijk afbouwen tot één middel. Bleef de DAS laag, dan was alleen nog een lage onderhoudsdosis nodig. In het derde jaar van het onderzoek werd die onderhoudsdosis ook nog eens afgebouwd tot nul, als patiënten minstens een half jaar geen aantoonbare ziekteactiviteit hadden.”

Paradoxaal

Promovenda Yvonne Goekoop-Ruiterman (AIOS Interne geneeskunde en Reumatologie) keek hoe het na twee jaar met de reumapatiënten ging. De uitkomst bleek paradoxaal. Patiënten die aanvankelijk monotherapie kregen, gebruikten na twee jaar vaker meerdere en zwaardere medicijnen. Omgekeerd hadden de patiënten die gestart waren met combinatietherapie, nu vaak nog maar slechts één medicijn nodig. Zij hadden bovendien het snelst verbetering in hun klachten gemerkt. Ook was er verschil in gewrichtsschade: groep 1 en 2 hadden meer en ernstiger schade dan groep 3 en 4. Beginnen met een combinatie van wat meer agressieve middelen blijkt dus duidelijk beter te zijn dan voorzichtig beginnen met monotherapie (één medicijn). 
Zo kon in groep 4 meer dan de helft van de patiënten vanwege een goede reactie stoppen met infliximab. In de dagelijkse praktijk is infliximab vanwege de hoge kosten alleen beschikbaar voor patiënten met gevorderde reuma die geen baat hadden bij andere middelen. Stoppen leidt dan altijd tot een ernstige opvlamming van de ziekte. Allaart: “Dit onderzoek geeft duidelijk aan dat als je reuma niet vroeg genoeg effectief behandelt je ‘de boot kunt missen’. Blijkbaar verandert de ziekte na verloop van tijd zodanig dat je de ziekteactiviteit alleen nog maar kunt onderdrukken. Terwijl je die in het begin blijvend kunt verlagen.” 

Psychologische effecten

Goekoop zag in twee jaar geen significante verschillen tussen patiënten in groep 3 en 4 voor zowel resultaten als bijwerkingen. Beide combinatietherapieën zijn dus, mits vroeg en kortdurend toegediend, even goed en veilig, stellen de onderzoekers. Veel patiënten hadden echter wel moeite met de voorgeschreven prednison. “Prednison bleek in de dosering en de korte tijd dat het werd gebruikt weinig bijwerkingen te geven”, aldus Allaart. “De ‘bijwerkingen’ van een niet goed behandelde reuma zijn veel erger. Maar voor de vaak jonge vrouwen die reuma krijgen is een paar kilo aankomen soms al een ramp.” Veel patiënten die met prednison behandeld worden kijken er daarom negatief tegenaan en dit had psychologische effecten, merkte Goekoop. “Patiënten die prednison hadden gekregen, meenden dat ze er minder van opgeknapt waren dan je moet concluderen als je naar hun gewrichten kijkt.”
Reumatologen moeten zich hoge doelen stellen bij het onderdrukken van de ziekteactiviteit bij reumapatiënten, vinden de onderzoekers. Allaart kan niet vaak genoeg benadrukken hoe onmisbaar de DAS-score hierbij is. “Voorheen was er geen objectieve maat om vast te stellen of het goed met een patiënt ging. Sommige patiënten en behandelaars waren te snel tevreden. Het ging dan bijvoorbeeld beter dan bij het vorige bezoek, maar dat vinden wij niet goed genoeg, als het met meer of andere medicatie nóg beter kan gaan.” Steeds meer reumatologen werken daarom nu met de DAS, ook al vergt dat enkele aanpassingen, zoals het aannemen van een nurse practitioner die de DAS-score vaststelt. Allaart draagt deze lessen van de BeSt-studie nu actief uit op internationale bijeenkomsten van reumatologen. 

Nog vroeger starten

Er is altijd een groep patiënten die niet goed reageert op de bestaande medicatie. Allaart: “Grofweg 15 procent van de patiënten reageert niet goed op de bestaande medicijnen, of kan ze om verschillende redenen niet gebruiken zoals je eigenlijk zou willen. Maar zelfs bij hen kan de ziekte beter onderdrukt worden dan vroeger, zodat mensen niet meer in een rolstoel hoeven te komen. Na twee jaar behandelen had 80 procent het gestelde doel van een lage DAS gehaald, en bij 42 procent was er zelfs geen meetbare ziekteactiviteit”.
De BeSt-studie loopt nog minimaal tot 2010. Momenteel wordt onder meer onderzocht of het nog vroeger starten van agressieve middelen het ontstaan van reuma kan voorkomen. Deelnemers aan dit zogenaamde IMPROVED-onderzoek zijn mensen met gewrichtsontstekingen die mogelijk reuma kunnen worden. Er kunnen zich nog patiënten aanmelden. 

Yvonne Goekoop-Ruiterman promoveerde op 7 februari op haar proefschrift Treatment strategies in recent-onset rheumatoid 
arthritis bij prof. dr. Ferry Breedveld (Reumatologie) en prof. dr. Ben Dijkmans (VU medisch centrum). Dr. Renée Allaart is co-promotor. 

Exact medicatieschema Aan de BeSt-studie deden ruim vijfhonderd patiënten mee met beginnende reumatoide artritis, de meest voorkomende vorm van reuma. Zij werden willekeurig verdeeld in vier groepen: Groep 1 begon met methotrexaat en stapte over naar een ander middel als de ziekteactiviteit hoog bleef.  Groep 2 startte met methotrexaat, daarna werd er steeds een middel toegevoegd als dat nodig was. Groep 3 nam vanaf het begin een combinatie van drie middelen: methotrexaat, salazopyrine en een hoge dosis prednison in  afbouwschema. Groep 4 kreeg ook vanaf het begin combinatietherapie:  methotrexaat en infliximab.

Reuma verandert na verloop van tijd zodanig dat je de ziekteactiviteit alleen nog maar kunt onderdrukken

Top

Ouderdomsblindheid

Maculadegeneratie ontstaat doordat oude macrofagen bloedvatvorming niet remmen

door Raymon Heemskerk
foto Arno Massee

“Maculadegeneratie is een afschuwelijke ziekte”, poneert oogarts Greet Dijkman (Oogheelkunde) stellig. Kenmerkend voor maculadegeneratie (MD) is een wazige plek of vlek middenin het gezichtsveld. Heeft de ziekte eenmaal een oog aangetast, dan is de kans dat het andere oog wordt getroffen jaarlijks 1 op 10. Dijkman: “In het eindstadium kun je niet meer lezen of televisie kijken. Je herkent mensen niet meer en mist gelaatsmimiek, noem maar op. Uit onderzoek blijkt dat de kwaliteit van leven dan vergelijkbaar is met het doorgemaakt hebben van een ernstige beroerte.” 
Ongeveer 11 procent van de 80-plussers lijdt aan droge of natte MD. “Bij de droge maculadegeneratie gaat de scherpte van het zien geleidelijk wat achteruit. Bij de veel ernstiger natte vorm kan het zicht in een paar dagen tijd veel slechter worden. Dit gaat meestal gepaard met vervorming van het beeld: rechte lijnen worden krom en gezichten verwrongen. Dat zijn belangrijke alarmsignalen voor de natte vorm”, waarschuwt Dijkman. 

Oogkanker

Dr. Martine Jager, hoofd laboratorium van de afdeling Oogheelkunde en voorzitter van de Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) schreef onlangs een commentaar in Journal of Clinical Investigation. Zij licht hiermee het onderzoek toe van de Washingtonse Jennifer Kelly dat licht werpt op de oorzaak van MD. “We weten dat macrofagen een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van MD bij de mens, maar nu blijkt uit muizenexperimenten dat de macrofagen van oude dieren in het oog heel anders werken dan de macrofagen van jonge dieren”, aldus Jager. Dit verklaart misschien waarom MD vrijwel uitsluitend 55-plussers treft. Macrofagen van jonge dieren blijken stoffen uit te scheiden die de vorming van bloedvaatjes remt, de macrofagen van oude dieren hebben dit vermogen verloren. 
Wildgroei van bloedvaten in het oog in oog is funest voor het gezichtsvermogen. “Spectaculair was dat je bij oudere muizen vaatvorming in het oog, als reactie op een beschadiging, kon voorkomen door macrofagen van een jonge muis toe te voegen. Blijkbaar scheiden die stoffen af die bloedvatvorming remmen. Welke stoffen dat zijn is nog niet aangetoond.” In haar commentaar brengt Jager als suggestie naar voren dat hetzelfde mechanisme een rol zou kunnen spelen bij de groei van oogmelanoom, een vorm van oogkanker die ook vaker op oudere leeftijd voorkomt en waarbij vaatnieuwvorming essentieel is. 

Uitermate effectief

Hoe het komt dat de een MD krijgt, en de ander niet, is nog niet duidelijk. Wel zijn er genetische risicofactoren en roken vergroot de kans aanzienlijk. Onlangs deed zich een ware revolutie voor in de behandeling. Beginnende natte MD kan in veel gevallen goed behandeld worden met ooginjecties met Avastin, oorspronkelijk een anti-kankermiddel, en het nieuwe medicijn Lucentis. De firma die beide medicijnen maakt heeft alleen het dure Lucentis (1200 euro) geregistreerd voor MD, niet het goedkope Avastin (40 euro). De werking van beide middelen berust op het wegvangen van het eiwit VEGF, dat bloedvatvorming stimuleert. Het enige verschil is dat Avastin een compleet antilichaam is, terwijl Lucentis alleen het werkzame deel hiervan bevat.
“Beide medicijnen zijn uitermate effectief, daarvan getuigen talloze publicaties”, aldus Dijkman. “De middelen zijn alleen nog niet vergeleken met elkaar en van Avastin zijn geen grote gerandomiseerde trials.” Vorig jaar leidde dit tot discussies in de media: moesten patiënten Avastin of Lucentis krijgen? Dijkman: “Inmiddels worden voor de patiënt beide medicijnen vergoed, maar niet alle centra kunnen beide aanbieden.” Binnenkort worden beide middelen met elkaar vergeleken in een medicijntrial van het AMC, waaraan het LUMC en enkele andere UMC’s in Nederland deelnemen.

Op tijd naar de dokter

Om met ooginjecties behandeld te kunnen worden, moet een patiënt zich wel op tijd bij de huis- of oogarts melden. Dat gebeurt lang niet altijd. “Patiënten denken bijvoorbeeld dat de klachten aan hun bril te wijten zijn en nemen zich voor om eens naar de opticien te gaan. Dat doen ze vervolgens pas maanden later. Er is dan vaak al veel blijvende schade. Bij mensen die er wel snel bij zijn, kan het zicht vaak heel goed hersteld worden”, vertelt Dijkman. Ze pleit voor meer voorlichting van de gehele bevolking over MD. “Zoals bijna iedereen weet welke symptomen kunnen duiden op een hartinfarct, zo zouden ouderen ook moeten weten dat je bij een vervormd wazig beeld binnen enkele dagen naar de oogarts moet om je te laten nakijken op maculadegeneratie.”

