LUMC - Leids Universitair Medisch Centrum Leids Universitair Medisch Centrum
Over het LUMC Contact Sitemap Veelgestelde vragen English website
 
 
inhoudsopgave:

2004

 
LUMC Home > Cicero > 2004 > 7 mei 2004
Lees voor
 

7 mei 2004

Nummer 6
Het geld en de genen, DNA als wenteltrap naar economische groei.
Lama's hebben de sleutel, bijzondere antistoffen helpen onderzoek. Tussen dromers en roestvrijstalen, studeren in twee werelden.




Het geld en de genen

Lees voor

Bijna vier jaar geleden werd triomfantelijk verkondigd dat de menselijke genen helemaal in kaart waren gebracht. In Amerika, want daar was het meeste werk gedaan. De mogelijkheden van genetisch onderzoek leken onbegrensd, ook in economisch opzicht. De Nederlandse regering wilde de boot niet missen en besloot extra geld te steken in de zogenaamde genomics. Werpt dat al vruchten af?

door Elmar Veerman

Excellent, innovatief, grootschalig, internationaal competitief onderzoek: de website van het Nationaal Regie-orgaan Genomics (NROG) staat vol imponerende woorden. Maar dan in het Engels, de taal van de wetenschap immers. Het regieorgaan werd in 2002 geïnstalleerd om richting te geven aan het genoomonderzoek. Of meer specifiek: het deel van het onderzoek dat profiteert van de ‘genomicsgelden’ die de regering gereserveerd heeft om Nederland op te stoten in de vaart der volkeren. Want zonder extra inspanningen dreigden we de boot te missen. Er werd 190 miljoen euro vrijgemaakt voor vijf jaar en van de aardgasbaten werd nog eens 87 miljoen voor genonderzoek bestemd.

Chaotische geldverdeling

Het regieorgaan bestaat pas twee jaar. Dat is misschien te kort om te zien of Nederland de boot toch heeft weten te halen. Heel concrete successen op het genenfront zijn in ieder geval nog niet te melden. Wel is duidelijk dat de financieringsmachine op volle toeren draait, én dat niet iedereen blij is met de manier waarop dat gaat. Kankeronderzoeker prof. dr. Piet Borst bijvoorbeeld. In zijn column in NRC Handelsblad gaf hij vorige maand het regieorgaan, dat hij zelf heeft helpen oprichten, een flinke veeg uit de pan: “In ruil voor een armetierige 40 miljoen per jaar wil het NROG het Nederlandse onderzoek regisseren zonder daarvoor enige wetenschappelijke autoriteit mee te brengen. Het gevolg is een chaotische geldverdeling en onnodige bureaucratie.” En dat is nog maar een kort fragment uit zijn tirade.

Kennis en koopwaar

“Bij de huidige politici, en ook wel ambtenaren, lijkt het beeld te overheersen dat wetenschappers niet te vertrouwen zijn, er met het geld vandoor willen gaan om er iets anders mee te doen en dat ze alleen met een strikte rapportagestructuur in het gareel te krijgen zijn”, zegt prof. dr. Gert-Jan van Ommen. Hij is hoogleraar Humane Genetica en penvoerder van het Centre for Medical Systems Biology (CMSB), een samenwerkingsverband dat bestaat bij de gratie van de genomicsgelden. “Maar niemand mag mopperen over wat we de laatste tijd voor patiënten, en ook qua ontwikkeling van bedrijvigheid, voor elkaar hebben gekregen. We doen weleens iets anders met het geld, maar meestal iets beters, door voortschrijdend inzicht. Dat is de aard van de wetenschap en daar is helaas niet zoveel begrip voor. Tegen die achtergrond kan ik me wel een béétje in de woorden van Piet Borst vinden.”

