14 oktober 2006

Nummer 12
Doorbraak. Vaccin biedt hoop direct na diagnose suikerziekte.
Een swingende organisatie. Nieuwe bestuursvoorzitter benadrukt verantwoordelijkheid van professional. Vreemd en eigen. Afweer inzetten tegen kanker.

---

• Hoop voor nieuwe suikerpatiënten
• Preventie diabetes type 2 door pil niet zomaar afwijzen
• Fietsen blootgelegd
• Oogheelkunde onder nieuwe leiding
• Vitamine D onder de maat in Den Haag
• Een swingende Organisatie
• Vreemde cellen en auto-immuunziekten
• Signalen remmen
• Jong, onderzoekend, buitenlands
• Handen- en voetenkwaal
• Baby’s verkassen
• Altijd geroezemoes
• Een kwestie van selectie
• Twee winnaars
• Ouderen hebben meer baat bij elektroshocks
• Stollingseiwitten maken verschil
• Worm in Ghana is te bestrijden
• Een neus voor viruseiwitten
• Modellen voor de lange termijn
• Raamwerk voor biomarkers
• Rekenen aan genomen van families
• Twee kanten van spierdystrofie
• DWARS

---

Hoop voor nieuwe suikerpatiënten

Er moesten eerst flink wat tegenvallers worden geïncasseerd. Veelbelovende behandelingen voor diabetes type 1 maakten de beloftes niet waar. Onderzoekers hielden de moed erin en alle investeringen lijken nu hun vruchten af te werpen.

door RAYMON HEEMSKERK

Een experimenteel vaccin tegen diabetes type 1 is getest bij zeventig kinderen en jongeren tussen de tien en achttien jaar die net hadden gehoord dat zij deze ziekte hebben. Zij kregen op de eerste en dertigste dag van het onderzoek een injectie van 20 microgram van het nieuwe middel of een placebo. Dr. Bart Roep (Immunohematologie & Bloedtransfusie) vindt de eerste resultaten bemoedigend. “De kinderen die het vaccin hadden gekregen hoefden in de volgende vijftien maanden dagelijks minder insuline in te spuiten dan de groep die de placebo kreeg. Dat maakt de kans op complicaties op de langere termijn kleiner.” Of het nieuwe middel het ziekteproces echt stopt, is nog niet te zeggen. De senior-onderzoeker spreekt liever over ‘remmen’. “Maar remmen is al heel wat, hoe langer je insuline blijft maken, hoe beter. De kwaliteit van leven is dan een stuk beter. Bovendien zijn er tot nu toe geen bijwerkingen gesignaleerd. Dat het zo goed lijkt te
werken is echt een verrassing.”

Egyptenaren
“Diabetes type 1 is een auto-immuunziekte. Het ontstaat door een ontspoorde afweer-
reactie, waarvan de insulineproducerende bèta-cellen in de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier het slachtoffer zijn”, legt Roep uit. Hoe de ziekte precies ontstaat is nog niet duidelijk, maar genetische gevoeligheid speelt in elk geval een rol. Wie diabetes type 1 heeft verliest steeds meer bèta-cellen in de eilandjes van Langerhans en maakt dus zelf steeds minder insuline aan. Insuline is het hormoon dat ervoor zorgt dat na een maaltijd de
suikerspiegel in het bloed goed geregeld wordt. Een te grote hoeveelheid suiker in het bloed is schadelijk. De proefpersonen van het Zweedse onderzoek hadden allemaal antilichamen in hun bloed tegen het eiwit GAD65, een eiwit van de insulineproducerende bèta-cellen in de alvleesklier. Het vaccin, dat is ontwikkeld door het Zweedse biotechnologiebedrijf Diamyd Medical en nu is getest, bestaat verrassend genoeg uit dit eiwit. Hoe dit er precies voor zorgt dat de eilandjes van Langerhans gespaard blijven is niet duidelijk.
Roep: “Het idee is dat je het kunt vergelijken met desensibilisatie bij een allergie: juist door bijvoorbeeld bijengif te nemen word je er uiteindelijk ongevoelig voor. Het lichaam went er aan en reageert er dan niet meer zo hevig op. Je moet hier wel mee oppassen, want het is nog nooit eerder gedaan bij autoimmuunziekten. Aan de andere kant is diabetes ook heel ernstig, dus je mag wel enig risico
nemen. We zijn al duizenden jaren bezig met symptoombestrijding – de Egyptenaren
deden dat al met diëten. Er zijn veel teleurstellingen geweest met behandelingen die bij proefdieren werkten, maar bij mensen helaas niet. Maar nu gaan we eindelijk toe naar het echt genezen van diabetes. Er blijkt voor deze patiënten toch licht aan het einde van de
tunnel.”

Dirigenten
Dat GAD65 het eiwit is dat door T-cellen van het immuunsysteem wordt aangevallen, is door Roep en collega’s eerder al aangetoond. Toch hebben Zweedse onderzoekers hier nu een vaccin mee ontwikkeld. Roep: “Zij hebben gegokt en gewonnen. Wij hebben het niet aangedurfd om dit bij patiënten te testen. Het had namelijk ook gekund dat de ziekte er juist door zou verergeren.” In het lumc wordt ook aan een diabetesvaccin gewerkt. Hier is voor synthetische eiwitfragmenten (peptiden) gekozen, maar het principe is hetzelfde. Ook dit type vaccin is bij de eerste patiënten al in staat gebleken de bèta-celfunctie te behouden zonder bijwerkingen te veroorzaken. Roep is overigens niet helemaal gelukkig met het woord ‘vaccin’. “Hier onderdrukt het vaccin de afweer. Normaal gebruik je een vaccin juist om een immuunrespons op te wekken.”
Een belangrijk verschil met de Zweedse onderzoekers is dat de groep van Roep dendritische cellen erbij betrekt. “Dendritische cellen zijn de dirigenten van ons afweersysteem. Zij bepalen of de afweerreactie hevig is of juist niet. We willen dendritische cellen bij patiënten via het bloed afnemen. Vervolgens proberen we deze cellen zodanig te bewerken dat ze de ontsteking in de alvleesklier juist remmen en dan plaatsen we ze terug.” Voor dit onderzoek hebben Roep en collega’s onlangs twee miljoen dollar gekregen van de Juvenile Diabetes Research Foundation in New York.

Timing
Om te profiteren van de behandeling moeten patiënten eilandjes van Langerhans hebben die nog in enige mate insuline produceren. Mensen die pas onlangs de diagnose ‘type 1 diabetes’ hebben gekregen, zijn daarom de voornaamste doelgroep. Uit voorzorg het vaccin toedienen aan mensen met een verhoogd risico om diabetes te krijgen is voorlopig nog geen optie. “Daarbij zijn er twee
problemen: ten eerste weet je nooit zeker wie de ziekte gaat krijgen. Ten tweede blijkt de
timing heel belangrijk. Als je op het moment van toediening geen ontsteking in de alvleesklier hebt, is de kans van slagen klein. We willen uiteindelijk wel preventief gaan werken, maar dan moeten we eerst beter kunnen inschatten wie hoogstwaarschijnlijk diabetes zal gaan krijgen.”
Nu is dat nog erg lastig volgens Roep. “Als het in de familie zit heb je nog 95 procent kans om gezond te blijven. Zelfs van mensen die antistoffen in het bloed hebben tegen de eigen bèta-cellen blijft negen van de tien gezond. Pas als het vaccin superveilig blijkt, is het geschikt om toe te passen bij een grotere groep mensen met diabetes in de familie.
We moeten nu eerst de loose ends verbinden: welke dosis, wanneer.”

Nationaal platform
Met de nieuwe behandelingsmogelijkheden tegen diabetes in het vooruitzicht achtte Roep de tijd rijp voor een nationaal platform voor trials met interventietherapieën in type 1 diabetes. Hierin werken verschillende instellingen en behandelcentra samen aan klinische trials in Nederland. Naast het lumc zijn dat onder meer het Academisch Medisch Centrum en het Onze-Lieve-Vrouwegasthuis in Amsterdam en centra in Zwolle en Groningen. Ook de nieuwe instelling Diabeter in Rotterdam doet mee. Dit centrum richt zich op de behandeling van diabetes bij kinderen en jong-volwassenen uit heel Nederland. De verwachting is dat in de loop van volgend jaar de eerste patiënten die net type 1 diabetes hebben, uitgenodigd kunnen worden voor deelname aan experimentele interventietrials.
De nieuwe behandeling kan naar verwachting veel geld gaan besparen. “Eén op de tweehonderd Nederlanders heeft diabetes type 1. Dit kost onze gezondheidszorg ongeveer een miljard euro per jaar.” Maar het belangrijkste is natuurlijk het leed dat veel patiënten bespaard kan blijven. “De symptoombestrijding bij diabetes is al veel beter dan vroeger. Toch krijgen veel patiënten op termijn te maken met complicaties van een schommelende bloedsuikerspiegel, zoals blindheid, hart- en vaatziekten en nierfalen.”
Roep benadrukt dat diabetes type 2, vroeger wel ouderdomsdiabetes genoemd, een heel ander probleem is, waarvoor het vaccin dan ook geen oplossing biedt. “De symptomen
lijken op die van type 1, maar type 2 is geen afweerprobleem. Het ontstaat meestal door een combinatie van verkeerde levensstijl en erfelijke aanleg. Patiënten met dit type maken nog wel insuline, maar het werkt onvoldoende.”

Top

Preventie diabetes type 2 door pil niet zomaar afwijzen

Mensen met een verhoogde bloedsuikerspiegel hebben een grotere kans om diabetes mellitus type 2 te krijgen dan anderen. Maar als zij het middel rosiglitazon slikken, loopt die kans terug, blijkt uit een publicatie in The Lancet van 23 september. “Hier moeten we niet aan beginnen, dit is
medicalisering”, luidde de reactie van een aantal artsen in onder andere NRC Handelsblad. Maar dr. Hanno Pijl, hoofd van de diabeteskliniek, wijst het idee niet zonder meer af.