Kenmerkend is een wazige plek middenin het gezichtsveld

Top

Betere MRI-analyse dankzij Casimir 

Het LUMC bezit veel kennis en ervaring die ook voor het bedrijfsleven interessant zijn. De Casimir-subsidies van NWO, genoemd naar de natuurkundige Casimir die zowel binnen de academische wereld als binnen Philips succesvol was, stimuleren de interactie tussen deze twee werelden. Jeroen Wijnhout wil zo ook een verbindende schakel zijn tussen het Laboratorium voor Klinische en Experimentele Beeldverwerking (LKEB) van het LUMC en zijn werkgever, het bedrijf Medis (‘medical imaging systems’). Dankzij een Casimirsubsidie kan hij vanaf 1 februari 2008 gedurende tweeënhalf jaar onderzoek doen binnen het LUMC. 
Medis is een bedrijf dat software verkoopt voor de analyse van medische beelden. Het bedrijf ontstond in 1989 als spin-off van het LUMC. “We hebben altijd al wel samengewerkt met het LKEB, maar niet in deze mate”, vertelt Wijnhout. “Meestal was het zo dat het LKEB met een nieuw idee kwam, en dat Medis dat vervolgens op de markt bracht. Maar Medis is inmiddels zo gegroeid, dat het ook zelf onderzoek kan doen en met nieuwe ideeën kan komen. Medis heeft nu een eigen onderzoeksafdeling. Die is echter nog te klein om het onderzoek helemaal zelf te kunnen doen. Het LKEB beschikt over apparatuur, patiëntengegevens en ervaring waar we graag gebruik van willen maken.”
Wijnhout gaat zich bezig houden met de analyse van MRI-beelden van het hart. Hij legt uit: “Op dit moment worden beelden vaak visueel geïnspecteerd door een cardioloog. Wij willen echter een kwantitatieve methode ontwikkelen om de hartspier te analyseren. Probleem is alleen dat het voor een computer erg moeilijk is om vast te stellen waar die hartspier precies zit.” De vaststelling van de precieze contouren van het hart en de herkenning van de hartspier zijn voor Wijnhout de grootste uitdaging. Wijnhout wil een nieuwe methode ontwikkelen die driedimensionaal werkt in plaats van tweedimensionaal. “Dat moet zeker lukken in deze periode. Het is alleen moeilijk om te voorspellen hoe goed die zal zijn.” 
Doel van de analyse is uiteindelijk om de grootte en beweeglijkheid van de hartspier vast te stellen. Volgens Wijnhout is dat na de lokalisatie een relatief eenvoudige stap. Wel is de tijdsduur van de totale analyse nog een aandachtspunt. Patiënten moeten niet te lang wachten voordat de uitslag bekend is. Wijnhout: “MRI van het hart was eerst alleen een onderzoeksmethode, maar het wordt steeds meer mainstream. Daar moeten we onze analyses op aanpassen.” (EvdB)

Top

DNA-chip in de prijzen

Esther Lips, tot voor kort promovendus bij de afdeling Pathologie van het LUMC, won in december 2007 de Leverhulme Technology Transfer Award. Ze ontving de prijs voor het toepasbaar maken van een DNA-chip voor patiëntenweefsel in paraffine, zoals dat standaard wordt opgeslagen voor diagnostiek (zie ook Cicero 2007, nr. 8) De jury waardeerde daarbij de samenwerking (technology transfer) tussen het LUMC en de industrie (het bedrijf Illumina). 
Onderzoekers gebruiken DNA-chips om verschillen op DNA-niveau vast te stellen. De SNP-array analyseert kleine verschillen in het DNA, de (SNP’s). Tot voor kort kon zo’n SNP-array alleen worden toegepast op patiëntenmateriaal dat was ingevroren. Dat laatste gebeurt niet standaard. Wel wordt veel weefsel opgeslagen in paraffine, bijvoorbeeld bij een biopt of een operatie. Dit paraffinemateriaal wordt veel gebruikt voor diagnostiek. Maar omdat het DNA door de paraffine gefragmenteerd is, was dit weefsel tot voor kort niet bruikbaar voor SNP- arrays. 
In samenwerking met het bedrijf Illumina hebben Lips en haar collega’s nu een nieuwe methode ontwikkeld om paraffinemateriaal te analyseren met een SNP-array. Lips vertelt: “We maken zeer korte synthetische kopieën van het DNA en analyseren die met een SNP-array van Illumina. Daardoor is deze methode speciaal geschikt voor kleine stukjes DNA en dus voor paraffine weefsel. In het begin hadden we problemen met de data-analyse, omdat die niet geschikt was voor deze toepassing. Illumina heeft voor ons het protocol aangepast, zodat de juiste data eruit kwamen.” Het resultaat mag er zijn: 99,5 procent van de analyseresultaten kwam overeen met de uitkomst van de traditionele methode met bevroren materiaal. 
Lips wil deze analyse toepassen voor de diagnostiek bij endeldarmkanker en darmpoliepen. Darmpoliepen zijn in feite een voorlopervorm van endeldarmkanker, die meestal (nog) goedaardig zijn. Maar soms blijken deze poliepen al een klein kwaadaardig deel te bevatten. Met de nieuw ontwikkelde SNP-array kon Lips zichtbaar maken dat bij endeldarmkanker zes chromosoomgebieden vaak afwijkend zijn. Ze zag dat bij de meeste darmpoliepen die afwijkingen niet aanwezig zijn, maar wel bij de poliepen die voor een deel kwaadaardig zijn. 
Ze ontwikkelde een diagnostische test, die alleen deze zes chromosoomgebieden analyseert. De waarde van deze test moet nog worden vastgesteld. “Uiteindelijk is de bedoeling om patiënten preoperatief te onderzoeken en dan bepaalt deze moleculaire diagnostiek mede de behandelkeuze.” (EvdB)

Top

Minder straling, toch goed beeld

Met de komst van digitale röntgenfoto’s is de beeldkwaliteit vooruitgegaan. Dat betekent dat radiologen in sommige gevallen minder röntgenstraling hoeven te gebruiken om tóch te kunnen zien wat er met de patiënt aan de hand is. En dat is gunstig, want röntgenstraling kan kankerverwekkend zijn. Dr. Lucia Kroft, sectiehoofd Thorax van de afdeling Radiologie, deed onderzoek naar het verminderen van de dosis straling bij foto’s van de borstkast (thoraxfoto’s). De afdeling maakt gebruik van een speciaal röntgenapparaat: de ThoraScan. “We wilden weten of de beoordeling van de foto’s slechter werd als we de dosis reduceerden”, vertelt Kroft. 
Om te voorkomen dat patiënten speciaal voor dit onderzoek extra foto’s moesten laten maken, gebruikte Kroft longfoto’s die al beschikbaar waren. Klinisch fysici dr. Koos Geleijns en dr. Wouter Veldkamp bewerkten de foto’s op digitale wijze, zodanig dat de kwaliteit overeen kwam met die bij een lagere hoeveelheid röntgenstraling. “Dat die bewerking inderdaad overeenkomt met een lagere dosis, is eerder al gevalideerd door röntgenfoto’s te maken van fantomen – zeg maar een nepborstkas. Daar kun je natuurlijk ongestraft foto’s bij verschillende doses van maken.” 
Uiteindelijk liet Kroft veertig foto’s van twintig echte borstkassen beoordelen door vier verschillende radiologen, afgebeeld op 100, 50, 25 of 12 procent van de röntgendosis. De patiënten hadden longafwijkingen zoals longontsteking, COPD of een tumor. Bij 50 procent dosisreductie bleken de foto’s nog net zo goed; bij nog minder röntgenstraling kwam de kwaliteit in het geding, zo schreef Kroft in The British Journal of Radiology. 
Dus voortaan altijd de helft minder straling gebruiken? “Nee, na één onderzoek kun je dat nog niet doorvoeren. Het ging hier om relatief grote afwijkingen, die je op een foto van iets mindere kwaliteit nog goed kunt zien. Bij eerder onderzoek hebben we gekeken naar thoraxfoto’s om kleinere afwijkingen op te sporen, zoals uitzaaiingen van kanker. Daar bleek dat je de dosis nauwelijks kunt verlagen, want dan ga je afwijkingen missen.”
De gebruikte dosis kan dus afhankelijk zijn van de vraagstelling. Gelukkig is het verlagen van de hoeveelheid röntgenstraling bij thoraxfoto’s niet heel hard nodig. Voor één CT-scan, een driedimensionale röntgenopname, is ongeveer vijftig keer zoveel straling nodig als voor een thoraxfoto. “We kiezen dan ook het liefst voor een thoraxfoto, tenzij het niet anders kan.” (DdV)

Top

Abortuspil redt geboorte van zenuwcellen

De geboorte van zenuwcellen in de hersenen, neurogenese genaamd, kan een belangrijke rol spelen in het aanpassingsvermogen van de mens, maar hoe dat werkt is niet bekend. Prof. dr. Ron de Kloet (LACDR/LUMC) en collega’s uit de Amsterdamse groep van Marian Joëls hebben echter aangetoond dat chronische stress een afname van neurogenese tot gevolg heeft. Hier lijken ze ook een geneesmiddel tegen gevonden te hebben: het anti-steroïd mifepriston, ofwel het werkzame bestanddeel uit de abortuspil. De Kloet is laaiend enthousiast over deze vondst, die onlangs gepubliceerd is in het blad European Journal of Neuroscience. 
“Ik heb nog nooit zo’n duidelijk effect van een middel gezien”, herinnert De Kloet zich van de proeven. “Toen we een aantal ratten een tijdje blootstelden aan chronische, onvoorspelbare stressoren, bleek dat de neurogenese in deze ratten enorm was afgenomen. Hierna behandelden we de ratten vier dagen met mifepriston, wat de neurogenese weer tot een normaal niveau terugbracht.” 
Dit bevestigde het vermoeden van de Kloet, dat alles wat onder stress verkeerd gaat, geremd kan worden door het blokkeren van de glucocorticoid-receptor (GR). Deze reageert, samen met zijn broer, de mineralocorticoid-receptor (MR), enorm dynamisch op stress en de hormonen die hierbij vrijkomen, zoals cortisol. De GR wordt geblokkeerd door mifepriston, waardoor de MR wat meer in te brengen heeft. Dit heeft een gunstig effect op de overleving van pasgeboren zenuwcellen. 
De Kloet: “Een kleine groep patiënten die aan psychotische depressie lijden, is al behandeld met zulke GR-blokkerende middelen. De snelle werking is fascinerend: normaal ondergaan deze patiënten langdurig behandelingen. Ook vanuit onze proeven kunnen we concluderen dat je met het blokkeren van de GR kan bereiken, waar je met antidepressiva weken mee bezig bent”. 
De Kloet waarschuwt wel, dat het nog even duurt voordat mifepriston toegepast kan gaan worden in geval van andere stress-gerelateerde aandoeningen, zoals depressie. “De grote uitdaging ligt in het ontrafelen van de precieze effecten van mifepriston en het vinden van een manier, of een soortgelijk middel, om het juiste gedeelte van de hersenen te bereiken.” (SL)

Top

Organisatietalent

Mirjam Hemerik (50) vervulde al verschillende functies binnen het LUMC. Met overtuiging. Als dat nodig is om iemand een fijne verjaardag te bezorgen, schroomt ze er niet voor een majorettekorps in te huren. En denkt u: ken ik deze dame niet ergens van? Kijk dan eens op uw salarisstrookjes van enige jaren geleden.

door Masja de Ree
foto Arno Massee

Waarom ging je de opleiding tot kleuterleidster doen?

Ik wilde altijd al iets met kleuters doen. Na de middelbare school heb ik nog wel een beroepskeuzetest gedaan, omdat er in het kleuteronderwijs weinig werk was. Maar daar kwam toch kleuterleidster uit. Die man van dat testinstituut zei: ‘tegen de tijd dat jij klaar bent, is er wel werk’. Nou, niet dus. Ik kon tijdelijk bij een peuterspeelzaal terecht, daarna heb ik bij de bloedtransfusiedienst gesolliciteerd. Ik heb het daar dertien maanden heel erg naar mijn zin gehad. En toch reageerde ik op een vacature als spelleider bij de afdeling KNO van het LUMC. Ik vond gewoon dat ik toch nog een keer moest proberen iets met kinderen te doen. Ik zat heel ontspannen bij het sollicitatiegesprek en werd aangenomen! Ha, ze hadden het idee dat ik niet snel over mee heen zou laten lopen …
Vroeger bleven ouders niet tot de operatiekamer bij hun kinderen. Ze werden in hun pyjamaatjes bij mij afgeleverd en dan begeleidde ik ze tot de operatie.

Was het werken met kinderen inderdaad iets voor jou?

Ik heb het met veel plezier gedaan. Op een gegeven moment was er een meisje dat ruim een jaar bij ons op de afdeling bleef. Heel ongebruikelijk, de meeste kinderen bleven een paar dagen. Haar ouders woonden in Enschede en haar moeder kwam alleen op woensdagmiddag en in het weekend. De rest van de tijd was ik er voor haar. Ik bracht haar elke dag naar het schooltje dat toen nog op de afdeling Heelkunde was. Met haar heb ik altijd contact gehouden, tot ze een jaar geleden overleed. Het mooiste was het verjaardagsfeest dat we organiseerden toen ze tien werd. Ze had al vijf jaar haar verjaardag niet gevierd omdat ze steeds te ziek was. Ze mocht vriendjes en vriendinnetjes uitnodigen; het personeel dat vrij was kwam pannenkoeken bakken. Er was een goochelaar en een majorettekorps. Na een artikel in de krant kwamen er bérgen en bérgen kaarten voor haar binnen. 

Hoe kwam het dat je het ‘gezicht van het LUMC’ werd?