“Ik word af en toe ook wel dol van het papier en de rapportagestructuur”, vervolgt hij. “Er zit een stuk bureaucratie aan dat ik graag kwijt zou zijn, want het gaat ten koste van het onderzoek.” Ook vindt hij dat de nadruk te veel ligt op ‘valorisatie’: “Voor hen betekent dat: het omzetten van kennis in koopwaar. Ik heb daar twee kanttekeningen bij. Eén: niet alle waarde is in geld uit te drukken, bijvoorbeeld het feit dat we met DNA-diagnostiek honderden erfelijke ziekten kunnen diagnosticeren. En twee: het hardnekkige beeld van wetenschappers in een ivoren toren, zonder benul van de markt, klopt al lang niet meer. We hebben voldoende aansporing gehad en we weten best hoe we een octrooi moeten aanvragen, daar hebben onze instellingen ook ieder hun eigen beleid in, dat niet altijd strookt met

de regels die het regieorgaan oplegt.” Maar het is heus niet allemaal kommer en kwel, vindt Van Ommen. “Ik denk wel ze bij het regieorgaan reuze hun best doen om hun initiatief zichtbaar te houden voor politici en andere hoogwaardigheidsbekleders. En dat is belangrijk, want als die zich bekocht voelen, komt er na deze vijf jaar geen cent meer op tafel.”

Moderne aansturing

NROG-directeur Peter Folstar heeft niet zo’n zin om te reageren op de kritiek. “Laat ik dit zeggen: deze opzet wordt sterk gesteund door de overheid, en naar de mening van velen is dit een moderne manier van aansturing. Die moet ook zijn kans hebben. Daar zul je altijd tegenspraak mee oproepen, maar dat moet dan maar. En wat voor systeem je ook hebt: het gaat hier om geld van de samenleving, en die heeft er recht op te weten wat er met dat geld gebeurt. Onderzoekers moeten verantwoording afleggen. Naar mijn gevoel hebben wij daarvoor een goede opzet.”

En de kritiek op het ‘valorisatiebeleid’? Folstar: “De nadruk die we daarop leggen, sluit aan bij de wensen van het kabinet: onderzoek moet te gelde gemaakt kunnen worden. Als de onderzoekers het niet doen, gaat iemand anders er met een octrooi vandoor. Daarom vragen we van hen dat ze hierover nadenken en we juichen het toe als ze octrooien aanvragen, uiteraard altijd op naam van de kennisinstelling waarbij ze werken. Hopelijk leidt dit vervolgens tot nieuwe bedrijven of samenwerking met bestaande bedrijven. Daarover moet je van tevoren afspraken maken als onderzoeker. En daarbij helpen wij.”

Strenge selectie

Een flink deel van het geld dat het NROG te verdelen heeft, gaat naar vier zogeheten ‘genomics-zwaartepunten’ die zijn uitverkozen na een strenge selectie in 2002. Dat zijn samenwerkingsverbanden van onderzoekers uit verschillende instellingen en het bedrijfsleven. Het Centre for Medical Systems Biology (CMSB) van Gert-Jan van Ommen is zo’n zwaartepunt. Het is gericht op ‘het verhelderen van verbanden tussen veelvoorkomende aandoeningen en het ontwikkelen van nieuwe methoden voor diagnose en prognose, die op hun beurt kunnen resulteren in nieuwe mogelijkheden tot behandeling en preventie.’ Aldus het mission statement, vertaald uit het Engels uiteraard. In de praktijk draait het om drie groepen onderwerpen: ziekten van het centrale zenuwstelsel (Alzheimer, depressie, migraine), metabole ziekten en vaatziekten (zoals het metabool syndroom en ‘aderverkalking’) en aandoeningen die te maken hebben met het immuunsysteem (waaronder reuma, kanker en infectieziekten).