door WILLY VAN STRIEN

Rosiglitazon is al een aantal jaren op de markt onder de merknaam Avandia® als geneesmiddel voor diabetes type 2, ‘ouderdomssuikerziekte’. Bij die ziekte is de bloedsuikerspiegel te hoog doordat cellen ongevoelig zijn geworden voor het hormoon insuline dat ze helpt om suiker uit het bloed op te nemen. Rosiglitazon verhoogt de gevoeligheid van cellen voor insuline en dat brengt de suikerspiegel weer omlaag.
Nu blijkt rosiglitazon ook bruikbaar voor mensen die een wat verhoogde bloedsuikerspiegel hebben, maar nog geen diabetes en geen klachten. Dat is de uitkomst van het project DREAM (diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazon medication). Als mensen met een verhoogde bloedsuikerspiegel drie jaar rosiglitazon slikken, wordt de kans dat ze diabetes krijgen 60 procent kleiner. Bovendien is de kans dat hun bloedsuikerspiegel weer normaal wordt 70 à 80 procent groter dan wanneer ze het middel niet nemen. Meteen toen dr. Hanno Pijl het artikel erover in The Lancet las, was hij onder de indruk: “Dat is een fors effect.”
Hij krijgt vaak mensen op zijn spreekuur die door hun huisarts zijn verwezen omdat ze te zwaar zijn. Als hun bloedsuikerspiegel te hoog blijkt, lopen ze een behoorlijk risico dat ze binnen vijf jaar diabetes krijgen: 40 procent. Pijl: “Dan is er alle reden om iets aan preventie te doen. En de meest veilige en effectieve manier is, gezonder te gaan leven.” Concreet betekent dat, dat hij zulke mensen aanraadt om per dag ten minste 500 calorieën minder te eten dan ze gewend zijn – oftewel twee of drie belegde boterhammen minder – en zich elke dag drie kwartier een beetje in te spannen – met fietsen of flink wandelen bijvoorbeeld. “Dan loopt de kans op diabetes met 60 procent terug, dus van 40 naar ongeveer 25 procent.”
Er is één nadeel: “De meeste mensen houden dat niet vol. En nu is er dus een middel dat een even groot effect heeft. Dat is interessant.” Het negatieve commentaar van anderen ergert hem een beetje. “Natuurlijk moet je je altijd afvragen wanneer een preventieve maatregel wel of niet zinvol is. Want je behandelt mensen die geen klachten hebben en misschien niet eens ziek geworden zouden zijn zonder de ingreep. Maar het gaat hier om mensen met een grote kans op diabetes, en dat is een ziekte die ernstige complicaties kan hebben voor ogen, nieren, hart en zenuwstelsel. Vergelijk het met een verhoogde bloeddruk. Mensen hebben daar geen last van, maar het verhoogt de kans op hart- en vaatziekten zoveel dat artsen het verstandig vinden om bloeddrukverlagende middelen voor te schrijven. Ik vind een middel om diabetes te voorkómen in principe verdedigbaar, al blijft een verandering van levensstijl mijn eerste keus.” Een combinatie van beide zou waarschijnlijk het allerbest zijn.
Rosiglitazon heeft wel wat bijwerkingen. Het verhoogt de kans op hartfalen; als duizend mensen met een verhoogde bloedsuikerspiegel rosiglitazon slikken, zal dat 144 mensen vrijwaren van diabetes, terwijl bij 4 à 5 mensen extra de pompfunctie van het hart verminderd zal zijn.
Een andere bijwerking is vochtophoping en extra vetvorming, met als gevolg een gewichtstoename van gemiddeld ruim twee kilo. Pijl: “Dat vet is heupvet en dat is minder schadelijk voor de gezondheid dan buikvet. Maar met die gewichtstoename zijn de mensen waar het om gaat, mensen die meestal al te zwaar zijn, natuurlijk niet blij. Dat kan een reden zijn waarom ze deze pil niet zouden willen gebruiken.”
Voorlopig mogen artsen rosiglitazon overigens nog niet voorschrijven om diabetes te voorkómen. Het moet eerst voor die toepassing worden geregistreerd en voor het zover is, is nog nader onderzoek nodig.

Top

Fietsen blootgelegd

Opeens staan ze buiten: de fietsen in de stalling aan de spoorzijde. Een pasje heb je niet meer nodig om hier je fiets neer te zetten. Het heeft allemaal te maken met de aanleg van een ondergrondse fietsenstalling vóór gebouw 1. Daarvoor moet de grond bouwrijp gemaakt worden en in de grond lopen kabels en leidingen, onder meer voor de kaartlezers naast de deuren. Die moesten dus weg. “Uit veiligheidsoverwegingen hebben we besloten ook twee wanden weg te halen”, aldus Huib Groen, werkvoorbereider bij Infra. “Dan heeft de bewaking beter zicht op wat er in de stalling gebeurt.”
Op den duur zal de stalling helemaal verdwijnen, in verband met het bestemmingsplan en afspraken met de gemeente. De fietsen moeten nog even wachten tot de nieuwe stalling klaar is. In principe, zegt Martin Buijs, manager nieuwe werken, gaan we eind 2006 bouwen. Tussen de b-ingang en de hoofd-ingang komt een opbouw op het voorterrein met een brede trap naar beneden. “We zijn al een jaar bezig”, aldus Buijs, “maar het is passen en meten.”
Over de vergaande plannen voor bebouwing van het voorterrein en het terrein aan het spoor hopen we in een volgende Cicero te berichten. (MvB)

Top

Oogheelkunde onder nieuwe leiding

Dr. Gré Luyten is per 1 september benoemd tot hoogleraar Oogheelkunde en hoofd van de afdeling. Die plaats is bijna twee jaar onbezet geweest. Luyten deed zijn opleiding in het Oogziekenhuis Rotterdam. Daarna werkte hij in het Erasmus MC waar hij in 1992 mede aan de wieg stond van de afdeling oogheelkunde. In Leiden is dat natuurlijk anders. “Een gevestigde afdeling met goed georganiseerde overlegstructuren”, zegt de nieuwe hoogleraar. “De communicatie binnen de
afdeling verloopt gestroomlijnd, dat valt me op.”
De Leidse oogheelkunde heeft als zwaartepunten oncologie en in het bijzonder oogmelanomen, en kinderoogheelkunde. Op beide terreinen denkt Luyten iets te kunnen toevoegen. “In Rotterdam had ik een eigen onderzoeksgroep voor de genetische aspecten van oogmelanomen. Hier is het onderzoek meer immunologisch georiënteerd. Beide groepen ontmoeten elkaar steeds meer. Verdere uitbouw zie ik in de richting van beeldvorming, meer gerichte therapieën en basaal genetisch onderzoek.”
Kinderoogheelkunde concentreert zich nu in Leiden op de strabelogie (operaties bij scheel zien). Luyten wil de afdeling graag uitbouwen tot landelijk verwijzingscentrum voor de kinderoogheelkunde in brede zin. “Dus ook voor chirurgie binnen het oog, genetica, slechtziendheid en elektrofysiologie, zeg maar de neurologie van het oog”.
Nieuw wordt de refractiechirurgie: de implantatie van lenzen bij zeer bijzienden voor wie laseren geen optie is. Luyten zelf zal die operaties gaan uitvoeren. Hij is daarnaast voorzitter van het Nederlands Gezelschap voor Refractiechirurgie. Die maakt richtlijnen en houdt toezicht op de kwaliteit van onder meer laseroperaties.
De nadruk moet steeds liggen op onderzoek, vindt de hoogleraar. “Dat betekent ook dat routine-ingrepen zoals staaroperaties in samenspraak met de omliggende klinieken zo efficiënt mogelijk gestroomlijnd gaan worden.” (MvB)

Top

Vitamine D onder de maat in Den Haag

Zwangere vrouwen van niet-westerse afkomst hebben veel lagere concentraties vitamine d in hun bloed dan westerse zwangeren. Dat bleek in een onderzoek onder 358 Haagse vrouwen uit verloskundige praktijken in zogeheten achterstandswijken. De vitamine D-concentratie bij Marokkaanse zwangeren was minder dan de helft van die van de westerse zwangeren. Bij Turkse vrouwen was het zelfs minder dan een derde en bij andere groepen lag de concentratie ongeveer op de helft. Een vijfde van de Turkse vrouwen had zelfs zo weinig vitamine d in het bloed dat het niet te detecteren was.
Anders gezegd: waar 8 procent van de Westerse vrouwen een tekort had, was dat bij
84 procent van de Turkse, 81 procent van de Marokkaanse en 59 procent van de andere niet-westerse vrouwen het geval. “Wij hanteren een bepaalde grens om dat tekort vast te stellen”, licht onderzoeker dr. Barend Middelkoop van Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde toe. “Maar daar denkt niet iedereen hetzelfde over. Misschien moet die grens wel omhoog en dan hebben de niet-westerse zwangeren misschien wel allemaal een
tekort.”
Het zou goed kunnen dat het tekort niet alleen bij zwangeren voorkomt, maar bij alle niet-westerse vrouwen en mannen. “Er zijn twee goede redenen om het bij zwangeren te onderzoeken. Die zijn goed bereikbaar want ze komen geregeld langs bij een verloskundige praktijk. En het gaat niet alleen om hun eigen belang maar ook om dat van het kind.” Dat heeft vitamine D nodig voor het aanmaken van botten en een gezonde groei en ontwikkeling. Een vitamine D-tekort tijdens de zwangerschap kan ook de oorzaak zijn van stuipen ná de geboorte.
Waar de grote verschillen in vitamine D-concentratie vandaan komen is niet precies bekend. Middelkoop: “Er loopt nu een groot onderzoek, waarin we kijken naar huidtype, voeding, spierkracht en klachten aan spieren, de mate van bedekking en blootstelling aan direct zonlicht. Maar daar hebben we de resultaten nog niet van.” Vooralsnog durft Middelkoop wel de stelling aan dat screening gewenst is. “Als de verloskundige tóch prikt, kan ze ook naar vitamine D laten kijken. En een supplement voorschrijven als dat nodig is. Je geeft niet gauw een overdosis.”
In het onderzoek participeerde onder meer de GGD in Den Haag, waar Middelkoop ook een aanstelling heeft. De onderzoekers publiceerden in het augustusnummer van The American Journal of Clinical Nutrition, dat er ook een editorial aan wijdde. (MvB)

Top

Een swingende Organisatie

Veertien jaar lang stond neuroloog Onno Buruma aan het hoofd van de Leidse academische geneeskunde. Op 1 september volgde reumatoloog Ferry Breedveld hem op. In gesprek met Cicero geeft hij een voorproefje van de koers voor de komende jaren. Concurreren om onderzoeksgeld: ja. Om patiënten: zo min mogelijk. En graag veel ruimte voor kennis en initiatief.

door MIEKE VAN BAARSEL

Weer een dokter aan het hoofd!
Ja, dit is een huis voor en door professionals. Dat spreekt niet vanzelf: in sommige UMC’s en zeker in ziekenhuizen kiest men voor bestuurlijke ervaring uit andere sectoren. Daarnaast treedt dan een stafconvent op, dat
nevengeschikt is aan het bestuur. Wij hebben gekozen voor een lijnorganisatie: als het goed is zijn alle professionals betrokken bij de
besluitvorming. Ervaring van buitenaf zetten we in op andere plaatsen. Ik heb nooit een managementdiploma gehaald. Maar het ligt toch voor de hand om iemand uit het vak aan de top te hebben. Waarom is de trainer van het Nederlands elftal meestal iemand die je vijftien jaar geleden bewonderde als voetballer? Iemand uit de eigen tak van sport heeft een voorsprong. Dan heb ik het over keuzes tussen controle en ruimte voor ervaren professionals, maar ook over het beoordelen van de kwaliteit van ons werk. De afgelopen jaren heeft minister Hoogervorst topbestuurders uit het bedrijfs-leven de gezondheidszorg laten beoordelen. Bakker van TPG keek bijvoorbeeld naar logistiek en Scheepbouwer van KPN naar ICT en marktoriëntatie. Als je die rapporten leest, bekruipt je twijfel of ze de complexiteit van de processen in de zorg genoeg hebben onderkend. Het rapport over veiligheid van Shell-topman Willems was overigens wel vernieuwend.

Decentralisatie, verantwoordelijkheden zo laag mogelijk in de organisatie: dat was de lijn van de afgelopen jaren. Gaat u daarmee door?
Jazeker. We willen graag mensen het gevoel geven: daar ga ik over en dat kan ik veranderen. Hoe krijg je dat voor elkaar? Door meer beslissingen over personeel en financiën naar de afdelingen te brengen. Dat geldt ook voor de organisatie van de laboratoria en de klinieken. Dokters zijn bij uitstek in staat om zowel vanuit doelmatigheid als met de blik van de patiënt naar ons bedrijf te kijken en dan initiatieven voor verandering te nemen. Zo ook onderzoekers op hun terrein. Maar dat gebeurt nog te weinig. ‘Ik ben maar een van de velen, en anderen gaan erover’, zie je veel mensen denken. ‘Dus ik kan niets veranderen’. Maar het kan wél. Op iedere plek in huis hoort een goed idee een vervolg te krijgen: een goede discussie en een goed besluit vanuit de lijn van de organisatie.

Hoe ver kun je gaan met decentralisatie zonder dat iedereen z’n eigen koers gaat varen?
Het blijft een kwestie van de juiste balans tussen controle en ruimte voor initiatief. Te veel regels kunnen ten koste gaan van de dynamiek. De eigen verantwoordelijkheid van de professional moet het uitgangspunt zijn. Het bestuur richt zich op de kaders en de spelregels waarmee we elkaar willen aanspreken. Soms zullen dingen daardoor uit elkaar lopen – dat moet dan maar. Een voorbeeld: bij Hartziekten zitten een paar hard-lopers op ICT-gebied. Daar is een grotendeels papierloos systeem opgezet, een elektronisch patiëntendossier dus. Het is niet uitgesloten dat te zijner tijd landelijk of door het LUMC andere keuzes worden gemaakt. Dat kan geen reden zijn om nu op de rem te gaan staan.