Het werk als spelleidster werd steeds minder omdat de opnames korter werden en de ouders steeds meer betrokken raakten. Op een gegeven moment was ik voornamelijk koffie aan het zetten voor vaders en moeders. Toen ben ik de afdelingssecretaresse gaan helpen en heb ik wat cursussen gedaan. Na de verhuizing naar de nieuwbouw werkte ik als secretaresse op de dagopname van KNO en na een reorganisatie ging ik de OK-planning doen. Dat vond ik geweldig: dat uitzoeken en organiseren. Het was wel heel druk en je voelde je af en toe politieagent. Want iedereen wil eerst. Maar goed, na vijftien jaar KNO was ik er wel klaar mee en heb ik als secretaresse de overstap naar bureau Communicatie gemaakt. Op uitnodiging van Dirk Ketting, de fotograaf die ook die beruchte foto van mij maakte, die eerst op het jaarverslag terecht kwam en later op bijna alle algemene folders én boven het salarisstrookje.

Welke baan paste nu het beste bij je?

Dat is misschien toch de baan die ik nu heb. Het team van Communicatie werd steeds groter en daardoor werd mijn werk minder gevarieerd. Ik heb een cursus loopbaanoriëntatie gedaan – dat raad ik iedereen aan – en daar kwam uit dat ik meer zou willen en kunnen organiseren. Daarom zit ik nu sinds een paar maanden, op proef, bij de Boerhaave Commissie, waar ik de cursussen voor de aio’s en de promovendi organiseer. Zo’n cursus is mijn pakkie-an, ik heb nu een eigen pakket waarvoor ik verantwoordelijk ben.

Top

Victorie over diabetes in zicht

Patiënten met diabetes type 1 hebben op dit moment geen uitzicht op genezing. Wel is er al vele decennia een behandeling: insuline. Voor het toedienen daarvan zijn geavanceerde methoden bedacht, maar het goed instellen blijft bij veel patiënten moeilijk. En dat heeft desa-streuze gevolgen voor onder meer nieren en bloedvaten. Een therapie waardoor patiënten genezen, zou dan ook groot nieuws zijn. NWO kende een Vici-subsidie toe aan veelbelovend onderzoek naar celtherapie.

door Diana de Veld
foto Marc de Haan

Bart Roep is blij, héél blij. Dat hij vorig jaar niet één vrije dag had, is niet voor niets geweest: zijn Vici-subsidie van 1,25 miljoen euro is binnen. “Nu kunnen we weer vijf jaar vooruit”, zegt hij. En: “Als ik die Vici niet had gekregen, was ik misschien wel naar Amerika gegaan. Maar ik zit liever hier.” Er is nog meer reden voor blijdschap: de immunoloog is steeds meer in zijn eigen onderzoek gaan geloven. “Alle stappen die we tot nu toe maakten bleken tot mijn verbazing goed uit te pakken - en zelfs beter dan we hoopten. Dus misschien kunnen we, na tweeduizend jaar symptoombestrijding, diabetes type 1 nu eindelijk gaan genezen.” 
Dr. Bart Roep (Immunohematologie en Bloedtransfusie) houdt zich bezig met het mechanisme dat type 1 diabetes veroorzaakt – en daarbij speelt, anders dan bij type 2, de leefstijl van de patiënt geen rol. “Je kunt een ziekte pas genezen als je de oorzaak kent. En die is in de afgelopen tien, twintig jaar duidelijk geworden: type 1 diabetes is een auto-immuunziekte. Het immuunsysteem is ontregeld en vernietigt de eigen insulineproducerende cellen.” Deze zogenoemde bètacellen zijn gelegen in de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier. 

Help – diabetic!

“Diabetes is geen dodelijke ziekte, tenminste niet zolang er insuline voorhanden is en naar behoeven wordt ingespoten. Maar als de koelkast kapot gaat en je je insuline kunt weggooien, dan zijn je dagen geteld. Na de orkaan Katrina zag ik op tv helikopterbeelden van een dak met daarop: ‘Help – diabetic!’ Dat raakte mij.” Daarnaast is het ‘instellen’ op het juiste bloedsuikergehalte bij diabetespatiënten soms lastig. Een te hoog bloedsuikergehalte kan op lange termijn leiden tot blindheid, hart- en vaatziekten of amputaties.
Eind december ontving Roep van NWO een VICI-subsidie van 1,25 miljoen euro, waarmee hij hoopt type 1 diabetes te kunnen gaan genezen. De weg daarnaartoe ziet hij in celtherapie. Daarbij rijpen bepaalde immuuncellen van de patiënt buiten het lichaam. Na terugplaatsing in het lichaam moet het immuunsysteem zich weer normaal gaan gedragen en de bètacellen niet meer vernietigen. “Het wordt een laagdrempelige therapie, omdat de behandeling buiten het lichaam plaatsvindt. Cellen uit het bloed van de patiënt zelf worden in het laboratorium behandeld en na een week teruggespoten, samen met peptiden van bètacellen. Dat moet het afweersysteem weer op de rails krijgen.”

Aanval op bètacellen

Maar hoewel de behandeling in de praktijk dus eenvoudig kan zijn, is het mechanisme erachter vrij ingewikkeld. Roep legt uit dat zogenoemde dendritische cellen (DC) een belangrijke rol spelen bij de auto-immuunreactie. Deze DC presenteren bepaalde peptiden die zich op bètacellen 
bevindt. De DC stimuleren vervolgens T-cellen die de aanval inzetten op bètacellen (pro-inflammatoire T-cellen), maar ook anti-inflammatoire T-cellen, die de immuunreactie juist weer onderdrukken. Mogelijk kan een infectie met een virus een rol spelen bij het ontstaan van de immuunreactie. “Bij bijna iedereen zijn die verschillende T-cellen mooi in balans, maar bij diabetespatiënten hebben de pro-inflammatoire T-cellen de overhand. Met andere woorden: de aanval op bètacellen treedt buiten alle perken. 
De truc is nu om de voorlopercellen van dendritische cellen, zogenoemde monocyten, op te peppen. Als je monocyten opkweekt in aanwezigheid van vitamine D3 of het ontstekingsremmende hormoon dexamethason, zorgen de uiteindelijke T-cellen voor relatief meer anti-inflammatoire T-cellen – dat weten we uit eerder onderzoek. Vervolgens ‘laden’ we de T-cellen met bètacelpeptiden. Eenmaal terug in het lichaam zorgen de DC voor anti-inflammatoire T-cellen die specifiek gericht zijn op de auto-immuunreactie tegen bètacelpeptiden. De auto-immuunreactie wordt daarmee gestopt.” Naar verwachting kunnen de bètacellen van de patiënt vervolgens weer in aantal toenemen en voldoende insuline gaan produceren. De patiënt zou dan genezen zijn.

Brazilië

De Vici-subsidie is onderdeel van de NWO Vernieuwingsimpuls. Gehonoreerd onderzoek moet dus vernieuwend zijn: geen lijnrechte voortzetting van lopend onderzoek, maar echt een stap in een nieuwe richting. “Met dus ook meer risico dat het mislukt”, zegt Roep. “Maar daar ben ik in ons geval eigenlijk niet zo bang voor.” Er zijn dan ook voldoende aanwijzingen dat celtherapie tegen diabetes effectief kan zijn. “In Brazilië hebben ze aangetoond dat je type 1 diabetes bij mensen kunt genezen als je het afweersysteem vernietigt met chemotherapie en bestraling en het daarna weer laat opbouwen door een beenmergtransplatie met beenmerg dat van tevoren bij de patiënt werd uitgenomen. Een belachelijk onderzoek, want die behandeling is potentieel dodelijk en geeft een grote kans op kanker of onvruchtbaarheid. Maar het is wel een proof of principle.” 

Briljante onderzoekers

Roep denkt dat het innovatieve van zijn onderzoek – voor het eerst werken aan genezing – en het translationele karakter ervan veel hebben geholpen bij het bemachtigen van de subsidie. “Er zaten briljante onderzoekers tussen die géén VICI hebben gekregen – als ik dat van tevoren had geweten, had ik niet eens mee durven doen! Dat onderzoek moet dus haast wel te weinig innovatief zijn geweest.” 
Maar ook de coaching door directoraat Onderzoek heeft Roep erg geholpen. “Ik ben gedurende het hele traject, van de vooraanmelding tot aan het uiteindelijke interview, gecoacht en getraind. Stéfan Ellenbroek vertelde me bijvoorbeeld dat ze je tijdens het interview vooral willen horen práten, dat ze willen zien wie je bent. Want wat er in je onderzoeksvoorstel staat, weten ze tegen die tijd allang. Dat soort dingen zijn enorm nuttig om te weten.”
Hoewel Roep zich in het verleden kritisch heeft uitgelaten over dierproeven, zal hij in eerste instantie beginnen met onderzoek in muizen. “Dat kan niet anders”, verklaart hij. “Ik ben ook niet tegen dierproeven in het algemeen. Ik ben tegen onnodige of slecht uitgevoerde dierproeven, waarbij de vergelijking met de mens niet opgaat.” De muizen die Roep gaat onderzoeken, hebben menselijk gemaakte eilandjes van Langerhans. Door T-cellen van menselijke diabetespatiënten in te brengen, gaan die eilandjes kapot. “Dat hebben we al laten zien”, aldus Roep. Bij die diabetesmuizen wil hij celtherapie toepassen. “We willen eerst zien of de DC-therapie de muizen geen kwaad doet, en of de toegediende DC in de muis weten te overleven en diabetes kunnen genezen.” 

Diabetespoli

Uiteindelijk moeten echte diabetespatiënten de celtherapie ondergaan. “Prof. Hanno Pijl wil zijn diabetespoli meer gaan richten op type 1 diabetes, zodat we bij patiënten kunnen gaan onderzoeken of deze therapie aanslaat. Voordat het zover is, moeten we wel biomarkers ontwikkelen: we willen in het bloed kunnen meten hoeveel succes de therapie heeft. Dat is ook belangrijk om de veiligheid in de gaten te houden – bijvoorbeeld om te controleren of iemand geen allergische reactie krijgt.”
De samenwerking beperkt zich niet tot Hanno Pijl. “We zijn hier in het LUMC prima ingebed, er is heel veel relevante kennis in huis. Sanquin kan cellen kweken, prof. Fibbe weet van alles over stamceltherapie, en prof. Melief houdt zich óók bezig met celtherapie. Met als verschil dat wij het immuunsysteem tolerant willen maken, en hij juist de aanval wil inzetten tegen tumoren. We willen precies het tegenovergestelde en kunnen dus leren van elkaars mislukkingen”, lacht Roep. 

Kraan dicht

Tot slot sluit celtherapie mooi aan bij de expertise op het gebied van eilandjestransplantatie. “Als je in een vroeg stadium celtherapie geeft, dan zijn er nog voldoende bètacellen over die weer kunnen herstellen en zich delen. Bij oudere patiënten kan een eilandjestransplantie uitkomst bieden. De combinatie met celtherapie zorgt ervoor dat de auto-immuunreactie de nieuwe bètacellen niet opnieuw vernietigt. Zoals ik altijd zeg: je moet eerst de kraan dichtdoen voor je gaat dweilen.” 