Brusselse vertraging

De geboorte van het CMSB was geen probleemloze bevalling. Het is een omvangrijke club, met meer dan honderd onderzoekers van het LUMC, de Universiteit Leiden, de Amsterdamse VU en het bijbehorende medisch centrum, TNO Pharma en het Rotterdamse Erasmus Medisch Centrum. Dat maakt het ingewikkeld. Het businessplan werd niet meteen goedgekeurd en toen de subsidie na een herkansing was toegekend, dreigde Europese regelgeving roet in het eten te gooien: de opzet van het hele genomicsprogramma riekte naar ongeoorloofde staatssteun aan het bedrijfsleven. Folstar moest de plooien gladstrijken. En slaagde daarin: “Tja, eerst hadden we de financiering zo ingericht dat het onder bestaande regelingen kon vallen, waardoor speciale toestemming niet nodig zou zijn. Dachten wij. Toen dat toch niet zo bleek te zijn, hebben we het maar aangekaart in Brussel. Het kostte vervolgens wat tijd om toestemming te krijgen, maar het licht ging eind vorig jaar definitief op groen.”

Vijf jaar is te kort

Het huidige genomicsproject loopt tot 2007 – een jaar langer dan voorzien, in verband met de vertraging door ‘Brussel’. Folstar: “Aan de start is sterk gesteld dat er tijdig een discussie moest komen over verlenging met een zelfde periode. Het zal u niet verbazen dat ik daar nu al over nadenk. Want in vijf jaar kun je een goed begin maken, maar om Nederland echt op de kaart te zetten is meer nodig.”

Hoe zit het eigenlijk met de samenwerking met het bedrijfsleven? Bij de oprichting van de genomics-zwaartepunten werd steevast gerept van een financiering in drieën: een derde van het geld van het NROG, een derde van de deelnemende kennisinstellingen en een derde van ‘derden’, waarmee voornamelijk bedrijven werden bedoeld. Dat moest garanderen dat het onderzoek toegepast van aard zou worden.

Dure apparaten

En, doen in het cmsb al bedrijven mee? “Nee, nog niet”, reageert Van Ommen. “Onze filosofie is dat we het overheidsgeld vooral moeten gebruiken voor het opzetten van de infrastructuur en het betalen van ondersteunend personeel dat daarbij hoort.” Met andere woorden: het geld wordt vooral besteed aan dure apparaten als het Sequenom systeem (zie pagina 16). “Van ons eigen geld betalen we de salarissen van de wetenschappers en de logistieke begeleiding. Met die twee componenten samen creëren we de randvoorwaarden om extern onderzoeksgeld binnen te halen.” Met dat laatste doelt hij vooral op geld van NWO en collectebusfondsen. Die tellen ook als de ‘derden’ die vereist zijn. Maar de opbrengst houdt nog niet over: “Er zijn veel geldtekorten bij NWO en de fondsen. Maar ja, je moet dit op de lange termijn zien. Het kost tijd voordat zoiets gaat draaien. En we zijn nog maar net begonnen.”

Inderdaad: het startsymposium van het CMSB moet zelfs nog komen. Dat staat gepland voor 3 september. Van Ommen: “Een van de doelen daarvan is de deelnemende onderzoekers meer te betrekken bij het CMSB, zodat ze van elkaar weten wat ze doen en wat ze aan elkaar kunnen hebben. En ik hoop dat ze dan ook vaker iets onder CMSB-vlag organiseren. We doen al een heleboel op de ‘CMSB-gebieden’, ook met bedrijven. Of je het nu over reuma, migraine of Alzheimer hebt. Maar het duurt altijd een of twee jaar voor mensen de meerwaarde van zo’n samenwerking onderkennen. Het CMSB is daarom als activiteit nu nog niet zichtbaar genoeg. Maar dat komt vanzelf, dat heb ik ook zien gebeuren met eerdere groepsinitiatieven als het Medisch Genetisch Centrum – tussen Rotterdam en Leiden – en het Center of Biomedical Genetics, waarin Leiden, Rotterdam, Amsterdam en Utrecht samenwerken.” 

HOE ZIT DAT Top

Ongedeelde tweelingen

Lees voor

Een spektakel van de bovenste plank of een dramatische speling van de natuur, het is maar hoe je het bekijkt. Siamese tweelingen vertoonden zich vroeger nogal eens op de kermis of in het variété. Tegenwoordig zijn ze meer in het nieuws door pogingen van artsen om ze te scheiden.