Het LUMC is klein in vergelijking met andere umc’s: vormt dat een bedreiging?
We zijn relatief klein als ziekenhuis, niet in onderwijs en onderzoek. Dat heeft ook voordelen. In de grootste UMC’s verschuift het zwaartepunt naar de ziekenhuiskant. In het LUMC willen we ons meer concentreren op onderwijs en onderzoek. Wij zijn goed in translationeel onderzoek, dat wil zeggen dat de resultaten van experimenteel onderzoek worden vertaald naar patiënten. Doordat we worden omringd door ziekenhuizen die de meeste routinezorg op zich nemen, kunnen wij ons beter richten op patiëntengroepen die passen bij de research. Uiteraard moeten we goed opletten dat studenten en assistenten voldoende ervaring kunnen opdoen in het vak dat de meesten later zullen uitoefenen. We blijven een klein percentage routinezorg leveren. En voor stageplaatsen onderhouden we goede contacten met de ziekenhuizen in de directe omgeving.

Van welke regering heeft het LUMC het meest te verwachten?
Op dit moment draagt geen enkele politieke partij meer uit dat we het goed voor elkaar hebben in de gezondheidszorg. De sector is lastig en werkt niet doelmatig, dat is het beeld. Alle partijen, van links tot rechts, vinden dat de zorg eens flink opgeschud moet worden. Marktwerking zou de oplossing zijn. Gelukkig zijn er meer positieve geluiden over het stimuleren van onderwijs en onderzoek. Voor het lumc is het van belang dat de marktwerking niet ten koste gaat van onze publieke onderwijs- en onderzoekstaken.
Dat geldt ook voor de zorg aan patiënten die speciaal naar een UMC worden verwezen.

Geen marktwerking voor UMC’s?
Competitie om de geldpotten voor onderzoek: prima. Om vestiging van nieuwe topklinische zorg: idem. Maar dan. Het LUMC ziet zich graag als partner van de eerste- en tweedelijns gezondheidszorg, niet als concurrent. Stel je voor dat iemand zich meldt bij een ziekenhuis in deze regio met een ziekte waarover bij ons zeer gespecialiseerde kennis aanwezig is. Dan is het in het belang van de patiënt dat hij verwezen wordt. Of neem de gang van zaken rond oudere patiënten met een heupfractuur. Stel dat wij dat beter willen gaan aanpakken over de eerste, tweede en derde lijn, dus van huisarts tot UMC. Hoe succesvol zal de samenwerking verlopen als je elkaar op een ander terrein de kaas van het brood moet eten? Een goed UMC is de afdeling Research & Development van het geneeskundig bedrijf en niet de concurrent van de productieafdeling. Daarom is het nodig dat academische patiëntenzorg bekostigd blijft uit de publieke middelen.

Wat moet echt beter hier in huis?
Om te beginnen: de communicatie. Kijk, ik ken iedereen hier in huis en ook als divisievoorzitter was ik al goed op de hoogte van wat er speelde. Maar dan spreek ik collega’s bij de fietsenstalling, belangrijke goede mensen, die niets weten van grote ontwikkelingen. Ze worden via de lijn onvoldoende op de hoogte gehouden. Het is geen kwade wil, daar ben ik van overtuigd, maar het moet professioneler. Als iemand iets meldt aan een leidinggevende, dan moet er na discussie op de juiste plaatsen een goed antwoord komen. En andersom: als er op centraal niveau gewerkt is aan een calamiteitenplan of een introductiecursus, dan mag het bestaan daarvan ook niet onbekend blijven.

En in de contacten met andere ziekenhuizen?
In het LUMC wordt veel patiëntgebonden onderzoek gedaan en veel zorgvernieuwing ontwikkeld. Bovendien hebben we expertise die niet in iedere stad beschikbaar is. De omvang hiervan varieert per vak, maar gemiddeld is het bijna de helft van de medisch zorg. Die voorzieningen moeten beter uitgedragen worden in het land. Vooral de hier
opgeleide artsen kunnen onze ambassadeurs zijn en onze banden met algemene ziekenhuizen versterken. Dat komt de verwijzingen ten goede en bovendien hebben we die contacten nodig om de patiëntenzorg permanent te verbeteren. Vaak wordt zorgvernieuwing pas verbreid in het land als die helemaal
uitontwikkeld is. Het is juist beter om de partners er eerder bij te betrekken.
Overigens: deze dingen komen als eerste bij me op, maar met het mission statement in
gedachten moeten we het over alles hebben!

Uw voorganger maakte zijn excuus dat hij niet complimenteus genoeg was geweest. Gaat u meer schouderklopjes uitdelen?
Ik zal proberen niet minder door het huis te lopen dan ik altijd gedaan heb en in gesprek te blijven met zoveel mogelijk medewerkers. Ik wil met groepen mensen langer doorpraten over onze organisatie, los van belangen. Het gaat er om dat het LUMC aantrekkelijk is om te werken en dat we soepel inspelen op veranderingen. Als we er een swingende organisatie van maken en we zijn het daarover eens, dan is dat het mooiste compliment dat we elkaar kunnen geven.

Belt u uw voorganger nog wel eens?
Zeker, Buruma is tot 1 december officieel adviseur van de Raad van Bestuur. En hij heeft zich bereid verklaard om ons met raad bij te staan als dat nodig is.

Top

Vreemde cellen en auto-immuunziekten

Chimerisme is een intrigerend verschijnsel. Het is de naam van het verschijnsel dat iemand cellen van een ander individu in zijn lichaam heeft. Mogelijk speelt dat een rol bij auto-immuunziekten, zo blijkt uit onderzoek van Idske Kremer Hovinga en Marije Koopmans (beide Pathologie) onder leiding van dr. Ingeborg Bajema. Vrouwen met systemische lupus erythematosus (SLE) bleken vaker chimere cellen in hun nieren te hebben dan gezonde vrouwen.
Kremer Hovinga: “SLE is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van antilichamen tegen partikels in de celkern, met name tegen DNA. De ziekte komt veel vaker bij vrouwen voor, zoals veel auto-immuunziekten. Verschillende organen kunnen erdoor aangetast worden. Als het de nieren treft heet het lupus nefritis en dit kan allerlei complicaties geven, zoals nierfalen. Een deel van de chimere cellen in de nieren van vrouwen met lupus nefritis zijn T-cellen.” Tot welk celtype de chimere cellen in de nieren van gezonde vrouwen behoren werd in dit onderzoek niet bekeken. Vanwege het geringe aantal is dat lastig.
Wat de lichaamsvreemde T-cellen (afweercellen) precies met het immuunsysteem doen moet nog verder onderzocht worden. De onderzoekers kunnen er slechts over speculeren. “Het zou kunnen dat ze het lichaam van hun ‘gastheer’ aanvallen, waardoor de verschijnselen van een auto-immuunziekte ontstaan. Het kan ook dat de aanwezigheid van die chimere cellen alleen een symptoom is van het feit dat die vrouwen een immuunsysteem hebben waar wat mis mee is, waardoor zij ook een auto-immuunziekte hebben gekregen”, zegt Koopmans.
Ook over de herkomst van de chimere cellen is weinig duidelijkheid. Waarschijnlijk is zwangerschap een van de belangrijkste bronnen. “Er is lang gedacht dat de scheiding tussen moeder en kind bij de zwangerschap nagenoeg absoluut is. En dat blijkt dus toch niet zo te zijn. Kort na de bevalling hebben bijna alle vrouwen chimere cellen.” Als dit een oorzaak is van auto-immuunziekten zou het kunnen verklaren waarom deze veel vaker vrouwen treffen. Het meeste onderzoek naar chimerisme is ook bij hen gedaan, omdat het bij mannen lastiger te onderzoeken is. Het makkelijkst is namelijk om te kijken of er cellen met een
Y-chromosoom aanwezig zijn. Deze kunnen niet van de vrouw zelf zijn, omdat zij twee X-chromosomen heeft.
Toch is chimerisme ook bij mannen aangetoond door te kijken naar HLA-verschillen (HLA zijn antigenen die op witte bloedcellen voorkomen). Want naast zwangerschap zijn er nog verschillende andere mogelijke oorzaken waardoor iemand cellen van iemand anders kan meedragen. Bijvoorbeeld bloedtransfusies, seksueel contact en in de baarmoeder via de moeder, sommen de onderzoekers op in het septembernummer van Arthritis & Rheumatism.
Dat chimere cellen SLE veroorzaken is dus nog niet zeker. “De chimere T-cellen zouden ook innocent bystanders kunnen zijn”, denkt Koopmans. “In organen waarin SLE actief is ontstaat schade en daardoor zie je er ook vaak een ontstekingsinfiltraat. Als chimere T-cellen
gewoon een bepaald percentage vormen van alle immuuncellen in het lichaam, dan vind je er dus meer bij mensen met SLE”, aldus Kremer Hovinga. Een vraag voor vervolgonderzoek is dan ook of
chimere T-cellen ook in nierweefsel van gezonde vrouwen voorkomen. (RH)

Top

Signalen remmen

Nederland telt slechts een handvol patiënten met het Sézary-syndroom, een zeldzame woekering van witte bloedcellen in huid, bloed en lymfeklieren. Maar het vinden van een effectieve behandeling heeft waarschijnlijk ook gevolgen voor andere aandoeningen. De sleutel bevindt zich in signaalstoffen in de cel. Dermatoloog Maarten Vermeer doet er onderzoek naar en dat heeft hem een Vidi-subsidie opgeleverd.

door JAN HEIN VAN DIERENDONCK

Een eigen, vernieuwende onderzoekslijn ontwikkelen: dat is de opdracht die de Vidi-subsidie van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek vergezelt. Dit jaar was dr. Maarten Vermeer een van de vier LUMC’ers die met 600.000 euro aan de slag mocht. Dermatoloog Vermeer is gespecialiseerd in huidlymfomen, woekeringen van bepaalde witte bloedcellen (T-cellen) die ontstaan in de huid. Sporadisch ziet hij patiënten die lijden aan het Sézary-Syndroom, met T-celwoekeringen in huid, bloed en lymfeklieren. Deze patiënten hebben een knalrode, intens jeukende huid, gezwollen lymfeklieren, een slecht functionerend immuunsysteem en een zeer lage levensverwachting: binnen vijf jaar na diagnose is driekwart van deze patiënten gestorven, meestal aan de gevolgen van een infectie. Zeer ernstig dus. Maar ook heel zeldzaam: in Nederland zijn er hooguit tien patiënten.

Perspectief
Toch kunnen de verschijnselen goed in een breder perspectief geplaatst worden, en dat is ook wat Vermeer doet. “De behandeling die we beogen concentreert zich rond een bepaald moleculair thema dat ook bij andere vormen van kanker een rol speelt, bijvoorbeeld bij melanomen. En zelfs bij auto-immuunziekten, zoals psoriasis en reumatoïde artritis.”
Het thema waar Vermeer op doelt is verbonden met de Amerikaanse toponderzoeker Darnell, die zijn goedgevulde prijzenkast dankt aan de eerste complete ontrafeling van een systeem van signaaloverdracht in cellen. Het gaat om de overdracht van prikkels, afkomstig van hormonen en andere stoffen, van de celwand naar de celkern. In de celkern zorgen deze signalen er vervolgens voor dat delen van het erfelijke materiaal worden vertaald in eiwitten. Deze eiwitten reguleren cruciale cellulaire processen, zoals deling of uitrijping van de cel. Of ze voorkómen gewoon dat deze sterft. In feite zijn ze bepalend voor ons leven en welzijn.