Celtherapie sluit mooi aan bij de expertise met eilandjestransplantatie

Top

Hart hamstert vet

Diabetespatiënten slaan vet op in organen waar het niet thuis hoort, zoals het hart, de lever en spieren. Omdat dit schadelijk lijkt te zijn, besloten Rutger van der Meer (Radiologie) en zijn collega’s bij de afdelingen Radiologie en Endocrinologie een techniek te ontwikkelen, waarmee ze vetophoping in het hart konden bestuderen. Als een van de weinige groepen in de wereld is het ze gelukt met behulp van MR-spectroscopie (een soort MRI scan, waarbij echter geen plaatjes worden gemaakt, maar concentraties van verschillende stoffen kunnen worden bepaald) het vetgehalte in de hartspier reproduceerbaar te bepalen. Toen ze gezonde personen op een streng kortdurend, zeer laagcalorisch dieet zetten, bleek met die nieuwe techniek dat in deze personen de hartspier vetter werd en de diastole -de fase waarin de hartspier ontspant- wat minder goed verliep. Het artikel hierover verscheen afgelopen december in het blad Diabetes. 
Van der Meer: “Dat het hart vetten gaat stapelen, kunnen we verklaren. Als er weinig calorieën in het eten zitten, gaat het lichaam reserves aanspreken, die voornamelijk uit vet bestaan. Vervolgens lijkt het hart door te hebben dat er weinig brandstof voorhanden is en gaat het vetvoorraden aanleggen. Waarom de diastole echter is aangedaan, weten we niet. Tijdens het vasten gebeurt er zo veel op hormonaal en fysiologisch gebied, dat het nog niet mogelijk is om daar een oorzaak voor aan te wijzen. Vet is weliswaar de belangrijkste brandstof voor het hart, maar een beetje suiker is ook nodig. Als het bloed zowel voldoende suikers als vetten bevat, dan gebruikt het hart in gezonde personen datgene wat het nodig heeft. Is er voornamelijk vet voorradig, dan gaat het hart dit vet kennelijk stapelen en gaat het een beetje anders functioneren.” 
De ontwikkelde techniek en de lessen, die geleerd zijn met gezonde vrijwilligers, worden inmiddels gebruikt om te kijken hoe vetophoping en hartfunctie zich tot elkaar verhouden in geval van diabetes. (SL)

Top

Niet te veel stilstaan bij stalking

Als je gestalkt wordt helpt het niet om daarover te piekeren of jezelf de schuld te geven. Ook bedenken hoe je er het beste mee om kunt gaan blijkt niet te helpen. Sterker nog, de emotionele problemen worden er alleen maar groter van. Dat schrijven psychologen in het Journal of Interpersonal Violence. Eerste auteur dr. Vivian Kraaij werkte ten tijde van het onderzoek als klinisch en gezondheidspsycholoog. Tegenwoordig richt ze zich als medisch psycholoog vooral op chronisch zieken. “Maar het gaat me wel om dezelfde mechanismen als bij stalking: om cognitieve coping, dat wil zeggen hoe je in gedachten ermee omgaat.” 
Stalking is een betrekkelijk nieuw woord voor een oud fenomeen: iemand hinderlijk of zelfs agressief achtervolgen en belagen. De gestalkte kan er meestal weinig aan doen. Dat verklaart misschien ook, denken de auteurs, waarom het niet helpt om te bedenken hoe je ermee om moet gaan: je hebt het toch niet in de hand. 
Bij 47 gestalkte vrouwen keken de onderzoekers naar symptomen van depressie en angst. Verder registreerden zij het type gedachten van de vrouwen over de stalking. Verbonden met angst en depressie waren: zichzelf de schuld geven, piekeren, catastroferen (steeds benadrukken hoe vreselijk de situatie is), en bedenken hoe ermee om te gaan. Het bleek daarentegen goed je te concentreren op andere, positieve zaken. 
Soortgelijk onderzoek heeft Kraaij nu uitgevoerd bij HIV-patiënten, adolescenten met diabetes en mensen met vruchtbaarheidsproblemen. De uitkomsten van het onderzoek gebruikt ze voor een zelfhulpboekje voor chronisch zieken dat ze samen met collega’s aan het maken is. “Het blijkt dat bij bepaalde aandoeningen bepaalde manieren van coping het nu eenmaal beter doen dan andere. Sommige mensen doen het vanzelf goed, anderen moet je helpen. Copingstrategieën zijn veranderbaar.” (MvB)

Top

Embryonale darmen

Dr. Gijs van den Brink bestudeert hoe darmen ontstaan en hoe ze bij volwassenen worden onderhouden. Daar leert hij ook iets van over het beginstadium van darmkanker.

door Raymon Heemskerk
foto Arno Massee

Het blijft een fascinerend gegeven. Uit een eicel en een zaadcel ontstaat, via een vormeloos klompje cellen, een compleet mensje met vingertjes, teentjes en een complex binnenwerk van bloedvaten, darmen en hier en daar een gespecialiseerd orgaan. Hoe weten al die cellen precies wat ze moeten worden? Waarom wordt er niemand – ook als denken we soms van wel – geboren met twee linkerhanden? 

Unieke functie

Het antwoord is: communicatie. Cellen sturen elkaar berichten in de vorm van eiwitten. Over de vorming van de darmen in embryo’s en het onderhoud ervan bij volwassenen schreef dr. Gijs van den Brink een overzichtsartikel in Physiological Reviews. Hij is per 1 januari hoofd van het lab van de afdeling Maag-Darm-Leverziekten, daarvoor werkte hij in het AMC. Hij is vooral geïnteresseerd in de volwassen darm, maar daarom is het goed om te kijken hoe ze ontstaan bij een embryo. Eiwitten die een cel vertellen wat hij moet worden noemen we ‘morfogenen’. Tijdens de embryonale ontwikkeling worden in verschillende hoeken van een weefsel verschillende morfogenen aangemaakt die zich in de omgeving verspreiden. “Hierdoor heeft elk punt in een embryo een unieke mix van eiwitten en krijgt zo een unieke functie”, legt Van den Brink uit. 
Een volgroeid lichaam werkt volgens een zelfde principe. “Een volwassen darm ontwikkelt zich ook nog. Iedere week wordt de hele binnenbekleding van de darmen vernieuwd. Dat zijn biljoenen cellen van verschillende celtypes. Ook daarvoor is communicatie belangrijk, anders ontstaat er een wildgroei van cellen.” Het lichaam is wel zo efficiënt dat in het volwassen stadium veelal dezelfde genetische informatie gebruikt als in het embryonale stadium. “Zo krijgt een stamcel in de maag iedere keer weer te horen dat hij een maagcel moet maken en een stamcel in de darm een darmcel. Dat is te zien aan het feit dat het ook mis kan gaan. Als je bijvoorbeeld een chronische maagontsteking hebt, kun je darmweefsel in de maag krijgen.”

Poliep

In eerder genoemd stuk en een tweede recent overzichtsartikel in Cancer Cell gaat Van den Brink in op het ontstaan van kanker in de darm. Hij signaleert dat veel genen die van belang zijn bij de ontwikkeling van de darm, gemuteerd zijn in darmkankercellen. Maar voor het ontstaan van kanker die zich uitzaait zijn er meerdere stappen nodig. “Mutaties die kanker doen ontstaan zijn anders dan mutaties die belangrijk zijn voor latere aspecten van kanker, zoals groei en metastase. In een darm heb je bijvoorbeeld eerst een poliep, waarin de bekledende cellen nog niet door het basaal membraan kunnen groeien en zich dus nog niet in lymfe of bloed kunnen uitzaaien.” 
Om te kijken welke mutatie belangrijk is voor welke stap in het kankerproces heeft het geen zin om te kijken naar kanker in een vergevorderd stadium. Van den Brink richt zich daarom op mensen met erfelijke darmkanker. Bij hen kun je nagaan welke mutatie zorgt voor de vele poliepen die er aanvankelijk in de darmen ontstaan. “Mensen met erfelijke darmkanker blijken onevenredig vaak mutaties te hebben in morfogenetische pathways.” Het lijkt er dus op dat een belangrijke stap in het ontstaan van kanker is dat cellen niet goed meer communiceren met morfogenen. “Normaal wordt de groei van cellen in toom gehouden door signalen van buurcellen.”

Embryo’s van fruitvliegjes

Van den Brink is momenteel met veelbelovend onderzoek bezig aan darmontstekingen en darmkanker. Een van de hulpmiddelen hierbij is een muismodel dat zo is gemanipuleerd dat het eiwit ‘hedgehog’ (‘egel’), een belangrijk morfogeen, aan- en uitgezet kan worden. Een normaal embryo van een fruitvlieg bestaat uit segmenten die aan de voorkant haartjes hebben en van achteren glad zijn. Embryo’s van fruitvliegjes die geen werkend hedgehog maken, hebben van elk segment alleen de harige kant over, vandaar de naam. “We hebben nu ook een bacterie die zo gemanipuleerd is dat hij bij muizen hedgehog-eiwit in de darm produceert. Zo kunnen we het effect van dit eiwit op de ontwikkeling van darmkanker bestuderen.”

foto: Detail uit werk van Bertine de Mulder (pedagogisch medewerker Kinder-geneeskunde), zonder titel (workshop 26 januari)

Top

Samen strijden tegen spierdystrofie

Duchenne spierdystrofie is een ernstige spierziekte. Wie het heeft gaat langzaam achteruit en wordt niet oud. Het LUMC heeft een poli voor neuromusculaire ziekten, waar vooral Duchennepatiënten komen. Op die manier is de multidisciplinaire zorg die deze kinderen nodig hebben het best te organiseren. Ondertussen zoeken wetenschappers naar mogelijke therapieën. Een eerste proef met gentherapie is inmiddels goed afgelopen.

door Diana de Veld
foto Marc de Haan

Kinderen met de ziekte van Duchenne, een genetisch bepaalde ernstige spierziekte, komen vaak al jong in een rolstoel terecht. Doordat hun ademhalingsspieren achteruitgaan moeten ze uiteindelijk ook permanent beademd worden. Patiënten worden meestal niet ouder dan twintig tot dertig jaar. Juist voor deze niet zo mobiele kinderen en hun ouders is het handig als ze hun bezoeken aan het ziekenhuis zoveel mogelijk kunnen combineren. Sinds anderhalf jaar kan dat in het LUMC bij de maandelijkse poli voor neuromusculaire ziekten, waar patiënten op één dag verschillende specialisten bezoeken voor een complete jaarlijkse check-up. 

Contact met andere ouders

Mevrouw Sweep, wier zoontje van acht aan Duchenne spierdystrofie lijdt, is blij met de poli. “Het bevalt mij sowieso beter omdat ik niet meer zo vaak op en neer hoef te rijden. Maar daarnaast ervaar ik die dag ook als heel fijn. Ik kan mijn vragenlijstje lekker afwerken, je spreekt alle specialisten. En het is heel prettig om een eigen kamer met ziekenhuisbed te hebben. Mijn zoontje kan daar tussen de onderzoeken door uitrusten en wat tv kijken. Het is een lange dag, maar doordat er een verpleegkundige met je meeloopt en je begeleidt, is het goed te doen. De vorige keer kwamen we in contact met ouders van een ander kind met de ziekte van Duchenne, dat is ook weer een voordeel.”
Een gecombineerde poli is geen overbodige luxe: bij de zorg voor Duchenne-patiënten zijn nogal wat specialismen betrokken. Revalidatieartsen Nathalie Warmenhoven en Alina Teplova houden zich bezig met bijvoorbeeld het aanmeten van een rolstoel of spalken, kindercardiologe Marry Rijlaarsdam kijkt of de hartspier aangedaan is, orthopeed Hubert Oostenbroek let op vergroeiingen, en kinderarts dr. Marie-José Walenkamp begeleidt de behandeling met prednison. Bij longproblemen kijkt kinderlongarts Noor Rikkers mee. In de fase dat de diagnose gesteld en verteld wordt, spelen kinderneurologen een rol. Neuromyologe Chiara Straathof en kinderneurologe dr. Truus Plandsoen coördineren de multidisciplinaire poli. 

Vaste teams

De Duchenne-patiënten – allemaal jongens – maken zo’n driekwart van alle polipatiënten uit. Andere ziekten waar de poli zich op richt zijn onder andere spinale spieratrofie en limb girdle spierziekte. “Een gezamenlijke poli is niet alleen mákkelijker voor de patiënten; we kunnen ook betere zorg bieden”, vertelt Straathof. “We werken met vaste teams, waardoor de kinderen niet telkens iemand anders zien, en door overleg binnen dat team bouwen we bovendien veel ervaring op. Ook de overgang naar poliklinische zorg op de volwassenen leeftijd kunnen we gezamenlijk beter voorbereiden.”
Elke tweede dinsdag van de maand draait de poli, die door de afdeling Neurologie gecoördineerd wordt, volgens een vast stramien. ’s Ochtends vangt neuromusculair verpleegkundige Els van den Brink of Jacqueline Imthorn de patiënten op. Secretaresse Sylvia Slaman heeft van tevoren afspraken voor onderzoeken gemaakt bij de verschillende afdelingen: hartecho, ECG, longfunctiemeting, bloedprikken, botdichtheidsmeting vanwege de prednison, rugfoto om scoliose (een kromme rug) op te sporen. 

Van Duchenne Becker maken

Hoewel Duchenne spierdystrofie tot nu toe ongeneeslijk is, gloort er hoop aan de horizon. Afgelopen december publiceerden wetenschappers van het LUMC en van het Leidse bedrijf Prosensa met als eerste auteur dr. Judith van Deutekom in het New England Journal of Medicine over veelbelovende resultaten met hun exon-skipping-therapie. Bij de ziekte van Duchenne maken de spieren door een genetische fout geen dystrofine aan. Door exon-skipping, het afplakken van een anders verkeerd afgelezen stuk RNA, kunnen de spieren toch weer dystrofine produceren. Het gaat dan om een verkorte vorm die niet volledig functioneel is, zoals die ook gevonden wordt bij patiënten met de minder ernstige spierziekte van Becker. Er zijn verschillende varianten van de genetische afwijking die tot Duchenne spierdystrofie leidt; met PRO051 zou ongeveer 17 procent van de patiënten behandeld kunnen worden.