Siamese tweelingen heten naar Chang en Eng uit Thailand (toen Siam), die in de negentiende eeuw de Verenigde Staten rondreisden als kermisattractie en zich later vestigden als boer. Ze trouwden beiden, kregen veel kinderen en kleinkinderen en werden 63. Daarmee vormden ze een uitzondering. Siamese tweelingen komen in alle denkbare vormen voor en de consequenties zijn onmenselijk. Hoe het leven eruitziet als je met twee lichamen één stel benen deelt is haast niet voorstelbaar. Of als je met je hoofdkruinen aan elkaar vastzit, zodat de enige mogelijke houding een liggende is. Maar zelfs als je wel kunt zitten, lopen, televisiekijken en koken, heb je nog een leven dat verre van normaal is. De Iraanse tweeling Laleh en Ladan nam niet voor niets het enorme risico van hun operatie op de koop toe. Ze gokten en verloren.

De natuur is niet barmhartig: de meest bizarre vormen blijken nog levensvatbaar. Het kind waaruit een deel van een ander kind groeit, bijvoorbeeld. Dat wordt een parasiet genoemd. De ene helft van de tweeling kan ook binnenin de andere groeien, als een complete foetus of als een tumor. Soms wordt die foetus pas na jaren ontdekt en komt een operatie te laat.

Wat gaat er mis? Hoe komt het dat één bevruchte eicel zich ontwikkelt tot meer dan één embryo? Dat weet niemand precies, zegt anatoom en embryoloog prof. dr. Rob Poelmann. “Maar er zijn wel een paar theorieën. Het zou een fout kunnen zijn in de aanleg van organen. In plaats van één worden er twee aangelegd. Er zijn drie celgroepen in het vroege embryo. Een daarvan is de neurale plaat, waaruit het zenuwstelsel gevormd wordt. Een andere celgroep, de primitiefknoop, stuurt dat proces aan. Het kan zijn dat er twee neurale platen gevormd worden, zodat je twee hoofden en een gedeeltelijk dubbele wervelkolom krijgt.” Proeven met salamanderembryo’s en kikkervisjes leerden Poelmann dat dit mogelijk is.

Het kan ook anders gaan. Poelmann: “Als er in het vroegste stadium van het embryo geen goede communicatie is tussen de cellen, splitst het zich in tweeën. Dan hebben we het over de eerste twee of vier cellen die gescheiden verder gaan en zich ontwikkelen tot eeneiïge tweeling. Een Siamese tweeling wordt het als het aantal cellen tussen de vijftig en duizend cellen ligt. Dan is de scheiding niet meer volmaakt.” Poelmann denkt dat beide theorieën opgaan. “Er zijn allerlei varianten en overgangsvormen tussen beide theorieën. Als je het kunt bedenken, bestaat het.”

Zelf heeft Poelmann nog nooit een Siamese tweeling in levenden lijve gezien. Hoeveel het voorkomt kan hij ook bij benadering niet zeggen.

“Het is een zeldzaamheid”, zegt gynaecoloog-obstetricus Sicco Scherjon. Ook hij heeft nooit een voldragen Siamese tweeling gezien. “Van de afgelopen jaren herinner ik me er één, en die zwangerschap is afgebroken.” Scherjon denkt dat abortus van Siamese tweelingen vaker zal voorkomen, nu met elf à twaalf weken standaard een termijnecho wordt aangeboden. “In veel gevallen kunnen de tweelingen operatief gescheiden worden. Maar je kunt op een echo nooit precies zien hoe hecht de vergroeiing is. Stel dat scheiding het niet mogelijk is: waar zadel je die kinderen dan mee op? Ik denk dat de meeste ouders in zo’n geval toch voor abortus zullen kiezen.” (MvB)