Boodschappereiwitten
Begin jaren negentig ontdekte Darnell dat ook deze signaaloverdracht wordt verzorgd door eiwitten (signaaltransductie) en dat die bovendien direct betrokken zijn bij het lezen van de erfelijkheidscode (transcriptie). Hij noemde die boodschappereiwitten daarom STATS: Signaal Transductie en Activatie van Transcriptie. Inmiddels zijn er bij de mens zeven verschillende STAT-typen ontdekt. Wat meer is: – en dat is gezien hun sleutelrol misschien niet eens zo verrassend – sommige STATS blijken overactief bij bepaalde vormen van kanker. Zo zijn STAT3 en STAT5 vaak hyperactief bij T-celwoekeringen. Ook kunnen ze deze T-cellen aanzetten tot productie van eiwitten die worden uitgescheiden en die als nare eigenschap hebben dat ze het afweersysteem van de patiënt onderdrukken.
Vermeer heeft sterke aanwijzingen dat STAT3 en STAT5 ook een sleutelrol spelen in de ontspoorde T-cellen van Sézary-patiënten. Niet dat deze eiwitten abnormaal zijn, maar ze sluizen voortdurend prikkels door die afkomstig zijn van tenminste drie receptoren op het celoppervlak. Gewoonlijk doen die receptoreiwitten dat na binding van bepaalde eiwitten in het bloedplasma, zogeheten interleukines, maar mogelijk zijn deze receptoreiwitten bij Sézary-patiënten zodanig veranderd dat ze ook zonder die binding voortdurend signalen afgeven.

Muizen zonder immuunsysteem
Jarenlang heeft Vermeer bij tientallen Sézary-patiënten t-cellen afgenomen en ingevroren, cellen die hij op ieder gewenst tijdstip kan ontdooien en doorkweken in het lab. Zijn unieke patiëntenmateriaal, de mogelijkheid om deze cellen te laten groeien in flesjes en in muizen zonder immuunsysteem en zijn uitstekende samenwerking met moleculair biologen, genetici en immunologen waren voor NWO voldoende argumenten om de onderzoeksaanvraag te honoreren.
Niet onbelangrijk in dit verband is dat de dermatoloog beschikt over stoffen die zonder noemenswaardige bijwerkingen heel specifiek STAT3 en STAT5 remmen. Vermeer: “De komende jaren wil ik met mijn team alle eiwitten identificeren die in Sézarycellen als gevolg van STAT3/5-signalen worden aangemaakt en nagaan wat de waarde kan zijn van de STAT3/5-remmers. Verschillende STAT3/5-remmers worden al toegepast in proeven met muizen en de bijwerkingen lijken reuze mee te vallen. Daarnaast hebben we de beschikking over antistoffen die binden aan de receptoren voor bepaalde interleukines. Zo kunnen we beletten dat die de fatale STAT3/5-signalering in gang kunnen zetten. Beide benaderingen hebben hetzelfde doel: door blokkade van de STAT3/5-signaaloverdracht de T-celwoekering bedwingen en in deze cellen ook de productie verminderen van eiwitten die het immuunsysteem lamleggen. Zo snijdt het mes dus aan twee kanten.”

Top

Jong, onderzoekend, buitenlands

De jaarlijkse Mozaïeksubsidie is in het leven geroepen om promotieonderzoek te stimuleren onder afgestudeerden van buitenlandse komaf. Bij de sluiting half januari hadden er 121 een onderzoeksvoorstel ingediend bij NWO. Op grond hiervan werden 45 mensen geselecteerd die hun plannen mochten presenteren aan een deskundige jury. En deze zomer hoorden 23 gelukkigen dat zij de komende vier jaar onderzoek mogen gaan doen met de gewonnen subsidie. Onder hen drie LUMC-ers.

door RAYMON HEEMSKERK

Vaatgroei remmen
Long Ly (23) gaat op de afdeling Oogheelkunde onderzoek doen aan het uveamelanoom, de meest voorkomende oogtumor bij volwassenen. Het uveamelanoom treft jaarlijks ongeveer honderd à honderdvijftig Nederlanders. Nog steeds komt het vaak voor dat het getroffen oog verwijderd moet worden. Bovendien zaait de tumor uit in 40 à 50 procent van de gevallen. Dan zijn de behandelmogelijkheden beperkt.
Het onderzoek van Ly richt zich op het remmen van de groei van tumoren. “Voor die groei zijn veel nieuwe bloedvaatjes nodig. Het is nog niet precies bekend welke genen daar allemaal bij betrokken zijn. Dat ga ik uitzoeken bij proefdieren. De genen die ik vind, wil ik gaan beïnvloeden met behulp van RNA-interferentie.” Met RNA-interferentie kan normaal actieve genen het zwijgen worden opgelegd. De Amerikanen Fire en Mello, die dit eind jaren negentig ontdekten, krijgen hier dit jaar de Nobelprijs voor Geneeskunde voor. Ly hoopt ook medicijnen te vinden die de vaatgroei remmen. “Er zijn een aantal medicamenten bekend die mogelijk de vaatgroei remmen. Die ga ik uittesten, allereerst op cellijnen. Vervolgens ga ik tumorcellen implanteren in het oog van proefdieren en kijken wat de potentiële medicijnen voor effect hebben. Dat is het innovatieve aan mijn onderzoek.”
Ly las vorig jaar over de Mozaïeksubsidie in Cicero, maar dacht er nog niet meteen aan dat het iets voor hem zou zijn. Dr. Martine Jager en dr. Nelleke Gruis, nu zijn co-promotoren, moedigden hem aan om een onderzoeksvoorstel in te dienen. Ly heeft geneeskunde en sinologie gestudeerd in Leiden en is ook in Nederland geboren. Zijn beide ouders zijn echter van Chinese afkomst en daarom kon hij meedingen naar een Mozaïeksubsidie. “Ik vond het leuk om mezelf te promoten en het was ook spannend. Het niveau van de kandidaten was erg hoog. Een aantal mensen van wie ik verwacht had dat ze zouden winnen, hebben het helaas toch niet gehaald.”

Genen vinden
Sinds 2004 is Lihui Hu (30) arts-onderzoeker op de afdeling Algemeen Interne Geneeskunde/Endocrinologie. In januari begint ze dankzij de gewonnen Mozaïeksubsidie op dezelfde afdeling als aio bij prof. dr. ir. Louis Havekes en prof. dr. Hans Romijn. Hu kwam als negenjarige naar Nederland en begon in Leiden eerst met biomedische wetenschappen, nadat zij was uitgeloot voor geneeskunde. In 2004 rondde zij beide studies af. “In mijn onderzoek ga ik kijken hoe atherosclerose, aderverkalking, ontstaat”, vertelt Hu. “Ik concentreer mij op de relatie tussen ontstekingen in de lever en aderverkalking. Er zijn aanwijzingen dat een systemische ontsteking, een algehele ontsteking in het hele lichaam, voorspellend is voor hart- en vaatziekten. Hoe dit precies werkt is nog niet bekend.”
Als proefdieren gebruikt Hu zogenaamde APOE3-Leiden-LIKK muizen, die qua vetstofwisseling op de mens lijken en een ontsteking in de lever hebben. “Aan het eind van de rit hoop ik genen gevonden te hebben die de brug vormen tussen de ontsteking in de lever en de schade aan de vaatwand.” De actualiteit van het onderwerp spreekt haar aan. “Atherosclerose is een belangrijke doodsoorzaak. Mensen worden steeds dikker en sporten minder. Het lukt niet om mensen gezonder te laten leven. Daarom wil ik zoeken naar een behandeling, want als je de oorzaak niet weet, kun je niet ingrijpen.”
De selectieprocedure van NWO heeft Hu als zwaar maar leuk ervaren. “Je moest je projectvoorstel in vijfhonderd woorden schrijven. Ik vond het wel moeilijk om het in zo weinig woorden uit te leggen. Je kreeg een tutor die hielp om het nog te verbeteren, daar heb ik veel aan gehad.” In haar familie is Hu de eerste die gaat promoveren. “Mijn ouders begrijpen wel wat het inhoudt, maar veel familieleden en Chinese vrienden vragen: ‘ben je nu nog steeds aan het studeren?’. Collega’s op de afdeling reageerden plagend: ‘eigenlijk mag je er niet aan meedoen, je bent gewoon Nederlands’.”

Hormonen zoeken
Ahmad Aziz (24) doet de komende drie jaar onderzoek naar de ziekte van Huntington en de ziekte van Parkinson bij prof. dr. Raymund Roos op de afdeling Neurologie. Hij verwacht hormonale verschillen en afwijkingen in het metabolisme (stofwisseling) te ontdekken. “Ongeveer twee jaar geleden is het allemaal begonnen toen ik in het kader van het Excellente Studententraject terecht kwam bij prof. Roos. Hij wist me te enthousiasmeren met de vraag: waarom vermagert de Huntingtonpatiënt eigenlijk? Je ziet dat bij meer neurodegeneratieve aandoeningen zoals Parkinson en Alzheimer. Onze hypothese is dan ook dat deze patiënten vermageren doordat er intrinsieke defecten zitten in het metabolisme en de hormoonhuishouding.”
De eerste fase van het onderzoek is al uitgevoerd. Aziz: “In neuropathologisch onderzoek hebben we in samenwerking met het Herseninstituut gekeken in de hersenen van overleden Huntingtonpatiënten. Zij bleken in een hersengebied dat belangrijk is voor de energiehuishouding, de laterale hypothalamus, duidelijk minder zenuwcellen te hebben dan gezonde controlepersonen.”
De ziekte van Huntington is een erfelijke aandoening die zich meestal tussen het 35ste en 45ste levensjaar openbaart. Ongewilde bewegingen zijn een belangrijk kenmerk van de ziekte, die daarom ook wel ‘chorea’ (dans) van Huntington wordt genoemd. Aziz gaat verder onder meer klinisch onderzoek doen bij Huntington- en Parkinsonpatiënten. Hij bepaalt dan het 24-uursritme van verschillende hormonen. Ook gaat hij met geavanceerde onderzoekstechnieken de stofwisseling van patiëntengroepen vergelijken met die van gezonde controlepersonen. “Zonder deze subsidie zou het moeilijk zijn geweest om dit soort duur klinisch onderzoek uit te voeren bij patiënten met Huntington aangezien het een zeldzame ziekte betreft waarvoor zeer weinig subsidiemogelijkheden bestaan.”
Aziz woont nu de helft van zijn leven in Nederland. De eerste twaalf jaar bracht hij door in Afghanistan. “Hoe langer ik hier ben, hoe meer Nederlander ik mij voel, maar ik ben natuurlijk wel blijvend beïnvloed door mijn kinderjaren in Afghanistan.”

Top

Handen- en voetenkwaal

“Er zijn veel huidafwijkingen die wratten genoemd worden, maar het eigenlijk niet zijn”, vertelt dr. Jan Nico Bouwes Bavinck (Huidziekten). Ouderdomswratten bijvoorbeeld, goedaardige, niet-besmettelijke bruine plekjes die meestal bij oudere mensen ontstaan. “Echte wratten worden veroorzaakt door een wrattenvirus, het humaan papillomavirus. Hiervan zijn nu al zo’n honderd varianten bekend. Deze varianten lijken sterk op elkaar, maar zijn allemaal gespecialiseerd in bepaalde delen van de huid. De gewone huis-tuin-en-keuken-wratten, zoals wij die noemen, ontstaan vaak op handen en voeten. Blijkbaar voelen de HPV-types die deze wratten veroorzaken zich vooral thuis op die plaatsen.” Andere verkiezen intiemere plaatsen van het lichaam. “Genitale wratten worden door andere varianten van het humaan papillomavirus veroorzaakt. Weer andere kunnen baarmoederhalskanker veroorzaken.”

De gewone wrat – verruca vulgaris in doktersjargon – is ongevaarlijk. “Het is wel besmettelijk als je er gevoelig voor bent. Dat zijn vooral jonge kinderen, omdat zij nog niet eerder met het virus in aanraking zijn gekomen. Als zij eenmaal over de infectie heen zijn, hebben zij immuniteit opgebouwd en is de kans op nieuwe wratten niet zo groot meer.” Dat afweer een rol speelt wordt ook duidelijk bij patiënten met een slechtwerkend immuunsysteem. Mensen die bijvoorbeeld een transplantaat hebben en daarom medicijnen slikken die de weerstand verlagen, lopen een vergrote kans op wratten. Toch kun je niet zeggen dat het hebben van wratten een teken is van een slechte afweer tegen ziektekiemen. “Het hangt ook van de sterkte van het virus af”, aldus de dermatoloog.