Scheenbeenspier

Bij het onderzoek werd het middel nu voor het eerst aan patiënten met deze mutatie toegediend. Vier jongens, tussen 10 en 13 jaar oud, kregen injecties met PRO051 in hun scheenbeenspier. Na vier weken namen artsen een spierbiopt (proefstukje) op de plek waar was geïnjecteerd en legden dat onder de microscoop. Dr. Annemieke Aartsma-Rus, die op de afdeling Humane Genetica van prof. dr. Gert Jan van Ommen de Exon Skip-groep leidt: “Een maand na een eenmalige behandeling bleek er lokaal alweer 3 tot 17 procent van de normale hoeveelheid dystrofine aanwezig te zijn. Dat resultaat was beter dan we verwacht hadden.” 
Eerdere experimenten bij muizen en konijnen gaven eveneens goede resultaten. Vanwege medisch-ethische bezwaren kon er geen controle-biopt genomen worden van onbehandeld spierweefsel. “Maar toen de ziekte jaren eerder bij deze patiënten werd vastgesteld, was de hoeveelheid dystrofine minder dan 1 procent van wat normaal is.” 
Neuroloog dr. Jan Verschuuren vult aan: “En wat nog belangrijker is: het percentage spiervezels dat na behandeling überhaupt dystrofine produceerde, was hoog. Dat betekent dat het in principe mogelijk lijkt om weer voldoende dystrofine te maken.” Alleen bij de oudste patiënt, bij wie de ziekte verder gevorderd was, viel de dystrofineproductie tegen. “Bij Duchenne spierdystrofie krijg je steeds minder spiercellen, in de plaats daarvan komt vet. Waarschijnlijk moet je zo vroeg mogelijk behandelen, zodat er nog genoeg spiercellen zijn om dystrofine te maken.”

Vervolgonderzoek

De vervolgstap is om PRO051 door het gehele lichaam toe te dienen. “Er ligt een protocol bij de Commissie Medische Ethiek om gedurende één maand onderhuidse injecties te geven, waarna het middel zich door het lichaam verspreidt”, vertelt Verschuuren. De onderzoekers rekenen daarbij nog niet op een duidelijk merkbaar effect voor de patiënten. “We willen vooral weten of het veilig is en wat de beste dosering is.” Zodoende zullen groepjes van drie patiënten na elkaar behandeld worden, waarbij de dosering telkens wordt aangepast. 
Als alles goed gaat, kan dit onderzoek binnenkort van start. Uiteindelijk zouden patiënten periodiek injecties moeten krijgen, want PRO051 verdwijnt na verloop van tijd uit het lichaam. “Het onderzoek verloopt allemaal heel snel, ook door de samenwerking met Prosensa. Zij hebben veel kennis van onderzoeksorganisatie en veiligheidsonderzoek”, zegt Verschuuren. “Dat is echt een vak apart”, vindt ook Aartsma-Rus. 

Gegevensbank

Verder draagt ook het Duchenne Parent Project veel bij aan het onderzoek. Verschuuren: “Toch is het nog te vroeg om van dé behandeling van Duchenne spierdystrofie te spreken. Bij de ziekte van Pompe, waartegen ook een genetische therapie is ontwikkeld, bleken sommige patiënten goed te reageren en andere niet, en dat ligt niet puur aan de mutatie. We verwachten zoiets ook bij de ziekte van Duchenne. Dan moeten we achterhalen waar dat aan ligt, en misschien PRO051 gaan combineren met spierversterkende medicijnen.” 
De onderzoekers zouden graag een wetenschappelijke gegevensbank opzetten met daarin het DNA van alle Nederlandse patiënten. “We hebben al die gegevens al in huis, maar die database is voor zorg bedoeld en niet voor wetenschap”, legt Verschuuren uit. “We zouden het liefst precies willen weten welke patiënten we voor welk onderzoek kunnen benaderen.” Voor meer informatie over het onderzoek naar de ziekte van Duchenne in het LUMC kunt u terecht bij 
www.dmd.nl of duchenne@lumc.nl.

De artsen zijn na elke spierziektepoli weer onder de indruk

Grote kamers

’s Middags spreken de patiënten met twee paren artsen: kinderarts en neuroloog, en revalidatiearts en orthopeed. “We hebben grote kamers zodat de kinderen er makkelijk met hun rolstoel kunnen manoeuvreren”, zegt Straathof. “Per middag zien we twee tot vier patiënten – dat lijkt weinig, maar deze patiënten hebben nu eenmaal veel tijd nodig.” In totaal zijn er twintig patiënten die de poli regelmatig bezoeken. “En er is nog wel capaciteit voor groei.”
Die groei zou ook van pas komen gezien de functie van de poli als platform voor wetenschappelijk onderzoek, bijvoorbeeld naar de genetische therapie voor Duchenne spierdystrofie (zie ‘Van Duchenne Becker maken’, pag. 18). Maar ook voor ander onderzoek, zoals naar medicijnen tegen hartfalen. Kindercardiologe Marry Rijlaarsdam onderzoekt het hart van de Duchenne-patiënten. Ook deze spier raakt door de ziekte aangedaan. “Na het tiende jaar kunnen we een achteruitgang van de functie van de hartspier zien: het hart wordt groter en slapper. Vanaf dat moment moet een patiënt vaker naar de cardioloog. Patiënten in een rolstoel hebben niet snel door dat hun hart achteruit gaat omdat ze weinig fysieke inspanning leveren. Mogelijk kan het zinvol zijn om al heel vroeg met hartfalenmedicijnen te beginnen, zoals ACE-remmers en bètablokkers. Dat wil ik binnen de poli graag wetenschappelijk onderzoeken.” 

Blijmoedige patiënten

Maar het is de zorg voor de patiënt die de medewerkers aan de poli het sterkst bindt. “Iedereen is erg betrokken en wil zich enorm voor deze groep inzetten”, constateert Straathof. “Het is een ernstige ziekte, die jonge mensen vreselijk invalideert. En het vooruitzicht dat het alleen maar erger wordt, moet afschuwelijk zijn.” De artsen zijn na elke spierziektepoli weer onder de indruk. Rijlaarsdam: “Pas feliciteerde ik een patiëntje omdat ik in zijn status zag dat hij net jarig was geweest. Hij reageerde er nauwelijks op. Zijn moeder vertelde me later dat hij niet zo blij was om ouder te worden omdat hij wist wat hem te wachten stond. Toch maken de patiënten een heel blijmoedige indruk, ze zijn nooit chagrijnig. Dat vind ik heel bewonderenswaardig.”

Uiteindelijk zullen patiënten periodiek injecties moeten krijgen

Top

Niet om te juichen

Rode, opgezwollen en warme gewrichten met daaromheen een strakgespannen huid, en natuurlijk helse pijnen: niemand juicht voor jicht. Van oudsher ziet men jicht als een ziekte van het goede leven. Waren het vroeger al niet de rijke, gezette mannen die erdoor getroffen werden, als ‘straf’ voor al hun glaasjes port en de vele kilo’s orgaanvlees die ze aten?
De werkelijkheid ligt genuanceerder. Jicht ontstaat doordat er te veel urinezuur in het bloed zit. Dat urinezuur gaat uitkristalliseren in de vorm van naaldjes en hoopt zich bij voorkeur op in de gewrichten. Het afweersysteem wil de boel opruimen en zo ontstaat de pijnlijke ontsteking. Urinezuur is een afvalproduct van de stofwisseling dat we normaal gesproken uitplassen. Het wordt gemaakt van purines. Nu krijgen we purines voor een klein deel ook direct via de voeding binnen: vooral uit vlees – de nucleïnezuren in DNA bestaan voor de helft uit purines - en ander eiwitrijk voedsel. 
Alcohol verhoogt eveneens de aanmaak van urinezuur. Veel (orgaan)vlees eten, veel eten überhaupt en port of andere alcoholica drinken, kan dus inderdaad een aanval uitlokken. En overgewicht is ook een risicofactor, want hoe meer cellen, hoe meer afvalproducten van die cellen. Mannen hebben vaker last van jicht dan vrouwen, omdat ze meer urinezuur in het bloed hebben. Als vrouwen jicht krijgen, is dat meestal na de overgang. Mogelijk hebben oestrogenen een beschermend effect.
Maar een te hoge productie van urinezuur is niet het hele verhaal. Jicht kan ook ontstaan doordat urinezuur niet goed wordt afgebroken en uitgescheiden. Bijvoorbeeld door een zeldzame, erfelijke enzymafwijking. Of doordat de nieren niet goed werken. Alcoholgebruik zorgt er ook voor dat er minder urinezuur het lichaam verlaat – het alcoholmes snijdt dus aan twee kanten. Patiënten met psoriasis of die chemotherapie krijgen, lopen ook een verhoogd risico op jicht. Verder kunnen plaspillen zorgen voor een te hoog urinezuurgehalte: de urine wordt wel uitgeplast, maar het urinezuur blijft achter. Ten slotte kan jicht om onbegrepen redenen ook voorkomen bij mensen met een normaal urinezuurgehalte in het bloed.
Meestal ontstaat jicht in de kleine gewrichten, zoals de grote teen. In de wervelkolom bijvoorbeeld komt jicht zelden of nooit voor. Dat is niet voor niets: de kleine gewrichten zijn verder verwijderd van de romp en hebben daardoor meestal een lagere temperatuur. En hoe kouder het is, hoe sneller urinezuur neerslaat. Soms kunnen er jichtknobbels ontstaan, zogenoemde tofi. Die zitten bijvoorbeeld aan de ellebogen, vingers, tenen of de buitenrand van de oorschelp. Er kan een dikke, krijtachtige substantie naar buiten komen als de tofus kapotgaat. Jicht bestrijden is belangrijk – niet alleen vanwege de pijn, maar ook omdat langdurige ontsteking de gewrichten schade toe kan brengen. Tot 99 procent van alle gevallen van jicht is goed behandelbaar door de huisarts. Bij een acute jichtaanval schrijft die ontstekingsremmende pijnstillers (NSAID’s) voor. Als er tofi zijn, kan daarnaast urinezuurverlagende therapie ingezet worden. Bij extreme pijn kan pus uit het gewricht worden gezogen, wat meestal enorm oplucht. Ook het koud inpakken van het gewricht kan verlichting bieden doordat het de zwelling tegengaat. Na één jichtaanval volgen er vaak meer, bij sommige patiënten ontstaat er zelfs chronische jicht met een of meerdere chronisch ontstoken gewrichten. Om nieuwe jichtaanvallen te voorkomen, kan colchicine gebruikt worden – een oud medicijn dat oorspronkelijk uit de herfsttijloos werd gewonnen, een krokusachtige plant. Tegenwoordig wordt het in het lab gemaakt. Het is niet voor iedereen geschikt, want sommige patiënten krijgen er diarree van of worden duizelig. Ook urinezuurverlagende therapie wordt preventief voorgeschreven. Daarnaast is het zinnig om geen alcohol te drinken – of frisdrank, zo bleek onlangs uit onderzoek. En weinig vlees te eten, en al helemaal geen orgaanvlees, ansjovis, haring, mosselen, sardines of viskuit. Hmm … zou de behandeling van jicht eigenlijk zijn inbegrepen in de collectieve ziektekostenverzekering voor vegetariërs? (DdV)

Top

Kleinschalig tóch niet beter

Studenten doen onderwijskundig onderzoek

door Susanne de Joode
foto Marc de Haan

Verbazing troef, bij de student-onderzoekers Jessica van Nies en Sonja Peters. Of studenten in het derdejaars blok Bewegingsapparaat (Reumatologie en Orthopedie) nu een klassiek kleinschalige werkgroep volgen, of een grootschaliger werkcollege; het maakt voor het tentamencijfer helemaal niets uit. Dat blijkt uit hun onderzoek, waarbij 107 derdejaars studenten geneeskunde gerandomiseerd verdeeld werden over twee groepen; de ene helft nam deel aan een traditionele werkgroep, met zo’n 15 studenten, de andere helft volgde dezelfde stof in een werkcollege. Daar doen 60 tot 90 studenten aan mee. 
“De inhoud van beide onderwijsvormen is hetzelfde”, legt Jessica uit. “Het grote verschil zit hem voor de deelnemers in de voorbereiding. Bij een werkgroep wordt van de studenten veel eigen inbreng verwacht (en geldt ook aanwezigheidsplicht), op een werkcollege kun je ook compleet blanco verschijnen. Je kunt je daar veel gemakkelijker ‘verstoppen’.” “Maar ook weer niet zo makkelijk als bij een hoorcollege”, verduidelijkt Sonja. “Daar praat een docent tegen vaak meer dan honderd studenten tegelijk.”