Top

Kort nieuws

Lees voor

Veiligheidsraad

Prof. dr. Freek de Wolff, veelgevraagd toxicoloog, is benoemd tot vice-voorzitter van de deze maand ingestelde Adviesraad Gevaarlijke Stoffen. De raad is in het leven geroepen op advies van de Commissie-Oosting, die de vuurwerkramp onderzocht die Enschede vier jaar geleden trof. De elf leden van de raad gaan regering en volksvertegenwoordiging adviseren over veiligheidsmaatregelen bij productie, opslag, vervoer en gebruik van gevaarlijke stoffen. Desgevraagd, maar ook uit eigen beweging. (EV)   

Vervloekt door bajesklanten

Voor één weekje was de Californische immuno-geneticus Henry A. Erlich te gast in het LUMC als Boerhaavehoogleraar. Om zijn kennis over te dragen omtrent genen die dicteren waarom weefsels na transplantatie doorgaans worden afgestoten. Maar een goedgevulde prijzenkast dankt hij vooral aan de wonderbare DNA-vermenigvuldiging genaamd PCR. Erlich: “Toen we in 1988 hadden gepubliceerd dat je aan één mensenhaar genoeg hebt voor een DNA-profiel was meteen duidelijk wat dit betekende voor bijvoorbeeld forensisch onderzoek.” Vervloekt menig bajesklant hem nu? Lachend: “Misschien, maar ik kan zo 150 ex-gedetineerden noemen die blij zijn dat DNA-analyse hun onschuld heeft aangetoond!” Erlich gebruikte PCR aanvankelijk voor onderzoek aan sikkelcelanemie, maar al snel daarna voor het HLA-systeem, de ‘transplantatiegenen’ die begin zestiger jaren waren ontdekt door Leidenaar Jon van Rood. Erlich: “Je snapt: voor mij is Leiden het Mekka van HLA-research.” (JHvD)

Lachen in het lab

Van hard lachen word je slap. Hoe komt dat? Is het een effect van de onderliggende emotie of komt het door de capriolen met de ademhaling die je erbij uithaalt? Emotie speelt waarschijnlijk de grootste rol, schrijven Sebastiaan Overeem en collega’s in het maartnummer van het vakblad Psychophysiology. Ze lieten proefpersonen diep in- en uitademen, echt lachen en namaaklachen. Daarbij testten ze de zogenaamde H-reflex, een maat voor de controle die iemand heeft over de zenuwen die zijn spieren aansturen. Het ademen had geen effect. Hardop lachen om een grappig filmpje wel: dat dempte die reflex. Een luide namaaklach deed dat ook, maar een stuk minder sterk. Vrolijkheid, en niet de beweging van het lachen, is dus voor een groot deel verantwoordelijk voor de slapte bij het lachen, denken de onderzoekers. Deze conclusie sluit aan bij hun bevindingen met narcolepsiepatiënten. Zij vallen af en toe ten prooi aan een soort tijdelijke verlamming. En dat gebeurt nooit door ademhalingsbewegingen als niezen of hoesten, maar altijd door lachen. Dat vergaat ze dan snel, inderdaad. (EV)

Vertrouwensrelatie

Met een pleidooi voor een herwaardering van de vertrouwensrelatie tussen arts en patiënt aanvaardde prof. dr. Lex Peters op 16 april zijn leerstoel Psychosociale Aspecten van de Gynaecologie. Door de nadruk op kennis, ‘evidence based’ geneeskunde, komt de geneeskunst zoals die eeuwenlang beoefend is, er tegenwoordig bekaaid af. Uiteindelijk moet de arts de statistiek kunnen vergeten en de patiënt in zijn spreekkamer als geheel zien en niet als een optelsom van al dan niet zieke organen. Een vertrouwensrelatie voorkomt onnodig medisch ingrijpen en leidt tot een behandelstrategie die optimaal is voor de patiënt, aldus Peters.

Vanuit zijn vakgebied droeg hij voorbeelden aan. Over de behandeling van vrouwen met chronische buikpijn: “Een integrale benadering is meer dan een multidisciplinaire benadering”. Wat de gynaecologische oncologie betreft pleitte Peters voor waar mogelijk terughoudende chirurgie en een benadering die de psychische aspecten van kanker recht doet.