Veel vragen over wratten zijn nog niet wetenschappelijk onderzocht. “De hele biologie van de infectie is nooit goed bestudeerd. Het virus zorgt lokaal voor een vermeerdering van cellen, maar het is bijvoorbeeld niet bekend of het virus in alle cellen van de wrat zit.” Openkrabben is in elk geval af te raden, omdat je kans hebt dat het virus dan vrijkomt en elders de kop opsteekt.

Om wratten zo snel mogelijk kwijt te raken doen allerlei huismiddeltjes de ronde: van met de schil van een tuinboon over de wrat wrijven tot het aanstippen met ochtendurine. Bouwes Bavinck is sceptisch: “Van hypnose is ook aangetoond dat het helpt. Bij wratten is het placebo-effect heel sterk. Het kan zijn dat er in tuinboonschillen iets zit wat de wrat week maakt, maar veel middelen werken door suggestie. Uiteindelijk zullen alle wratten vanzelf verdwijnen. Het kan soms wel een paar jaar duren en zolang willen de meeste mensen niet wachten. Bovendien kan een wrat die op de voetzool zit erg vervelend zijn bij het lopen.”

Hoe wratten het best aangepakt kunnen worden, is nog niet duidelijk. “Nu wordt een wrat door de huisarts meestal met vloeibare stikstof bevroren. Dat is pijnlijk, vergelijkbaar met gloeiendheet vet op de huid. Daarom loopt er bij huisartsen in de Leidse regio nu een grootschalig klinisch onderzoek waarin de effectiviteit van de stikstofmethode vergeleken wordt met twee alternatieven. Ten eerste een zalf met salicylzuur en ten tweede niets doen.”

Dr. Just Eekhof (Public health & Eerstelijnsgeneeskunde): “In eerdere studies is het
effect van salicylzuur bewezen. Het maakt de huid week, waardoor de wrat gemakkelijker is te verwijderen. Zalf met salicylzuur hielp bij 70 procent van de mensen, een placebo bij 30 procent.” Voor vloeibare stikstof is de effectiviteit niet onomstreden. “Er zijn onderzoeken die melden dat het even effectief is als salicylzuur, maar andere laten zien dat het niet beter werkt dan een placebo. In dit onderzoek, Warts Randomized Treatment Study – kortweg Warts – willen we daar duidelijkheid over krijgen. We zijn nu patiënten aan het werven, resultaten hebben we dus nog niet.” (RH)

Top

Baby’s verkassen

Tijdelijke verhuizing neonatologie blijkt leerzame operatie

door CAROLINE VAN DER SCHAAF

Tien pasgeboren baby’s met couveuse en al verhuizen van de Intensive en High Care Neonatologie naar de OK drie verdiepingen lager. Het klinkt als een hels karwei en dat was het ook. Maar het kon niet anders, omdat er wordt gebouwd aan een nieuwe IC. Nu heeft het team van Neonatalogie een perfect uitgedacht calamiteitenplan. En een brandschone vloer.

Zonder gassen
IC-patiëntjes verhuis je niet zomaar. De verbouwing van de afdeling dwong hen er echter toe, vertelt Maria de Taeye, verpleegkundig hoofd van de afdeling Neonatologie en degene die de hele operatie heeft begeleid. Op het moment dat de bouwvakkers begonnen aan het maken van nieuwe aansluitpunten voor de medische gassen, zoals zuurstof en perslucht, bleek dat Neonatalogie even helemaal zonder gassen zou komen te zitten. “Dat is natuurlijk iets dat je op een ic niet kunt gebruiken.”
Dus moesten de patiëntjes tijdelijk verkassen. “Voor een uurtje of vijf, in een gunstig geval. Want de bouw kon natuurlijk ook tegenzitten.” Na wat onderzoek bleek de Verkoeverkamer op de vierde verdieping van het J-gebouw het meest geschikt als tijdelijk onderkomen voor de baby’s. “Alleen het OK-complex heeft genoeg voorzieningen voor zo’n grote populatie patiënten die intensieve zorg nodig heeft”, zegt De Taeye.

Draaiboek
Toen er een plek was gevonden, begonnen de voorbereidingen pas echt. Het opstellen van een goed draaiboek stond centraal. Dat beschreef onder meer wat er nodig was aan mankracht. “We hadden de helft meer personeel nodig dan normaal: mensen die heen en weer gaan met het transport, mensen die helpen bij het installeren van het kind, een extra arts om de kinderen tijdens het vervoer in de gaten te houden. Er was ook iemand van de technische dienst bij, die de monitoren kon instellen op de kinderen en kon inspringen als er zich onverwachte zaken voordeden.”
Van tevoren werd tevens bepaald welke materialen en medicatie nodig waren. “Je moet spullen hebben voor de verzorging van de kinderen, maar ook voor acute situaties. Er kunnen kinderen geboren worden als je daar bent en die zul je moeten opvangen. Of er kan een kind in nood raken, zodat je bijvoorbeeld moet intuberen (het inbrengen van een buisje in de luchtpijp – red.).” Uiteindelijk gingen er kasten vol benodigdheden mee: steriele medische instrumenten, gekoelde medicijnen, maar ook moedermelk en luiers.

Ouders
Essentieel was ook de informatievoorziening. De Taeye: “Niet alleen de verloskamers moesten weten dat we even niet op onze eigen plek zaten, maar ook de röntgenafdeling, de ambulancedienst en niet in de laatste plaats de ouders. Het is voor ouders natuurlijk heel eng als hun zieke kind door omstandigheden moet worden vervoerd. We vonden dat zij op voorhand precies moesten weten wat er ging gebeuren.”
Daarna volgde het proefdraaien. “Hoe ga je met couveuse, beademingsmachine, infuuspompen en gasflessen handig de lift in en uit? Dat hebben we geoefend, zodat we op de dag zelf niet zouden staan klungelen.”
Op zaterdag 9 september was het zover. De mensen van de nachtdienst hadden al het een en ander klaargezet. Om half acht in de ochtend begon de verhuizing: eerst de HC-patiëntjes, vervolgens de kinderen van de IC. “Om half twaalf was de IC leeg, dat ging eigenlijk heel vlot. We hadden die dag ook maar tien patiëntjes. Dat scheelde aanzienlijk.” Intussen werden de vloeren van Neonatologie schoongemaakt en in de was gezet. “Want dat komt er anders nooit van”, aldus De Taeye. De volgende dag ging de verhuizing nog sneller; binnen tweeënhalf uur waren de kleintjes weer veilig terug op hun eigen afdeling.

Dienstliften
Alles liep dus gesmeerd, maar als er zich onverwacht zo’n situatie aandient, zullen de liften een probleem vormen, voorspelt De Taeye. “Je kunt hiervoor alleen de dienstliften gebruiken en die zijn érg druk in bedrijf. Bij een calamiteit zouden ze echt gereserveerd moeten worden. Of je moet naar de C-kern voor de liften. Dat is een enorm vertragende factor.”
Terugkijkend kan ze niet anders dan tevreden zijn over de tijdelijke verhuizing. “Het is allemaal heel goed verlopen. De kinderen hebben het ook prima doorstaan. Natuurlijk was het spannend, maar zo’n operatie is goed voor de saamhorigheid binnen het team. Iedereen heeft zijn steentje bijgedragen. Ik had dit nooit alleen kunnen bedenken en doen.”

Top

Altijd geroezemoes

Gretha van Iterson heeft een afwisselende baan als mede-werker van de koffiecorner en het restaurant. Haar rooster bepaalt een paar weken van tevoren waar en met wie ze staat. “Dan kan iedereen zich geestelijk voorbereiden, haha! Nee, we hebben een heel goed team, met wel 28 vaste
medewerkers en meer dan vijftig oproepkrachten.”

door MASJA DE REE

De R van Restaurantmedewerker

Hoe ziet je dagindeling eruit?
Ik sta óf in de koffiecorner, óf bij de omloop, in het restaurant. Bij de koffiecorner doe ik meestal de kassa. In het restaurant zit ik achter de kassa of ik vul de spullen aan: de koeling, het brood, de saladebar. Het brood bakken we zelf, om zeven uur. Ik zit al om half zeven in de bus!

Wat vind je het leukste onderdeel van je werk?
De koffiecorner op het Leidseplein is het leukst. Daar werk je echt met de gasten. Die halen koffie met wat lekkers. Ze vragen van alles en maken een praatje. Heel kort natuurlijk, maar toch even. ‘Ik ben net vader geworden’, vertellen ze bijvoorbeeld. Of ze geven snel even de uitslag van een onderzoek door, als het een bekende is. Van sommige gasten weet ik gewoon: die wil een dubbele espresso. Voor oudere mensen breng ik de koffie vaak naar de tafel. ‘Zoekt u maar vast een plaatsje,’ zeg ik dan. Ik verbaas me er wel over hoeveel oude mensjes, soms met rollator, hier helemaal alleen komen. Dan vraag ik me echt af of er niet een familielid of een buur is die even mee kan.

Wat kan hier beter?
Nou, dat nieuwe kassasysteem is nog lastig. De chipknip werkt soms niet. Daar weten de medewerkers die hier komen lunchen wel van. Wat heel vermoeiend is: je zit de hele dag met mensen om je heen. De hele dag geroezemoes. Er is geen plek om je even terug te trekken voor een kopje koffie. Volgend jaar krijgen we een verbouwing. Dan worden we tijdelijk ergens anders gezet. Daar zie ik wel tegenop. Maar uiteindelijk zal het een verbetering zijn. Het restaurant wordt een stuk groter en lichter.

Is het werk voorspelbaar of gebeurt er wel eens iets onverwachts?
Er gebeurt wel eens iets onverwachts. Er zat hier een man te eten en die ging ineens dood.
Dat was even schrikken. Het komt ook voor dat er hier op het pleintje iemand flauwvalt of niet lekker wordt. Dat kan natuurlijk door de spanning komen die een ziekenhuisbezoek veroorzaakt. Dan bellen we een nummer en komt de beveiliging. Die nemen het verder over, dat is goed geregeld.

Welke eigenschappen moet je hebben om dit werk goed te doen?
Voor dit werk is het belangrijk dat je altijd klantvriendelijk bent. Dat moet je wel kunnen. Je hebt natuurlijk wel eens een nare bui, maar dan moet je toch dat masker op. Hoe ik dat doe? Gewoon de knop om. De gasten merken er echt niks van. Er komen ook mensen die net verdrietig nieuws hebben gekregen. Dan ben jij de eerste die ze aanspreekt. Je hebt het dan niet over dat nieuws, maar je merkt het toch. Mensen kunnen op zo’n moment niet vrolijk zijn en dat is logisch. Je instelling is dan heel belangrijk. Het is anders dan werken in een gewoon restaurant. Het is voor de meeste mensen geen uitje om hier te komen.

Welk gerecht eet je zelf het liefst?
Gewoon, soep en een broodje. ’s Avonds eet ik gewoon thuis, anders kan ik elke dag naar de sportschool! Een tip? De kerrie-kokossoep, dat is mijn favoriet.