Gelijke score

Kleinschalig onderwijs scoort beter. Dát was het uitgangspunt voor de onderzoekers. “Het heersende idee is immers dat je het meeste opsteekt in een kleine groep”, zegt Jessica. Dit onderzoek moest nagaan of het verschil met het nieuwere werkcollege niet zo groot was, dat het eigenlijk onverantwoord zou zijn om het werkcollege aan te blijven bieden. Maar de gemiddelde score was exact gelijk: een 6,6. In het blok bewegingsapparaat kunnen de werkcolleges als alternatief voor de werkgroepen ‘op het menu’ blijven, is dan ook de verrassende conclusie van hun poster. 
De grootste verrassing kwam pas toen ze deze in november 2007 presenteerden op het congres van de Nederlandse Vereniging voor Medisch Onderwijs (NVMO) in Egmond aan Zee. Ze wonnen de eerste prijs voor de beste poster. “We waren al op weg naar huis, toen we werden gebeld,” lacht Sonja. “Tijdens en na onze posterpresentatie kregen we enorm veel vragen uit de zaal. We hebben dat toen opgevat als kritiek, maar eigenlijk was het gewoon oprechte belangstelling.” 

Melbourne

Begeleider en coördinator van het derde jaar Geneeskunde dr. Zuzana de Jong (Reumatologie) gaat over de resultaten een uitgebreide presentatie geven in Melbourne. “Dat juist Leiden gewonnen heeft doet me goed,” zegt zij. “Hier in Leiden krijgt onderwijs, en al helemaal onderzoek daarnaar, nog niet altijd de aandacht die het verdient.” 
De Jong: “Onderwijskundigen zijn er altijd van uitgegaan dat studenten een voorkeur hebben voor kleinschaliger onderwijs. Verleden jaar bleek al uit onderzoek in het blok Bewegingsapparaat dat studenten graag de mogelijkheid hebben om hun ‘studiemenu’ zelf samen te stellen. Dat is eigenlijk ook wel logisch, want mensen verschillen nu eenmaal in de manier waarop ze het liefst stof tot zich nemen.” 

Tekenend

En die voorkeur, zo weet De Jong, is tekenend voor de manier waarop iemand studeert. “Studenten die graag in kleine groepen werken, scoren over de hele linie beter. Ze streven naar een hoog cijfer en willen dat vaak op een veilige manier halen. Degenen die juist liever een anoniemer werkcollege volgen, zijn ook tevreden met een lager cijfer. Studeren staat bij hen misschien niet op de eerste plaats, omdat ze naast hun studie werken, veel hobby’s hebben of veel aan sport doen. Voor hen telt het resultaat - het tentamen. Ze bereiden zich daar vlak van te voren op voor, en hebben dus weinig zin in de werkgroepen met intensieve voorbereiding.” Het ideaal is dan ook in de toekomst veel vaker in één blok verschillende studiemodulen aan te bieden. “Dat gebeurt nu al steeds vaker. Vooral de coördinator van het derdejaars blok ‘Borst’ is daar al ver mee.” 
Jessica en Sonja voelen zich allesbehalve volleerde onderzoekers, maar desgevraagd willen ze wel hun winning tip wel prijsgeven. “Maak je poster zo strak mogelijk”, zegt Jessica. “Begin met de conclusie”, vult Sonja aan, “en vermijd toeters en bellen, zoals overbodige pijlen of nodeloos ingewikkelde schema’s.” Voor wie de kunst wil afkijken; de poster hangt op het Onderwijscentrum van divisie 2.

Mensen verschillen nu eenmaal in de manier waarop ze het liefst stof tot zich nemen

Top

Modelvel

Strengere Europese regels en groeiende weerstand vanuit de maatschappij zetten het proefdieronderzoek steeds meer onder druk. De afdeling Huidziekten van het LUMC draagt haar steentje bij aan de zoektocht naar alternatieven. De kunsthuid die de onderzoekers in de afgelopen decennia ontwikkelden kan het proefdiergebruik drastisch verminderen. Cosmetica, chemische stoffen en binnenkort ook huidkankermedicijnen kunnen er op getest worden.

door Sanne Hijlkema
foto Marc de Haan

Dierenactivisten legden onlangs de ontwikkeling van het bedrijvenpark Science Link in Venray plat. De projectontwikkelaar gooide de handdoek in de ring na aanhoudende dreigementen en weerstand tegen de dierproeven die daar zouden gaan plaatsvinden. Maar ook de EU zet zich al jaren in voor het verminderen van proefdieronderzoek. De wetgeving wordt de komende jaren weer flink aangescherpt. 
Toch moeten medicijnen en bestanddelen van bijvoorbeeld cosmetica getest worden voordat ze de consument kunnen bereiken. Op zoek naar alternatieven dus. En omdat veel tests specifiek op de huid van de proefdieren gebeuren, zoeken wetenschappers naar alternatieven daarvoor. 

Huidkanker namaken

Voor senior wetenschappelijk onderzoeker dr. Abdoel El Ghalbzouri van de afdeling Dermatologie is die zoektocht dagelijkse kost. Al jaren wijdt hij zich aan de optimalisering van de kunsthuid die Maria Ponec vanaf de jaren tachtig in Leiden ontwikkelde. Die namaakhuid maakt steeds meer dierproeven overbodig. “Momenteel kijken we of we het model kunnen gebruiken om huidkanker mee na te maken en medicijnen op te testen”, vertelt El Ghalbzouri, die sinds kort ook universitair docent is.
De afdeling Dermatologie is inmiddels twee huidmodellen rijk. Het ene model bestaat alleen uit de bovenste laag van de huid – de opperhuid – en het andere bevat ook de laag eronder – de lederhuid. Het dunne huidmodel is vooral geschikt voor het testen van huidreacties op chemische stoffen in bijvoorbeeld geneesmiddelen of cosmetica. Voor wetenschappelijk onderzoek en huidtransplantatie is het dikke model geschikter.
Het basisingrediënt van de beide kunsthuiden zijn menselijke huidcellen, afkomstig van borstverkleiningen. “Uit die huid isoleren we verschillende typen cellen en die kweken we”, vertelt El Ghalbzouri. De menselijke huid heeft echter een ingewikkelde structuur, met verschillende celtypen, bloedvaten, haren en meer. Maak dat maar eens na!”

Haren ontbreken

Bij het maken van het eenvoudige huidmodel krijgen de keratinocyten – de meest voorkomende huidcellen – eerst een geschikte ondergrond. Achtereenvolgens krijgen de cellen verschillende voedingsstoffen in hun labschaaltje. Daardoor gaan ze groeien, delen en vormen ze verschillende huidlagen. De bovenste laag cellen verandert in de hoornlaag – de harde laag die wij zelf van onze huid zien. 
Het dikkere huidmodel, ook wel full-thickness genoemd, is complexer. Fibroblasten, een ander type huidcellen, vormen samen met het huideiwit collageen de structuur die de dermis nabootst. Daarbovenop komt een epidermis, die op vergelijkbare manier wordt gemaakt als bij het dunne huidmodel. 
Volgens El Ghalbzouri is het LUMC een heel eind in het nabootsen van de echte huid: “De barrièrefunctie lijkt voor 98 procent op die van de echte huid en de samenstelling van de vetten in de hoornlaag komt ook grotendeels overeen. We kunnen in het full-thickness model zelfs bloedvaten laten groeien. Alleen stroomt er geen bloed doorheen.” 
“Het grootste verschil met echte huid is dat het model geen immuunsysteem heeft”, vervolgt hij. “Ook haren en haarzakjes ontbreken nog. Onderzoekers experimenteren wel al met immuuncellen die ze toevoegen aan de huidmodellen. Ik onderzoek zelf een nieuwe manier om het huidmodel voor langere tijd levend te houden. Momenteel kunnen we daarmee al twintig – in plaats van acht – weken lang kweken.” 

Fingerspitzengefühl

et LUMC is niet de enige speler in het veld. Meerdere bedrijven bieden huidmodellen aan voor toxiciteittests van chemische stoffen. “Maar ons model is het best beschreven model in de wereld”, verzekert El Ghalbzouri. “Daardoor weet je wat je eraan hebt. En wat het uniek maakt, is dat de huid genormaliseerd is.” Oftewel: het lijkt erg veel op echte huid.
In tegenstelling tot de cellen van de commercieel verkrijgbare huiden, geven de Leidse cellen geen signalen van stress af. Volgens El Ghalbzouri komt dat mogelijk doordat hij en zijn collega’s de huidmodellen zelf ‘in huis’ maken en gebruiken, en niet opsturen naar de gebruiker, zoals bedrijven met hun kunsthuiden doen. “Daardoor hebben we betere controle over de kwaliteit ervan. Transport veroorzaakt mogelijk stoorfactoren die tot minder betrouwbare testresultaten leiden.”
Het geheim van het Leidse succes zit hem in meerdere aspecten van het productieproces. De voedingsstoffen voor de cellen bijvoorbeeld: “Wij voegen andere concentraties groeifactoren toe aan de cellen dan anderen”, licht El Ghalbzouri voor het dunne huidmodel toe. “Dat is fingerspitzengefühl. Voor een genormaliseerde full-thickness-huid is bovendien een exacte hoeveelheid fibroblasten nodig. En we gebruiken geen groeifactoren meer in dat model, omdat de fibroblasten zelf ook al veel stoffen produceren die belangrijk zijn voor de groei van de andere huidcellen.”

Spin-off

Momenteel buigen El Ghalbzouri en zijn collega’s zich over het maken van een huidkankermodel, waarop ze huidkankermedicijnen kunnen testen. De onderzoekers stoppen menselijke huidkankercellen in de kunsthuid, in de hoop dat er een tumor ontstaat die identiek is aan de patiëntentumor. “De resultaten zijn veelbelovend”, zegt de enthousiaste onderzoeker. “De tumorcellen blijven in leven en groeien door, maar het vermogen om gezond weefsel te doordringen is nog niet zoals in de normale situatie.” Vooralsnog gedragen de tumorcellen zich dus iets te braaf.
Ondertussen doet de afdeling Dermatologie in opdracht van bedrijven toxiciteittests met de dunne kunsthuid. Een spin-off laat echter nog op zich wachten, ondanks een overheidssubsidie die de afdeling in 2005 kreeg ter ondersteuning van de stap vanuit een kennisinstelling naar het ondernemerschap. Het nodige vooronderzoek is wel al gedaan. Vanwege de strengere Europese regels vanaf 2009 en 2013 rondom het proefdiergebruik voor cosmeticatests is er nu al veel belangstelling voor het Leidse huidmodel. El Ghalbzouri heeft er dan ook vertrouwen in. 

Met eigen ogen

Het dunne huidmodel ligt momenteel ter goedkeuring bij de Europese organisatie voor de registratie van alternatieven voor dierproeven. El Ghalbzouri: “Dat gaat om de irritatietest en de corrosiviteittest, twee veelgebruikte toxiciteittesten. We hebben ons model wel gevalideerd volgens onze eigen norm. Maar om het via hun richtlijnen te kunnen doen, moet je een lange weg bewandelen.”
Hij denkt overigens niet dat alle proefdieren voor huidtesten uiteindelijk definitief vervangen kunnen worden: “Er zijn wel allerlei onderzoeken gaande om het huidmodel almaar beter te maken. Maar na de grove screening van chemische stoffen op hun effect op huidmodellen, zullen er altijd twijfelgevallen over blijven die op muizen moeten worden getest.”
Wie de kunsthuid met eigen ogen wil zien, kan tot en met 22 juni terecht bij Museum Boerhaave in Leiden. De tentoonstelling ‘Mijn huid’ laat bezoekers de vele aspecten van de gezonde en zieke huid zien. El Ghalbzouri heeft daar zijn huidmodellen met tekst en uitleg tentoongesteld.