Tot slot had de nieuwe hoogleraar goed nieuws te melden. De Stichting Campagne voor Leiden ontvangt 2,1 miljoen euro van de Nationale Postcode Loterij ten behoeve van het Female Cancer Programme. Het geld is vooral bestemd voor de armste doelgroep met het hoogste risico in de wereld. Met behulp van lokale instanties in Indonesië, Zuid-Afrika en Suriname wordt voorlichting gegeven en preventief onderzoek (‘uitstrijkjes’) gedaan. Indonesië is het eerst aan de beurt. (MvB)

Groeiproblemen

Als alle consultatiebureau-artsen en schoolartsen de huidige richtlijn over groeiachterstand strikt zouden toepassen, hadden kinderartsen geen leven meer. Dat schrijven onderzoekers van TNO Preventie en Gezondheid en kinderartsen van het LUMC in Archives of Diseases in Childhood van april. Ze bekeken gegevens van bijna duizend kinderen uit Landgraaf en Kerkrade en berekenden dat maar liefst 38 procent van hen voor hun tiende jaar doorverwezen zou worden op basis van de consensus ‘diagnostiek kleine lichaamslengte bij kinderen’, die in 1998 werd opgesteld. De meeste van die kinderen, ruim 30 procent van het totaal, zouden naar de kinderarts moeten omdat hun groeicurve binnen één jaar te sterk afbuigt van het gemiddelde. Zou de richtlijn strikt worden nageleefd bij baby’s, dan zou dat percentage zelfs nog een stuk hoger liggen: tot bijna 85 procent. Dat komt doordat baby’s zo lastig te meten zijn, wat al snel een hobbelige groeicurve oplevert. De onderzoekers stellen dat de richtlijn theoretisch 77.000 verwijzingen per jaar zou moeten opleveren, terwijl de opstellers ervan rekenden op 2500, wat inderdaad veel dichter bij de werkelijkheid ligt. De richtlijn wordt dus niet opgevolgd. En dat is maar goed ook, vinden de auteurs van het artikel. Ze pleiten voor aanpassing, op basis van degelijk wetenschappelijk onderzoek. Want wat we nu hebben is een nattevinger-richtlijn, zo is tussen de regels door te lezen. (EV)

Top

Waar staat de samenleving?

Lees voor

Er is al veel bekend over de invloed van genen op gezondheid. En die kennis neemt iedere dag toe. Wat gaat de samenleving daarmee doen? Hoe reageert iemand bijvoorbeeld als hij van de dokter hoort dat zijn longen extra gevoelig zijn voor tabaksrook? En mogen verzekeraars dat ook weten? De vragen zijn er, de antwoorden moeten nog komen.

door Elmar Veerman

“In Leiden hebben we ons nooit zoveel bezig gehouden met maatschappelijke aspecten van onderzoek. Er zijn wel voorbeelden van, zoals studies naar de psychologische aspecten van de ziekte van Huntington en erfelijke borstkanker, maar we zijn traditioneel meer gefocust op de technische kant”, zegt klinisch geneticus prof. dr. Martijn Breuning. “Bij genoomonderzoek komen veel belangrijke maatschappelijke vragen kijken. Daarom is er binnen het Centre for Medical Systems Biology, ons genomics-zwaartepunt, ook een werkgroep die zich bezighoudt met maatschappelijke aspecten van het onderzoek.” Breuning zit daar in, samen met een tiental andere deskundigen uit Leiden, Amsterdam en Rotterdam.

Aan het hoofd van de werkgroep staat prof. dr. Martina Cornel, hoogleraar Community Genetics aan het VU medisch centrum in Amsterdam. Ze is de enige Nederlandse hoogleraar in haar soort. “Ja, dit is een vrij recent ontwikkeld gebied”, zegt ze. “Er is nog niet eens een goede Nederlandse term voor bedacht. Maar dat zie je wel meer in de Public Health-sector…” Bij de werkgroep draait het allemaal om maatschappelijke vragen die duidelijk voortkomen uit het onderzoek binnen het CMSB. De leden vergaderen daar ongeveer eens per zes weken over; het uitvoerende werk komt vooral voor rekening van Cornel en haar medewerkers. 