Naam: Gretha van Iterson (52) Beroep: medewerker restaurant Werkplek: koffiecorner en restaurant In dienst sinds: bijna vijf jaar

Top

Een kwestie van selectie

Binnen het Nederlands Kankerinstituut in Amsterdam ontwikkelt immuuntechnoloog prof. dr. Ton Schumacher slimmigheden om de werking van het afweersysteem te meten en naar zijn hand te zetten. Vooral als wapen tegen kanker. Een paar keer per maand reist hij naar Leiden, voor colleges of wetenschappelijk overleg. “Over vijf jaar wordt wel weer bekeken of mijn bijzonder hoogleraarschap wordt verlengd.”

tekst en tekening JAN HEIN VAN DIERENDONCK

In zijn oratie vertelt prof. dr. Ton Schumacher, hoogleraar immuuntechnologie, dat het uitzicht vanuit zijn kamer in het Nederlands Kankerinstituut nauwelijks klopt met het beeld dat hij voor ogen had toen hij lang geleden in een schoolschriftje noteerde dat hij bioloog wilde worden. Toen droomde hij van blauwe zeeën, exotische palmenstranden en schildpadden. Maar al is wat hij nu doet misschien geen jongensdroom, met regelmatige publicaties in bladen als Nature, Science en Cell lijkt hij het wél helemaal te hebben gemaakt. Vindt hij het niet vervelend in deze benauwde kamer rug aan rug te zitten met een collega? “Nee, integendeel! Oncoloog John Haanen en ik werken al negen jaar samen en onze onderzoeksgroepen hebben gezamenlijke werkbesprekingen. We vormen juist een fantastisch team.”

Lichaamsvreemd en lichaamseigen
Schumacher groeide op in een huisartsengezin in Heemskerk en zijn oudere broer en zus kozen voor geneeskunde. Was hij met biologie een buitenbeentje? “Och, het werd medische biologie, aan de Universiteit van Amsterdam. Pas tijdens mijn stage bij aids-immunoloog Miedema begon ik onderzoek écht leuk te vinden en na mijn afstuderen kwam ik op het Nederlands Kankerinstituut terecht, bij Hidde Ploegh. Daar gebeurden spannende dingen rond de vraag hoe ons afweersysteem lichaamsvreemd van lichaamseigen onderscheidt.”
Dit nu is ook het thema van zijn oratie ‘Alles is selectie. Het onderscheid tussen vreemd en eigen’. Stapsgewijs leidt hij zijn publiek door de ingewikkelde materie. “Ons lichaam is een luilekkerland voor virussen, bacteriën en parasieten; zonder functionerend afweersysteem houdt niemand het lang vol. Het vernuftigste onderdeel daarvan is de herkenning en uitroeiing van ziekteverwekkers door witte bloedcellen: B-cellen en T-cellen. B-cellen bestrijden ziekteverwekkers door antilichamen uit te scheiden. Die kunnen bijvoorbeeld binden aan in het bloed rondzwevende virusdeeltjes. Een laagje antilichaam voorkomt dat zo’n virusdeeltje nog in staat is lichaamscellen te infecteren.”

Moleculaire dienblaadjes
Schumachers wereld draait echter vooral om T-cellen. Die zijn in staat stukjes virus op
het oppervlak van een geïnfecteerde cel te herkennen. Op het oppervlak van de cellen worden voortdurend fragmenten van allerlei in de cel aanwezige eiwitten gepresenteerd. En als er virus in zo’n cel zit dus óók stukjes viruseiwit. Cellen presenteren die eiwitfragmenten op moleculaire dienblaadjes, de MHC-moleculen. Schumacher beschouwt het als zijn leukste ontdekking dat MHC-moleculen zéér selectief zijn in het type eiwitfragmenten dat ze presenteren. Ook heeft hij vastgesteld dat die fragmenten het MHC-molecuul in feite stabieler maken.
T-cellen zijn voortdurend bezig de MHC-dienblaadjes te inspecteren. Dat doen ze met speciale moleculen aan hun celoppervlak, de T-celreceptoren. Daarvan kunnen in een mens miljarden verschillende typen bestaan, steeds één type per T-cel. Zo’n T-cel kan dus maar één type op MHC gepresenteerd eiwitfragment herkennen. Bovendien zijn T-cellen erop geselecteerd slechts díe MHC-eiwitfragmentcomplexen te herkennen die niet in het lichaam thuishoren. Als nu zo’n T-celreceptor aan iets geks bindt, begint de T-cel snel te delen, zodat een heel klonenlegertje ontstaat. Die klooncellen zijn in staat één bepaald gepresenteerd stukje virus te herkennen en kunnen die geïnfecteerde cellen effectief vernietigen.

Ontspoorde cellen
Hoe zit het dan met kankercellen? Zijn die niet óók een beetje lichaamsvreemd? Laten ze dat niet aan het afweer-systeem zien via hun MHC-moleculen? Schumacher: “Of het immuunsysteem ontspoorde cellen herkent houdt onderzoekers al decennia bezig. Feit is dat kanker relatief vaak voorkomt bij mensen met een verstoord immuun-systeem. Maar dan gaat het altijd om kankertypen veroorzaakt door virussen. Zoals baarmoederhalskanker, veroorzaakt door humaan papillomavirus. Vaccins die afweerreacties tegen dit soort virussen kunnen versterken zijn dus buitengewoon waardevol en de projecten van Cees Melief, Sjoerd van der Burg en Gemma Kenter in het LUMC, die vaccinatie tegen baarmoederhalskanker beogen, acht ik heel hoopgevend.”
Daarbij zal overigens ook een techniek worden getest die is bedacht door een van de promovendi van Schumacher en Haanen. “Binnen de speciale Biotherapeutics-faciliteit van de apotheek wordt DNA gefabriceerd dat codeert voor een kankerspecifiek eiwit. Dat wordt in de huid gespoten, huidcellen maken het eiwit en presenteren er fragmentjes van aan de afweercellen. Vervolgens worden dan klonenlegers T-cellen gerekruteerd tegen de kankerspecifieke eiwitfragmentjes. Adriaan Bins heeft nu bedacht dat je dat DNA het beste kunt inbrengen met tatoeageapparatuur: je geeft dan met meerdere naalden tegelijk in een paar seconden zo’n 20.000 inspuitingen. Dat werkt aanmerkelijk effectiever dan enkele keren spuiten.”

Klinische realiteit
“Maar bij ziektes als darm-, long- en borstkanker worden kankercellen klaarblijkelijk onvoldoende als ‘vreemd’ herkend”, vervolgt Schumacher. “Ons immuunsysteem is daar niet op ontworpen en we kunnen kankercellen nu eenmaal niet veranderen. Wat we echter wél kunnen veranderen is het repertoire van de aanwezige T-cellen en antilichamen. Als de gewenste antikankerreactiviteit ontbreekt, dan brengen we die er gewoon in. Die zogenaamde adoptive immuuntherapie is voor een aantal in het lab vervaardigde antilichamen al een tijdje klinische realiteit. Daarnaast is het óók mogelijk om T-cellen van patiënten te voorzien van DNA dat codeert voor T-celreceptoren die een bepaald MHC-kankereiwitfragment-complex herkennen. De Amerikaan Rosenberg heeft onlangs in melanoompatiënten laten zien dat dat een haalbare
strategie is en zelf hebben we goede hoop die resultaten over twee jaar te kunnen verbeteren.”
Na zijn promotie werkte Schumacher vier jaar in Amerika. Hij keerde terug naar het NKI, waar zijn labverrichtingen de interesse van clinici wekten en resulteerden in de genoemde samenwerking. Vooral zijn methode om T-celactiviteiten te vervolgen gooit hoge ogen. “Voorzie in het lab vervaardigde MHC-eiwitfragmentcomplexen van een lichtgevende stof, voeg wat bloed van een patiënt toe en je kunt moeiteloos de T-cellen opsporen waar ze aan binden. Vooral handig voor de zuivering van T-cellen voor klinische toepassingen.”
Samen met chemicus Ovaa heeft Schumacher nu patent op een methode om elk gewenst complex te maken. “Hierbij maken we in het lab een MHC met een eiwitfragmentje dat zó is geconstrueerd dat het onder invloed van UV-licht in stukken breekt en loslaat. Toegevoegde eiwitfragmentjes naar keuze nemen dan snel de open plek in. Zo kun je in een mum van tijd duizenden verschillende complexen maken.” Samen met Fred Falkenburg (Hematologie) wil Schumacher deze aanpak inzetten bij patiënten die een beenmergtransplantatie krijgen als onderdeel van hun leukemiebehandeling.

Op een molecuul
Toen Ton Schumacher nog op de lagere school zat kreeg zijn moeder beenmergkanker, een ziekte waarvoor ze, uiteindelijk zonder resultaat, jarenlang behandeld werd in het oude Academisch Ziekenhuis Leiden. Door toevallige omstandigheden houdt hij zijn oratie nu niet in het Academiegebouw, maar in hetzelfde gebouw waar hij als tiener met lood in de schoenen naar toe ging. ‘Alles is selectie’: dus ook de keuzes van zijn onderzoeksonderwerpen? Of is zijn carrière gewoon een aaneenschakeling van toevalligheden? Ton Schumacher blijft het antwoord schuldig. Hoe zou hij willen worden geportretteerd? “Zet me maar op een MHC-molecuul. O ja, en ik speel af en toe een potje voetbal. Ik bedenk dat een Ajax-tenue me niet zou misstaan, want ik heb jarenlang een seizoenskaart van Ajax gehad en Leiden heeft me tenslotte geselecteerd als ‘Amsterdams talent’.”

Top

Twee winnaars

Dat was hogere genetica, luidt het commentaar van prof. dr. Peter Devilee (Humane Genetica) op de lezing van Sir Alec Jeffreys op 27 september in het LUMC. Een publiek van veelal jonge onderzoekers luisterde een uur lang naar de enthousiaste Britse onderzoeker, die de volgende dag een van de Heinekenprijzen in ontvangst zou nemen. Jeffreys is vooral bekend van zijn onderzoek naar variabele stukken in het DNA die bij ieder individu weer anders zijn. “Het gaat om repeterende stukken DNA, waarin steeds variaties optreden. De kennis daarover bleek goed toe te passen in de forensische wetenschap”, zegt Devilee. “Bij het identificeren van slachtoffers en in de
criminologie, maar ook bij vaderschapsonderzoek. Jeffreys’ onderzoek is daarbij van grote betekenis geweest, vandaar dat hij die prijs heeft gekregen.”
In zijn lezing ging Jeffreys nader in op het ontstaan van die genetische variaties. Dat gebeurt bij de vorming van geslachtscellen. Hoe de instabiele, repeterende stukken in het DNA precies overerven is met familieonderzoek onmogelijk te onderzoeken, aldus Jeffreys. Er zijn veel grotere aantallen nodig om iets zinnigs te zeggen over het patroon van variaties. Spermacellen boden de oplossing; er komen er tachtig miljoen vrij bij iedere ejaculatie. Met zeer gevoelige technieken kon hij in individuele spermacellen DNA metingen doen, en conclusies trekken over het moleculaire mechanisme dat aan die variatie ten grondslag ligt. We weten nu wel enigszins hoe het bij mannen werkt, besloot de onderzoeker, maar van vrouwen weten we nog niets. “Elke vrouw heeft weliswaar zo’n drieduizend eicellen, maar als je daar al aan zou kunnen komen, dan nog is het aantal veel te klein.”
Daarop was de beurt aan Jeffreys’ Amerikaanse collega Mary-Claire King. Ook zij was in Nederland om een Heinekenprijs in ontvangst te nemen. “King heeft de plaats in het genoom gevonden waar het BRCA1-gen ligt, het eerst ontdekte gen dat een sterk vergrote kans op borstkanker geeft”, aldus Devilee. Haar verhaal, al even levendig gebracht als dat van Jeffreys, ging over het onderzoek ná de ontdekking van de twee tot dusverre bekende genen. Hoe groot is het risico nu precies? Die vraag is van belang voor gendraagsters als ze moeten beslissen of ze preventief borsten en eierstokken (BRCA1 levert ook een verhoogde kans op eierstokkanker) zullen laten verwijderen. Er zijn meer risicofactoren, zowel genetische als omgevingsfactoren. King liet zien dat het risico voor gendraagsters hoger is als zij geboren zijn na 1940; dat komt vermoedelijk doordat het leefpatroon van de na-oorlogse generatie vrouwen sterk veranderd is.
King wil graag verder zoeken naar de verhouding tussen de risico’s van gezonden en gendragers. Daarmee is een begin gemaakt in Israël, waar mutaties van BRCA1 (en BRCA2) veel voorkomen: bij 1 à 2 op de 100 mensen. Bovendien zijn daar maar drie verschillende mutaties, terwijl het er in andere westerse landen wel meer dan duizend zijn. Het onderzoek naar andere genen die een sterk verhoogde kans op borstkanker geven gaat intussen door, en King kondigde aan dat ze in Nederland contacten gaat leggen met onderzoekers op dit terrein. (MvB)