Vanwege de strengere Europese regels voor proefdiergebruik vanaf 2009 en 2013 is er nu al veel belangstelling voor het Leidse huidmodel

De barrièrefunctie lijkt voor 98 procent op die van de echte huid

Top

Hormonaal onbehagen

De geschiedenis van de endocrinologie is een opsomming van fantastische doorbraken. En toch blijven patiënten met hormoon- gerelateerde ziekten ontevreden, zelfs als ze genezen zijn verklaard. Volgens klinisch endocrinoloog Jan Smit hebben ze een punt. In zijn oratie gaat hij op zoek naar bronnen van onbehagen en ziet hij kansen voor verbetering.

tekst en tekening Jan Hein van Dierendonck

“Hormonen bereiden ons voor op voedselschaarste, kou, infecties en gevaar. Ook dwingen ze ons lichaam om groei, ontwikkeling en voortplanting te realiseren. Endocrinologie is dus eigenlijk communicatiewetenschap.” Internist Jan Smit (45) werd ruim een jaar geleden benoemd tot hoogleraar in de Klinische Endocrinologie, een vakgebied dat gaat over ziekten van hormonen en hormoonklieren en over hormonen als boodschappers van ziekten. 

Topkunstenaars

Zijn oratie begint met een beschrijving van het in 1443 onder Philips de Goede opgerichte ziekenhuis Hôtel-Dieu te Beaune. Daar was de sfeer prettig en uitnodigend en ziekenzalen waren aangekleed door topkunstenaars. De geneeskunst was nog niet georganiseerd volgens organen of expertises; de zorg voor patiënten was één geheel. 
“Het leek in geen enkel opzicht op hedendaagse ziekenhuizen”, mijmert Smit. “Een overvloed aan technologische ontwikkelingen heeft de gezondheidszorg opgesplitst in steeds meer expertisegebieden, waaronder klinische endocrinologie. Voor elk molecuul een dokter. Ik denk echter dat de nieuwste ontwikkelingen laten zien dat aan uiteenlopende ziekten, zoals diabetes en kanker, veel gemeenschappelijke processen ten grondslag liggen. In de praktijk maken we daar al gebruik van door bijvoorbeeld met een middel tegen diabetes schildklierkankercellen te remmen. De gezondheidszorg, die nu erg volgens organen is ingedeeld, zal in de toekomst wel meer op het Hôtel-Dieu gaan lijken. Patiënten hebben geen baat bij vijf internisten voor vijf organen.”

Commentaar op Genesis

Zijn interesse voor historie komt van thuis: beide ouders waren geschiedenisdocent. Later werd zijn vader burgemeester, eerst van Zwartsluis en toen van steeds grotere plaatsen. Eenmaal gepensioneerd schreef zijn vader een dissertatie over de rol van gereformeerden in de relatie Nederland - Indonesië. De titel van zoons oratie, ‘Overvloed en Onbehagen’, is geïnspireerd op het boek van de Britse historicus Schama, over Hollands Gouden Eeuw, en die ontleende het weer aan Calvijn. “Ik ben er na lang speuren achter gekomen dat het ging om een commentaar op Genesis 13.” 
Als gymnasiast in Zutphen twijfelde hij of hij natuurkunde of klassieke talen zou gaan studeren. Het werd op het nippertje geneeskunde (“iets tussen alfa en bèta”). Omdat dat niet geheel aan zijn verwachtingen voldeed schreef zich vervolgens in bij theologie, maar na een tijdje vond hij geneeskunde toch weer leuk. “Ik wilde tropenarts worden, iets dat nogal leefde in onze kring. Na een paar maanden vrijwilligerswerk in een ziekenhuis in Sierra Leone was ik daarvan genezen. Ze zaten daar niet op me te wachten.” 

Schildklierkanker

Smit haalde cum laude zijn doctoraal, mocht zich in 1988 arts noemen en moest in militaire dienst. Daar sloeg de verveling toe. Hij regelde dat hij parttime onderzoek mocht doen bij de Utrechtse endocrinoloog Erkelens. Tijdens zijn opleiding tot internist kon hij daarmee doorgaan. Hij nam een jaar vrij om een proefschrift af te ronden. Na zijn promotie (in 1995, op de klinische consequenties van cholesterolverlagende statines) koos Smit voor een baan in Leiden. Daar stelde men wel als voorwaarde dat hij schildklierkankerexpert moest worden, want het LUMC is hiervoor landelijk behandelcentrum. “De behandeling van uitgezaaide schildklierkanker is in principe eenvoudig”, legt hij uit. “Na operatieve verwijdering van de schildklier krijgt de patiënt radioactief jodium toegediend. Alleen schildkliercellen nemen dat op en worden doodgestraald. Maar bij veel patiënten met uitzaaiingen lukt dat niet: de cellulaire jodiumopnamepomp functioneert niet meer.” 

Reuzel en rookworst

Zijn onderzoek naar die jodiumpomp was goed voor de Nederlandse Schildklierprijs en hij mocht in 2002 voor een jaar als gast¬onderzoeker naar New York om te proberen met moleculaire trucs de pomp weer aan de praat te krijgen. “Een fantastische ervaring. Dat lab stond stijf van de adrenaline.” Inmiddels kijkt hij samen met patholoog Hans Morreau en nucleair geneeskundige Marcel Stokkel ook naar een ander therapiedoelwit: de eiwitreceptor voor het zogeheten schildklierstimulerende hormoon (TSH). “Die receptor komt alleen voor op schildkliercellen en onze groep heeft een speciale TSH-variant gemaakt waaraan we celdodende stoffen kunnen hangen.” 
Daarnaast is Smit erg actief op het gebied van diabetes, een interesse die sinds zijn promotieonderzoek gebleven is. “De gemiddelde stofwisseling is ingesteld op turfsteken bij strenge vorst, en het Nederlandse dieet is daarom van oudsher gebaseerd op reuzel en rookworst. In huidige tijden van overvloed wordt dat systeem overladen. Met behulp van speciale magnetic resonance spectroscopie, hier in huis ontwikkeld door de radiologen Albert de Roos en Hildo Lamb, kunnen we die zeer schadelijke vetstapeling nu zichtbaar maken in hart en lever van diabetespatiënten. Bij het Center for Translational Molecular Medicine (een samenwerkingsverband van Philips en enkele universitaire instellingen – red.) hebben we een aanvraag lopen voor een grote subsidie om met die spectroscopie gedetecteerde vaatschade te koppelen aan metingen van merkstoffen, zogeheten biomarkers, in het bloed. Eén dezer dagen krijgen we de uitslag!”

22 Nobelprijzen

Wetenschappelijk gezien lijkt de endocrinologie een hoorn des overvloeds. “Ga maar na: het vakgebied was goed voor 22 Nobelprijzen. Het heeft ertoe geleid dat patiënten die in vroeger tijden stierven nu chronisch zieken zijn geworden, dat klein blijvende kinderen toch kunnen groeien en dat onvruchtbare vrouwen zwanger worden.” Toch is de moderne medische consument verre van tevreden en volgens Smit hangt dat samen met de klassieke benadering van endocriene aandoeningen: “In de eerste plaats zijn bloedconcentraties van hormonen heel moeilijk betrouwbaar te meten. In het ene ziekenhuis wordt je genezen verklaard, in het andere wordt je behandeld met radioactief jodium. En dan: wat zegt een bloedwaarde? Hormonen werken meestal in weefsels. Er is sterke behoefte aan veel betere labbepalingen en goede biomarkers om hormoonwerking in weefsels zichtbaar te maken.” 
“Ten slotte is er de vraag of wat we aan hormoonsuppletie geven wel deugt”, vervolgt hij. “Een standaarddosis bijnierhormoon mag levensreddend zijn, het verhoogt wel de kans op osteoporose en diabetes. Bovendien deugen de tabletten vaak niet en is al vlak na inname geen hormoon meer meetbaar. Toegegeven, het is enorm moeilijk om bijvoorbeeld de pulserende insulineafgifte van de alvleesklier exact na te bootsen, maar de farmaceutische industrie is ook weinig genegen te investeren in ontwikkeling van echt fysiologische behandelingen als daar geen behoorlijke winstmarge op zit.” 

Hormonen in actie

Smit ziet dus nog genoeg uitdagingen. Wat betreft de hormoonbepalingen benadrukt hij de noodzaak van landelijke harmonisatie en standaardisatie, zoals dat al ten aanzien van groeihormoon is gerealiseerd. Verder pleit hij voor onderzoek naar effecten van hormonen in stukjes weefsel afgenomen bij goed gedefinieerde patiëntengroepen en het zoeken naar biomarkers in bloed die daarmee corresponderen. “Voor die weefselanalyses werken we samen met professor Thomas Hankemeier van het Leiden Amsterdam Center for Drug Research. En dankzij de expertise van professor 
Clemens Löwik van onze afdeling kunnen we nu in diermodellen met kleurstoffen gemerkte hormonen in real time in actie zien. Volgende stap is dat bij de mens zichtbaar te maken met het onlangs door het LUMC aangeschafte 7Tesla MRI-systeem.” 
Naast al die onderzoeksprojecten is Smit voorzitter van de opleiding tot klinisch endocrinoloog en lid van de Commissie Medische Ethiek. Toch heeft hij nog tijd voor een andere passie: het maken van abstracte schilderijen. Eén avond per week gaat hij daarvoor naar het atelier van de kunstenaar Daniel Tavenier in Noordwijk. Een voorbeeld van eigen werk? Hij zoekt in zijn computerbestand en vindt een afbeelding die hij ooit verstuurde als kerstkaart: sobere kleurvlakken met silhouetten van mensen. “Ik was geïnspireerd door beelden die ik zag in Pompeï. Ik hang lang niet alle schilderijen thuis aan de muur, mijn dochters vinden ze te ‘depri’. Maar ik doe geen concessies. Dit zit nu eenmaal in me.” 

Wat zegt een bloedwaarde?  Hormonen werken meestal in weefsels

Ik hang lang niet alle schilderijen thuis aan de muur; mijn dochters vinden ze te depri

Top

Spannen en ontspannen

Pijn in het bekken, urineverlies, ontlasting laten lopen, problemen op seksueel gebied: het kan allemaal te maken hebben met een niet goed functionerende bekkenbodem. Veel vrouwen krijgen er last van na een bevalling, maar de klachten komen ook bij mannen voor. In de praktijk blijkt een bezoek aan de bekkenfysiotherapeut goed te helpen, maar een wetenschappelijke basis voor de behandeling was er nog niet. In haar proefschrift beschrijft bekkenfysiotherapeut Petra Voorham een aantal onderzoeken die samen de eerste fundamenten van die wetenschappelijke basis leggen.

door Masja de Ree
foto Arno Massee

Voorham begon bij het begin: de vragenlijsten die gebruikt wordt bij de anamnese. “Daar waren er een heleboel van”, zegt Voorham. “Maar ze behandelden allemaal slechts een deel van de problematiek. Ze concentreerden zich op plasklachten of seksueel functioneren, bijvoorbeeld.” Voorham stelde een complete lijst op – de PelFIs (Pelvic Floor Inventories Leiden) – en stelde de waarde daarvan vast. “De lijst is opgesteld voor bekkenfysiotherapeuten, maar ook bruikbaar voor artsen in het algemeen en bij onderzoek. Inmiddels is er zoveel vraag vanuit het buitenland, dat we de vragenlijst ook in het Engels gaan opstellen.”

Niet te slap

Na de anamnese volgt normaal gesproken een diagnostisch onderzoek. De 238 patiënten die meededen aan het promotieonderzoek van Voorham vulden een ‘plasdagboekje’ in, ondergingen een lichamelijk onderzoek en de spanning in de bekkenbodemspier werd gemeten met behulp van een probe, een langwerpig instrument. “We onderzochten of deze mannen en vrouwen in meer dan één gebied van de bekkenbodem klachten hadden.” Dat bleek het geval: plasklachten gaan vaak samen met problemen met de ontlasting én op seksueel gebied. Voorham: “Die conclusie heeft grote gevolgen. Het wijst erop dat we de bekkenbodem als totaliteit moeten benaderen. Een arts moet zich eerst een totaalbeeld vormen van de klachten van de patiënt en dan een totaalbehandelplan opstellen.” Een andere opvallende uitkomst van het onderzoek is dat 69 procent van de patiënten niet een te slappe, maar juist een te gespannen bekkenbodem had. Deze patiëntengroep moet de bekkenbodem dus leren ontspannen.

Waar zit die probe?