Het gaat daarbij om drie typen vragen, legt Cornel uit. Om te beginnen de epidemiologische: wie heeft welke genetische risico’s? Dat is dus nog vrij technisch. Ook belangrijk zijn de sociaal-wetenschappelijke vragen. “Dan heb je het over kwesties als: hoe goed begrijpen mensen wat de uitleg van de dokter betekent voor hun kansen? En in hoeverre zijn ze dan gemotiveerd om hun levensstijl aan te passen? Bij multifactoriële aandoeningen als diabetes en hartvaatziekten spelen niet alleen genen een rol, maar is gedrag ook heel belangrijk.”

Ze noemt een voorbeeld uit de praktijk: familiaire hypercholesterolemie, de erfelijke aanleg voor een sterk verhoogd cholesterolgehalte. Wie dat heeft, loopt veel meer kans op hart- en vaatziekten dan de gemiddelde Nederlander. Cornel: “Het is goed aan te tonen wie dit heeft geërfd, dus dan is het zaak om de problemen zoveel mogelijk te voorkómen. We zien dat deze mensen wel redelijk trouw statines slikken om hun cholesterol te verlagen, maar hun levensstijl aanpassen – minder vet eten bijvoorbeeld – lukt meestal niet zo goed.”

Voegt genetica hier nu veel aan toe? We weten immers al lang dat roken en vet eten slecht zijn, en mensen konden toch altijd al naar hun ouders en grootouders kijken om een inschatting te maken van hun eigen risico’s? Toch hebben tabaksfabrikanten en fastfoodrestaurants niet te klagen over een gebrek aan klanten. “Dat is waar, maar met genetische tests kun je de risico’s veel sterker individualiseren. ‘Let op vet’ geldt dan bijvoorbeeld voor jou meer dan voor een ander. Of je genetische profiel wijst uit dat jouw kans op longemfyseem door roken veel groter is dan bij een ander. Je kunt je voorstellen dat dat je extra motiveert om te stoppen met roken. Maar goed, we weten nog niet precies hoe het zal gaan en hoe de begeleiding het beste aangepakt kan worden. Wat we nu doen is niet erg effectief gebleken.”

Het derde type vraag is vooral van organisatorische aard: hoe vinden nieuwe technische ontwikkelingen een plaats in het systeem van gezondheidszorg? Iets dat in het laboratorium mogelijk wordt, is niet vanzelfsprekend de volgende dag voor iedereen beschikbaar. Als voorbeeld noemt ze hemoglobinopathieen, erfelijke bloedziekten die bijna alleen maar voorkomen bij mensen van zuidelijke afkomst. “Die zijn eenvoudig vast te stellen, maar dan moet de huisarts wel aan die mogelijkheid denken. En dat gebeurt nog steeds niet altijd.”

Genetische kennis kan het mogelijk maken om al op te treden voordat iemand ziek wordt, zegt Cornel. Wat dat betreft doen we het in Nederland al jaren niet goed, vindt ze: “Het systeem is sterk gericht op de behandeling van ziekten, niet op het voorkomen daarvan. Voor preventie is veel te weinig aandacht en veel te weinig geld. VWS is meer een ministerie van ziekte dan van volksgezondheid.”

Voor het onderzoek naar de maatschappelijke kant van de zaak is binnen het CMSB vier ton uitgetrokken, voor vijf jaar. Daar zijn geen bergen mee te verzetten, geeft Cornel toe. “Het is de bedoeling dat er meer geld bijkomt via projectaanvragen. Er zijn alleen niet veel subsidiegevers waar je met dit soort voorstellen kunt aankloppen; het Praeventiefonds van ZON-MW heeft genetica en reproductie uit zijn pakket gegooid en bij het ministerie… tja, zoals ik al zei, daar gaat de aandacht niet zo uit naar preventie. Want dat is toch vooral wat we beogen: kijken hoe je genetische kennis kunt inzetten om te voorkomen dat mensen ziek worden.” Andere opties zijn Europese fondsen, wat internationale samenwerking vereist, en zorgverzekeraars. “Die zijn in ieder geval wel geïnteresseerd in preventie, want dat levert ze geld op.”