Top

Ouderen hebben meer baat bij elektroshocks

Elektroconvulsietherapie (ECT) kan de symptomen van een depressie verminderen en laten verdwijnen. Maar niet bij iedereen en niet altijd. Dr. Irene van Vliet, chef de clinique van de afdeling Psychiatrie, onderzocht welke factoren invloed hebben op het succes van de therapie. “ECT word nu vooral bij twee groepen patiënten gebruikt. Diegenen die snel geholpen moeten worden, bijvoorbeeld omdat ze door de depressie niet meer kunnen eten en drinken. En diegenen die juist al heel lang behandeld worden, maar waarbij niets anders lijkt te werken. Als we beter weten voor wie de therapie wel en niet werkt, dan kan hij ook beter, misschien wel vaker, worden toegepast.”
Patiënten die ECT ondergaan worden in het LUMC begeleid door verschillende specialisten. Zij gaan onder lichte narcose en krijgen spierverslappende middelen toegediend. Dan wordt er via elektroden een korte elektrische schok door de hersenen geleid. Dit hele proces wordt twee keer per week herhaald. Na vijf tot zeven weken verminderen bij 70 tot 80 procent van de patiënten de depressieve symptomen.
Van Vliet: “De therapie is behoorlijk ingrijpend, daarom zijn psychiaters vaak terughoudend in het voorstellen van ECT. Na de therapie is verdere behandeling met medicijnen en psychotherapie nodig om nieuwe depressieve episodes te voorkomen. De oorzaak van de depressie los je er niet mee op.”
Voor haar onderzoek gebruikte Van Vliet gegevens van patiënten die tussen 1996 en 1999 in Utrecht ECT ontvingen. Ze vond vier kenmerken die de succeskans van de therapie verkleinen. De opvallendste hiervan is de leeftijd van de patiënt. De therapie heeft minder kans van slagen bij mensen onder de 65. “Waarschijnlijk komt dat omdat ouderen vaak een meer biologisch bepaalde depressie hebben. Die is blijkbaar gevoeliger voor ECT.”
Op dit moment loopt op de afdeling een controlerende studie. “We bekijken nu of het gebruik van deze voorspellers het slagingspercentage van de behandeling verhoogt. Dat lijkt wel het geval.” (ES)

Top

Stollingseiwitten maken verschil

Een hartinfarct komt vaak als een donderslag bij heldere hemel. Vandaar dat artsen graag willen weten hoe het precies ontstaat. Klinisch epidemiologen ontdekten dat de hoeveelheid en het type stollingsfactoren in het bloed daarbij een rol spelen. Maar het risico van een hartinfarct voorspellen kan beter op een andere manier.

door WILLY VAN STRIEN

Een hartinfarct ontstaat als een kransslagader dichtslibt. Dragen stollingseiwitten in het bloed daaraan bij? Dat was de vraag die de onderzoeksgroep van prof. dr. Frits Rosendaal en prof. dr. Ale Algra (Klinische Epidemiologie) zich stelde. De onderzoekers geven een bevestigend antwoord in publicaties die net verschenen zijn in European Journal of Haematology en Blood.

Stolsel
Stollingseiwitten, ook stollingsfactoren genoemd, zorgen ervoor dat een bloeding uit een bloedvat tot staan komt. Er zijn er ongeveer tien, en in een snel proces activeren die elkaar, de een na de ander, door een stukje af te knippen. Ten slotte gaat het eiwit fibrinogeen over in fibrine, dat het stramien vormt voor het stolsel.
Soms verloopt dat proces opeens in een onbeschadigde ader en ontstaat daar een groot stolsel: een veneuze trombose. Hoe groot de kans daarop is, hangt af van de hoeveelheid stollingseiwitten die iemand heeft. Dat is logisch. Maar bepaalt de hoeveelheid stollingseiwitten nu ook de kans dat iemand een hartinfarct krijgt, het gevolg van een
verstopping in een slágader?
Dat is een ander verhaal. Rosendaal: “Een verstopping in een slagader ontstaat op een heel andere manier. Er verschijnt eerst een atherosclerotische plaque die het bloedvat vernauwt. Als daar een stukje vanaf scheurt, komt een stollingsproces op gang dat het bloedvat helemaal afsluit. Stolling is hier dus het laatste stukje van een langer traject. Het stolsel is heel klein en er raken maar kleine hoeveelheden stollingseiwit geactiveerd. En aangezien er een overmaat aan die eiwitten in het bloed circuleert, was het idee dat een beetje meer of minder er niet toe zou doen. Maar zeker was dat niet en we wilden het uitzoeken.”

Jonge vrouwen
Allereerst onderzocht dr. Bea Tanis dit bij vrouwen onder de vijftig jaar die een eerste hartinfarct hadden gekregen. Een hartinfarct komt bij jonge vrouwen heel weinig voor. Zij hebben nog weinig atherosclerose (‘aderverkalking’) en een hartinfarct is dan grotendeels het gevolg van stolselvorming. Als de hoeveelheid stollingseiwitten de kans op een hartinfarct beïnvloedt, dan moest dat bij deze groep het makkelijkst te zien zijn.
Tanis mat de totale hoeveelheid van een aantal stollingsfactoren – VIII, VWF, IX en XI – in het bloed van vrouwen die een hartinfarct hadden doorgemaakt en vergeleek dat met de hoeveelheden bij vrouwen zonder hartinfarct. Ze ontdekte dat de hoeveelheden van factoren VIII, vWF (von Willebrandfactor) en IX gemiddeld groter waren bij de eerste groep. Of omgekeerd gezegd: jonge vrouwen met hoge bloedspiegels van VIII, VWF of IX hebben een grotere (maar nog altijd kleine) kans op een hartinfarct dan vrouwen met lage gehaltes. De hoeveelheid van factor XI maakte niet uit.

Mannen
Terwijl deze studie liep, begon dr. Carine Doggen aan eenzelfde soort onderzoek onder mannen. Zij was in de eerste plaats geïnteresseerd in de stollingsfactoren XI en XII, die inmiddels bij muizen van invloed waren gebleken op de kans op een hartinfarct. Ze nam VIII en IX erbij, omdat die bij de vrouwen van invloed waren. Ook bij mannen kwam er een invloed aan het licht. Grote hoeveelheden aan XI, VIII en IX verhogen de kans op een hartinfarct bij mannen met atherosclerose. Er is dus een verschil met de uitkomst voor vrouwen, bij wie XI geen invloed had.
Een verrassing was, dat factor XII tegen een hartinfarct bleek te beschermen: mannen met een grote hoeveelheid van dit eiwit liepen minder risico. “Het idee was al dat XII niet direct bij de stolselvorming zelf betrokken is. Maar dat het ertegen beschermt is nieuw”, zegt Rosendaal.
Het onderzoek bevestigt dat stolselvorming ook betrokken is bij een slagaderafsluiting die met atherosclerose begint. En het heeft laten zien dat een grote hoeveelheid van een aantal stollingseiwitten – VIII, VWF (alleen bij vrouwen bekeken), IX, en XI (geldt alleen bij mannen) – de kans op een hartinfarct wel degelijk vergroot, ook al zijn die eiwitten altijd in overmaat aanwezig.

Klassieke risicofactoren
“Daarmee begrijpen we het ontstaan van een hartinfarct weer wat beter”, zegt Algra. “Onze bedoeling is niet om de kans op een hartinfarct te gaan voorspellen door de hoeveelheid stollingseiwitten te meten. Voorspelling is veel eenvoudiger met de klassieke risicofactoren: roken, drinken, diabetes, overgewicht, hoge bloeddruk, verhoogd cholesterol. Het is nog helemaal de vraag of de stollingsfactoren een bijdrage zouden leveren aan een betere voorspelling.”
Bovendien is het moeilijk en riskant de hoeveelheden stollingseiwitten te veranderen. Rosendaal: “Je kunt hooguit zeggen dat een gezonde leefstijl extra belangrijk is voor mensen met veel VIII, VWF, IX of XI, en met weinig XII.”

Top

Worm in Ghana is te bestrijden

In tropische landen leiden infecties met darmwormen tot grote volksgezondheidsproblemen. Een van die darmwormen is de Oesophagostomum bifurcum (O. bifurcum). Een andere belangrijke infectie is die met de mijnworm. De verspreiding van O. bifurcum lijkt beperkt tot een klein gebied in Noord-Ghana en Togo maar daar is de infectie heel algemeen. In het onderzoeksgebied heeft meer dan de helft van de bevolking een O. bifurcum-infectie en ruim 90 procent een mijnworm-infectie. Het is vooralsnog onduidelijk waarom de infectie hier zo algemeen is en elders niet voorkomt.
Behandeling van worminfecties op populatieschaal is doorgaans lastig vanwege de snelle herinfectie, met nog aanwezige, niet gedode eieren, larven en wormen. Herbesmetting vindt plaats doordat besmette ontlasting in het milieu terecht komt.
Juventus Benogle Ziem deed onderzoek naar het voorkomen en de bestrijding van beide worminfecties. Hij ging ervan uit dat bestrijding van O. bifurcum op populatieschaal een meer dan gemiddeld effect zou kunnen hebben omdat de mens een slechte gastheer voor de parasiet is. En omdat het verspreidingsgebied zeer beperkt is. Om die twee redenen is gekozen voor een bestrijdingsstrategie die gebaseerd is op een regelmatige toediening van albendazol, een middel tegen worminfecties.
De aanwezigheid van infectie werd aangetoond met de klassieke faeceskweekmethoden en door het aantonen van door de parasiet veroorzaakte darm-tumoren. Dat gebeurde door echo’s te maken van dorpelingen in het studiegebied in Noord-Ghana. Voor O. bifurcum blijkt de strategie van behandeling op bevolkingsschaal zeer succesvol: de wormlast, overdracht van de infectie en de ontwikkeling van ziekte worden vrijwel volledig gestopt. Bij mijnworm daarentegen neemt de infectie snel weer toe na beëindiging van behandeling. Uitroeiing van O. bifurcum-infecties bij de mens lijkt een haalbaar doel.
Ziem promoveerde op 4 oktober bij prof. dr. André Deelder (Parasitologie) op zijn proefschrift met de titel: Controlling Human Oesophagostomiasis in Northern Ghana (HB)

Top

Een neus voor viruseiwitten

Tumoren in de neusholte komen in Europa bijna niet voor, maar behoren in Zuidoost-Azië tot de meest voorkomende tumoren. Het lijkt erop dat het Epstein Barr Virus (EBV) de veroorzaker is van deze tumoren. Daarom zou je deze vorm van kanker in principe goed kunnen behandelen door immuuntherapie. Dit kan door middel van therapeutische vaccinatie, of door adoptieve T-cel therapie. In dat laatste geval worden tumor-specifieke T-cellen (witte bloedcellen die lichaamsvreemde cellen herkennen en dood maken) uit het bloed geïsoleerd, vermenigvuldigd en vervolgens weer teruggebracht in het lichaam van de patiënt. Promovenda Karin Straathof onderzocht in hoeverre zo’n therapie mogelijk is voor de behandeling van tumoren in de neusholte. Het makkelijke bij deze tumoren is dat ze herkend kunnen worden aan bepaalde viruseiwitten, afkomstig van EBV. De meeste mensen zijn als kind al eens in aanraking geweest met dit virus, en hebben daardoor al T-cellen tegen EBV in hun bloed. Die kunnen vervolgens uit een beetje bloed worden geïsoleerd en opgekweekt. De promovenda testte dit uit bij tien patiënten met deze ziekte in een vergevorderd stadium. De bijwerkingen bleken zeer beperkt en bij een groot aantal patiënten had de therapie een positief effect. In een parallel onderzoek paste Straathof deze immuuntherapie zo aan, dat ze ook bruikbaar is voor tumoren die niet worden veroorzaakt door een virus. Dat deed ze door de specificiteit van T-cellen te veranderen en te zorgen voor extra stimulerende moleculen, die noodzakelijk zijn voor de afweerreactie. Bovendien bouwde ze een veiligheidsgen in, waardoor de therapie bij overmatige bijwerkingen onmiddellijk gestopt kan worden.
Karin Straathof promoveerde op 28 september op haar proefschrift getiteld Adoptive T-cell therapy as treatment for Epstein Barr Virus-associated malignancies, strategies to enhance potential and broaden application bij prof. dr. Els Goulmy (Immunohematologie) en prof. dr. Maarten Egeler (Kindergeneeskunde). (EvdB)