Zowel voor de diagnose als de behandeling van bekkenbodemklachten worden ‘technische’ hulpmiddelen gebruikt. Voorham bekeek waar de verschillende soorten probes die de spierspanning in de vagina of anus meten, in het lichaam geplaatst waren en wat deze dus maten. “Ik kwam tot de conclusie dat de verschillen zo groot waren, dat ze nooit allemaal hun werk kunnen doen. In samenwerking met de TU-Delft en de Technische Dienst van het LUMC hebben we een nieuwe probe ontwikkeld.” 
De in Amerika ontworpen elektromagnetische ‘stoel’, die ook enige tijd in het LUMC werd gebruikt voor de behandeling van bekkenbodemklachten, bleek bij geen enkele patiënt effect te hebben. Voorham: “ Deze behandelmethode wordt als gevolg van ons onderzoek weinig meer toegepast.”

Eén geheel

De holistisch kijk – de samenwerking tussen disciplines – is ontzettend belangrijk”, concludeert Voorham. “De patiënt zal daardoor beter begeleid worden en niet van de ene in de andere operatie rollen.” Maar er is nog veel onderzoek nodig. Bijvoorbeeld naar de verontrustende constatering die uit het onderzoek onder de 238 bekkenbodempatiënten in het LUMC naar voren kwam: 32 procent van de vrouwen en veertien procent van de mannen bleek slachtoffer te zijn van seksueel misbruik.

Petra Voorham-van der Zalm promoveerde op 6 februari op het proefschrift Towards evidence based practice in pelvic floor physiotherapy. Promotor: prof. dr. Guus Lycklama à Nijeholt (Urologie).

Stelling Patiënten zijn meer gebaat bij goede en eerlijke informatie in de spreekkamer, dan de vaak onvolledige of suggestieve informatie in de media. Leontien de Graaf

Top

Verder promoveerden

23 januari: Roelof Flierman, Towards adoptive cellular therapy of chronic autoimmune arthritis. Promotoren: prof. dr. Tom Huizinga en prof. dr. J.M. van Laar (Univ. Newcastle, UK). Over therapie met afweercellen bij reumatoïde artritis. 
23 januari: Leontien de Graaf, Skin carcinomas in organ-transplant recipients. Promotor: prof. dr. Rein Willemze (Huidziekten). Over huidtumoren die ontstaan na orgaantransplantatie.
24 januari: René Wouda, The Role of Wnt5 During Axon Guidance. Promotor: prof. dr. Jasprien Noordermeer (Moleculaire Celbiologie). Over het sturen van de groei van zenuwcellen tijdens de embryonale ontwikkeling.
23 januari: Mariska van der Plas, A Drosophila Model for Duchenne Muscular Dystrophy. Promotor: prof. dr. Jasprien Noordermeer (Moleculaire Celbiologie). Over de toepasbaarheid van een fruitvliegmodel voor onderzoek naar de mechanismen achter Duchenne spierdystrofie.
30 januari: Rolf Fronczek, Hypocretin Deficiency. Promotoren: prof. dr. Gert van Dijk (Neurologie) en prof. dr. Dick Swaab (UvA). Over het verlies van hypocretine in de hersenen bij verschillende ziekten en de gevolgen daarvan voor alertheid, metabolisme en temperatuur.
31 januari: Vincent van Weel, Growing blood vessels to treat limb ischemia. Promotoren: prof. dr. Hajo van Bockel en prof. dr. Paul Quax (beiden Heelkunde). Over het bevorderen van de groei van bloedvaten bij de behandeling van ischemie in de ledematen.
6 februari: Anne Yaël Nossent, Determinants of Plasma levels of von Willebrand Factor and Coagulation Factor VIII. Promotoren: prof. dr. Rogier Bertina (Hematologie) en prof. dr. Frits Rosendaal (Klinische Epidemiologie). Wat bepaalt de plasmaspiegels van twee stollingsfactoren die tot trombose kunnen leiden. 
6 februari: Joost Neijssen, The fate of intracellular peptides and mhc class I antigen presentation. Promotor: prof. dr. Jacques Neefjes (Immunohematologie).
7 februari: Marleen Hessel, Release characteristics of cardiac proteins after reversible or irreversible myocardial damage. Promotor: prof. dr. Arnoud van der Laarse (Hartziekten). 
7 februari: Yvonne Goekoop-Ruiterman. Zie elders in deze Cicero.

Top

IN MEMORIAM

PROF. DR. P.H. SCHMIDT (1926-2007)

Professor Pieter Schmidt was van 1967 tot zijn emeritaat in 1991 als afdelingshoofd en opleider verbonden aan de afdeling Keel-, Neus- en Oorheelkunde van het toenmalige AZL. Hij was erelid van de Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied en heeft in totaal tachtig KNO-artsen opgeleid. Hij was een man met groot gezag, die diepe indruk maakte, niet alleen als uiterst bekwame, allround vakman, maar vooral ook als mens en mensenkenner. Hij was een man met visie, die ons een geweldig erfgoed heeft nagelaten. 
De door hem ingevoerde grote visite en stafvergadering met een vaste structuur hadden een sterk didactische functie voor zowel de assistenten als de staf. Schmidt toonde daarbij een feilloos gevoel voor de essentie van iemands betoog en wist met één vraag die essentie bloot te leggen. Hij was duidelijk, streng en soms hard. Om de feiten heen draaien werkte op hem als een rode lap op een stier. Als je zijn uitleg niet onmiddellijk begreep, werd je geconfronteerd met uitspraken als “Spreek ik soms Spaans?” Zeggen dat je iets niet wist, maar wél zorgen dat je het een week later feilloos wist, dat was ook zijn eigen stijl. 
Sinds 1967 zetten wij op zijn instigatie stippen op de oren die geopereerd moeten worden om verwisseling van de zijde te voorkomen, een werkwijze die pas twee jaar geleden ziekenhuisbreed is ingevoerd voor bijvoorbeeld armen en benen.
Hij voerde de ADA-MEBA-map in, de Algemene DienstAanwijzingen en Medische BehandelAdviezen, die iedere assistent geacht werd binnen een week na aankomst te kennen, zoals iedere Nederlander geacht wordt de wet te kennen. Dit waren protocollen avant la lettre, die echter niet bedoeld waren om klakkeloos nagevolgd te worden. Want, zoals het bordje op het OK-complex van gebouw 25 vermeldde, enig gebruik van gezond verstand werd door hem van harte aanbevolen.
Tot de medisch-inhoudelijke erfenissen behoren niet alleen de naar hem genoemde “pleister van Piet”, een rolletje gelatineschuim dat in het oor wordt gebracht ter bedekking van wondranden, maar ook het trommelvliesbuisje, dat hij in Nederland introduceerde. Zijn belangrijkste verdiensten lagen in de neusbijholtechirurgie, de oorchirurgie en de audiologie. Met zijn kritische visie en gevoel voor het aantrekken van de juiste mensen stimuleerde hij baanbrekend onderzoek. Samen met KNO-arts Odenthal en de audiologen Spoor en Eggermont (nu hoogleraar in Calgary) heeft hij de elektrocochleografie tot ontwikkeling gebracht. Deze techniek is ook nu nog de gouden standaard om op objectieve wijze, frequentiespecifiek een verlies van gehoor vast te stellen.
In de laatste jaren van zijn carrière was hij milder en wijzer dan voorheen. Die wijsheid bleek ook uit zijn afscheidscollege, getiteld ‘Meer goed dan kwaad’, waarin hij ons voorhield dat al te agressief medisch handelen, hoe goed bedoeld ook, de patiënt ernstig en onnodig kan schaden.
Met zijn overlijden op 15 december 2007 is een monumentale man van ons heengegaan. Hij was niet alleen voor zijn kinderen, maar ook voor velen van ons een soort vader. Wij wensen zijn familie veel kracht toe bij het verwerken van zijn heengaan.

Namens de afdeling KNO:
prof. dr. ir. J.H.M. Frijns, afdelingshoofd KNO

Top

DWARS

Van Bergman tot Zwetsloot

Per 1 februari is de stand vijftien. Maar gelukkig, op 1 april stijgt het aantal weer naar zestien. We hebben het over vrouwen aan de top, vrouwen die het verder brengen dan universitair hoofddocent, senior onderzoeker, chef de clinique en wat je nog meer hebt in de subtop. Hoogleraren dus. De redactie van Cicero (66,7 procent vrouw) houdt het al jaren nauwgezet bij. Pauline Verloove-Vanhorick vertrok op 1 februari, maar we krijgen Christine Mummery er per april voor terug. Zo’n drie jaar geleden zat het LUMC op minder dan de helft van dit aantal. Het gaat dus de goede kant op.
Minder snel dan de absolute aantallen stijgen de percentages. Want het aantal mannelijke hoogleraren is nog harder toegenomen. Het is onbegrijpelijk, gezien het takenpakket van de hoogleraar van vandaag. Multitasken: wie waren daar ook alweer goed in?

Bomen over planten

Haast niemand zal het ontgaan zijn dat de botanische aankleding van de centrale hal in het LUMC een metamorfose heeft ondergaan. Oftewel: er zijn nieuwe planten (Rhapis excelsa – stokpalm, vermeldt het koperen bordje op de pot) gepoot. Zou dit initiatief ontsproten zijn aan de aandacht die we eerder besteedden aan de weinig levenslustige takken die er stonden? We namen toen in elk geval geen blad voor de mond. De contouren van het nieuwe restaurant beginnen zich trouwens ook al langzaam af te tekenen. Oei, het zou toch niet zo zijn dat daar straks ook niks meer op aan te merken valt? Straks wordt het nog lastig om een onderwerp te bedenken om eens lekker klagerig met elkaar over te bomen …

Van Mummery tot Yazdanbakhsh

Meer over vrouwen aan de top. Tussen de 14de en de 17de eeuw konden Nederlandse vrouwen beter tellen en rekenen dan hun seksegenoten in andere landen, hebben historici onlangs ontdekt. Dat klopt wel met de verhalen van reizigers uit die tijd over de zelfstandige dames die ze hier aantroffen. Holland handelde en de vrouwen deden ijverig mee. 
Maar dan nu! Nederland bungelt altijd onderaan in lijstjes ‘vrouwen aan de top’. En van de zestien vrouwelijke hoogleraren die het LUMC straks heeft, zijn er drie van buitenlandse afkomst. Ook dat geeft te denken. Terwijl vrouwen elders zich bevrijdden bleven de meeste Nederlandse vrouwen tevreden met hun eeuwenoude heerschappij over het huishoudboekje. De wet van de remmende voorsprong misschien?

Afscheid van koffie-Coby

Op donderdag 31 januari was het even slikken bij de Raad van Bestuur. Coby Verduin, sinds 1993 speciaal voor de bestuurderen aangesteld als gastvrouw, ging met vervroegd pensioen. Het herkenbare beeld van Coby die in de gang met haar karretje aan het scharrelen is, gaat verloren. Coby was een fenomeen, zeggen betrokkenen, een schat van een gastvrouw. Citaat: “Ze denkt in kwaliteit” – een woord dat zoals bekend rondzoemt op de H-1. We zullen haar erg gaan missen, zegt iedereen. Want wie weet nu voortaan uit haar hoofd wie er van een soepje houdt, wie er melk en suiker in de koffie heeft en wie er graag een koekje bij oppeuzelt? Jammer voor de hooggeplaatste heren en dames, maar deze luxe verdwijnt. Coby gaat voortaan haar kleinkinderen verwennen.

Verboden (niet) te roken

Temidden van de vele gasten van de koffiecorner in het LUMC lichtte het puntje van haar sigaret vrolijk op als ze een trekje nam. Gedreven door goede bedoelingen en na overwinning van eigen bedeesdheid sprak een Cicero-redacteur haar aan. “Pardon mevrouw, u mag hier niet roken!” Wat bleek? De mevrouw rookte een nepsigaret – niet de wat lange SuperSmoker die zo vaak in de media verschijnt, maar een perfect gelijkende replica van de filtersigaret. Zo’n elektronische sigaret produceert wel nicotine maar geen rook, hij stinkt niet en omstanders lopen geen gezondheidsrisico’s. Dus verstokte rokers hoeven niet meer in weer en wind naast de draaideuren te gaan staan? Helaas, om verwarring te voorkomen is ook een neppeukie roken in het LUMC verboden. Je zou als argeloze bezoeker immers eens kunnen gaan denken dat binnen roken wél gewoon mag. Ach, het wordt je als roker ook niet gemakkelijk gemaakt. De chocoladesigaret was ook al verboden.

Top

Downloads

• Cicero: 9 februari 2008 nr. 2 (PDF, 1.2 MB)