Top

Modellen voor de lange termijn

Welke kans heeft iemand om kanker te overleven en welke behandelingen zijn bij kanker het meest succesvol? Dat zijn vragen die oncologen, chirurgen en medisch statistici bezighouden.
Om daar iets zinnig over te kunnen zeggen moeten grote verzamelingen met gegevens van oncologische patiënten worden aangelegd over de wijze van opereren of niet opereren, de gradatie of ernst van de tumor, chemo- of radiotherapie of niet en de leeftijd. Vervolgens komt de medische statistiek om de hoek kijken. Voor de korte termijn is het zogeheten Cox regressiemodel favoriet. Het is de standaard van alle dokters, zo lang het gaat over een termijn korter dan vier jaar na de ingreep en/of behandeling.
Lastiger wordt het als de behandelende artsen iets willen weten over de lange termijnverwachtingen, bijvoorbeeld na twintig jaar. Hiervoor ontbraken goede modellen. Aris Perperoglou (30) is medisch statisticus en heeft onderzoek gedaan naar modellen voor de overlevingsverwachting op lange termijn. Hij deed dat in een door ZonMw gesubsidieerd promotieonderzoek. Hij ging ook uit van het bestaande Coxmodel maar breidde dat middels door hemzelf geschreven software uit om meer subtiliteit te verkrijgen voor de lange termijn. Hiervoor paste hij meerdere technieken toe. Het resultaat voegde hij weer toe aan het Coxmodel.
Perperoglou, Griek en afkomstig uit Athene, testte de bruikbaarheid van zijn verbeterde Coxmodel uit op bijna 2500 vrouwen met borstkanker die geopereerd en behandeld zijn in het IASO Woman’s hospital in Athene. Hij promoveert op 18 oktober bij prof. dr. Hans van Houwelingen (Medische statistiek) op het proefschrift Modelling long term survival with non-proportional hazards. (HB)

Top

Raamwerk voor biomarkers

Een biomarker is een deeltje dat gebruikt kan worden om een biologische staat aan te duiden. Zo kun je bijvoorbeeld aantonen of iemand een infectie heeft door de antistoffen in zijn bloed te meten. Die antistoffen zijn dus een biomarker voor infecties. Maar niet voor alle biomarkers die gebruikt worden is het direct zo duidelijk wat je er precies mee kunt meten.
Jeroen-Paul van der Post, promovendus in het Centrum voor Humaan Geneesmiddelenonderzoek, verdiepte zich in het gebruik van biomarkers voor het centrale zenuwstelsel. Vooral in de eerste fases van medicijnstudies ontbreekt het aan een duidelijke strategie voor het gebruik van biomarkers. Nieuwe medicijnen werken veel specifieker dan de oude, en dat maakt het meteen een stuk lastiger om te meten hoe en waar ze precies hun werk doen.
Van der Post ontwikkelde een raamwerk waarbinnen biomarkers geclassificeerd kunnen worden. Dat raamwerk is gebaseerd op de verschillende eigenschappen van het potentiële medicijn dat door de markers gemeten zou kunnen worden. Vervolgens gebruikte hij zijn eigen raamwerk om de mogelijkheden van verschillende biomarkers te onderzoeken. Om het gebruik van markers verder te verbeteren bekeek Van der Post de mogelijkheid om met een combinatie van markers de werking van een medicijn te onderzoeken. Op deze manier zijn verschillende medicijnen beter van elkaar te onderscheiden.
Van der Post promoveerde op 26 september bij prof. dr. Adam Cohen (Klinische Farmacologie) en prof. dr. Joop van Gerven (Klinische Neuropsychofarmacologie) op zijn proefschrift getiteld Biomarkers in early phase development of central nervous system drugs: a conceptual framework. (ES)

Top

Rekenen aan genomen van families

Het is niet altijd eenvoudig om de oorzaak van een ziekte vast te stellen. Bij veel aandoeningen spelen zowel erfelijke als ook omgevingsfactoren een belangrijke rol. Men spreekt dan van gecompliceerde erfelijke aandoeningen. Het onderliggende genetische mechanisme is meestal onbekend en daarom zijn de ziekmakende genen moeilijk op te sporen. Promovendus Rachid el Galta heeft daarom nieuwe statistische rekenmethodes ontwikkeld en geëvalueerd die geschikt kunnen zijn voor de analyse van gecompliceerde erfelijke aandoeningen. Een van zijn publicaties leverde hem een prijs op.
El Galta schonk speciaal aandacht aan het gebruik van genetische informatie van de familie van de patiënt. Vaak wordt niet alleen het gehele erfelijke materiaal (genoom) van een patiënt in kaart gebracht, maar ook dat van zijn directe familieleden. Deze extra informatie kan helpen bij het identificeren van regio’s op het genoom die mogelijk de ziekmakende genen bevatten.
Er bestaan al rekenmethodes om te toetsen of bepaalde genregio’s binnen een familie vaker voorkomen dan in een willekeurige groep gezonde proefpersonen. Volgens El Galta worden echter vaak opzettelijk families van patiënten aan dit soort wetenschappelijke studies toegevoegd, om daarmee de uitkomsten te versterken. Om deze ‘gekleurde’ resultaten te voorkomen, heeft de promovendus een nieuwe statistische methode ontwikkeld die rekening houdt met zulke selectieprocedures. Hij heeft de bruikbaarheid van de methode gedemonstreerd aan de hand van een studie met de families van patiënten met ouderdomssuikerziekte. Met de publicatie van dit onderzoek sleepte El Galta de prijs voor beste biometrisch artikel in de wacht.
Op 14 juni 2006 kreeg de promovendus de ANed Biometry Award uitgereikt. Dit is een tweejaarlijkse prijs die wordt toegekend aan een publicatie van een Nederlandse auteur, waarin een belangrijke bijdrage wordt geleverd aan de ontwikkeling of toepassing van de biometrie. De internationale jury kende de prijs toe op grond van “het belang van het onderwerp, de elegantie van de methode en in het bijzonder de moeite die de auteurs hebben genomen om over het ingewikkelde onderwerp een leesbaar en helder artikel te schrijven”.
El Galta promoveerde op 27 september bij prof. dr. Hans van Houwelingen (Medische Statistiek) en prof. dr. T. Stijnen (Erasmus MC Rotterdam) op zijn proefschrift Statistical methods for analysing complex genetic traits. (JK)

Top

Twee kanten van spierdystrofie

Van de vraag wat precies aanzet tot een bepaalde vorm van spierdystrofie, liggen onderzoekers al lang niet meer wakker. Tegenwoordig ligt de uitdaging bij het beschrijven van het ziekteproces om zo behandelingen te kunnen verbeteren. Nog altijd zijn deze ziektes desastreus en worden ze de patiënt vaak fataal.
Tegenwoordig zijn er meer dan twintig afwijkingen in genen bekend, die ieder een bepaalde spierdystrofie veroorzaken. Langzaam maar zeker veranderen essentiële spieren van patiënten in een soort littekenweefsel, waardoor de kracht in deze spieren wegvalt. Verbazingwekkend is echter, dat veel verschillende spierdystrofieën er onder de microscoop ongeveer hetzelfde uitzien. Ook is het opmerkelijk dat, vooral in een vroeg stadium van de ziekte, slechts een deel van de spiermassa aangedaan is. Onderzoek met muizen heeft aangetoond dat de optredende verslechtering bij spierdystrofieën niet het gevolg is van gebruik van de spieren. Rolf Turk raakte geboeid door deze ziektes en heeft in zijn promotie-onderzoek geprobeerd om het ziekteproces in kaart te brengen.
De oorzaak mag dan wel één gen zijn, het gevolg is een ingewikkelde ziekte, waarbij afzonderlijke spiercellen en hun omgeving samen het ziekteproces gaande houden. Turk heeft daarom van duizenden genen bepaald in hoeverre ze bijdragen aan spierdystrofieeën. Hij ontdekte dat niet alleen spiermassa wordt afgebroken, maar dat tijdens de ziekte ook spieren opgebouwd worden. Het zou natuurlijk mooi zijn als hier een behandeling op gericht zou kunnen worden. Verder onderzoek zal aan moeten tonen of dit ook daadwerkelijk mogelijk is. Turk promoveerde op 27 september bij prof. dr. Gert Jan van Ommen (Humane Genetica) op het proefschrift
Molecular Mechanisms In Muscular Dystrophy. (SL)

Top

DWARS

Chirurgen aan kop

De snijders hebben gewonnen van de plakjeskijkers. En beide ploegen waren beter dan de doorlichters. Waar gáát dit over? Niet over geneeskunde, maar over een roeiwedstrijd op het Galgewater.
Het begon met de bedrijfsachten-regatta van de Arbo Unie op 16 september, waar de gemengde LUMC-acht de wisselbeker mee naar huis nam. Dat vormde een stimulans voor het LUMC-roeien, aldus roeiwoordvoerder en semi-arts Patrick Schouwenberg. Om een topploeg te kunnen samenstellen heb je een brede basis van roeiers nodig. De organisatoren deden een oproep via Albinusnet: elke afdeling mocht een ploeg van vijf leveren. Er meldden zich zes ploegen en die gingen op 24 september met elkaar in de slag op het Galgewater. De heelkundeploeg (op de foto) won en nam een wisseltrofee in de vorm van een boegspriet mee naar huis. De pathologen eindigden op twee en de radiologen op de derde plaats. Schouwenberg hoopt dat er in de toekomst een wedstrijd- en een opleidingsboot (“met jong talent”) samengesteld kan worden. Alles met dank aan roeivereniging Njord, die de trainingen en wedstrijden faciliteert.

Schrijf, fotografeer, teken of dicht voor Cicero

Het kerstnummer van Cicero, is dit jaar een open podium voor creatief talent in het LUMC. Medewerkers, studenten en vrijwilligers kunnen meedoen. Inmiddels druppelen de reacties binnen, maar we kunnen nog meer gebruiken. Laat uw fantasie dus de vrije loop en doe mee aan een van de wedstrijden, plaats een contactadvertentie of stel uw brandende vraag aan Irene van Vliet of Jan Bolk! Meer informatie hierover is te vinden in Dwars van Cicero nummer 10 (ook op www.lumc.nl te bekijken) of op Albinusnet (typ bij ‘zoeken’: kerstnummer). Inzendingen vóór 10 november naar Redactie Cicero, JO-P-066, cicero@lumc.nl.

Rookvrije zone

Vies hè? Zeker als je er de bijbehorende dampen bij denkt. Logisch dat er niet meer gerookt mag worden bij de ingangen en dat rokers worden verwezen naar de op ‘circa vijftig meter’ afstand geplaatste abri’s. Maar moeten we uit deze regeling afleiden dat de rookvrije zone vijftig meter rond de ingang bedraagt? Dat is een hele afstand: vijftig meter van de hoofdingang sta je al op het grasveld. Over een paar jaar is daar een woonwijk verrezen. Wat als de bewoners in hun eigen voortuin een pijpje willen roken? En zou dat nog wat uitmaken als je een trambaan moet oversteken om daar te komen?

Top

Downloads

• Cicero: 14 oktober 2006 nr. 12 (PDF, 1.3 MB)