Welke onderzoeksvragen staan er voor de komende jaren op het programma? Daarover is nog niet alles besloten, zegt Cornel. “Ons oprichtingssymposium was op 9 maart van dit jaar. We gaan de komende tijd in ieder geval in de literatuur en in de recente Nederlandse geschiedenis kijken naar screening en de gevoeligheden daaromheen. Er zijn nu bevolkingsonderzoeken naar borstkanker en baarmoederhalskanker, en verder worden pasgeborenen gescreend op een aantal ziekten. Maar er is natuurlijk veel meer mogelijk. Willen we dat? En wie moet dat gaan uitvoeren? Je vindt op internet gemakkelijk bedrijven die van alles willen testen, dat hou je niet tegen. Vinden we dat best, of leggen we dit liever bij artsen neer?” Vooralsnog iets minder concreet zijn de plannen om te onderzoeken wat mensen weten over de genetische component van complexe ziekten als diabetes, vetzucht en hartvaatziekten en hoe ze met die kennis omgaan. “Over een jaar weten we meer”, besluit Cornel.

Top

Internationalisering onderwijs is noodzaak

Lees voor

In 2000 hebben alle lidstaten van de Europese Unie de ambitie uitgesproken om van Europa binnen tien jaar de meest concurrerende en dynamische kenniseconomie ter wereld te maken. Met name internationalisering van het onderwijs kan daaraan bijdragen. In een recent overzicht van Europese beleidsterreinen werd onderwijs echter helemaal niet genoemd.

“Dat heeft ons verontrust.” Aan het woord is Jan Anthonie Bruijn (hoogleraar pathologie en voorzitter van de LUMC-commissie Internationalisering Onderwijs), die samen met Carrol Terleth (directeur nascholing LUMC) het initiatief nam voor een groot onderwijscongres dat op 22 en 23 april in Leiden plaatsvond. “Alle alarmbellen rinkelen. Professor Aarts van Philips geeft toe steeds meer mensen van buiten Europa aan te trekken. De heer Kraaijeveld, voorzitter van de grootste werkgeversvereniging van Nederland, beweert dat men lager opgeleiden niet overal kan inzetten waar ze nodig zijn. Daarom zal het onderwijs zich moeten gaan richten op internationalisering, het liefst al op de lagere scholen.” 

Internationalisering is volgens Bruijn nodig omdat mensen tegenwoordig overal aanwezig kunnen zijn, of het nu fysiek of virtueel is. Markten groeien en de concurrentie neemt toe. “Helaas teren we nog op de welvaart van enkele jaren terug en moeten we nu een achterhoedegevecht leveren om er weer bovenop te komen.” Op dit moment speelt niet de vraag of Europa de doelstellingen die vier jaar geleden in Lissabon gesteld zijn gaat halen – dat kunnen we vergeten – maar hoe we op de langere termijn weer kunnen aansluiten bij het economisch sterk groeiende Azië en de Verenigde Staten.

Hoewel op het onderwijscongres de inhoudelijke aspecten van het onderwijs centraal stonden, reikt het probleem in feite tot alle hoeken van de samenleving. “Mensen zijn niet met de technologie meegegroeid”, legt Bruijn uit. “En we hebben van nature moeite om met vreemde dingen om te gaan. Culturen komen tegenwoordig meer in aanraking met elkaar, wat tot enorme botsingen heeft geleid. Laat kinderen daarom in aanraking komen met dingen die anders zijn en ze zullen zich beter thuis voelen in een wereld die snel verandert. In economisch opzicht heeft dit voordelen, want werknemers kunnen dan zonder problemen overal ingezet worden.” Dat geldt zeker ook voor artsen en biomedici, voegt hij toe. “Daarom zetten we in het LUMC zwaar in op internationalisering van het onderwijs.”

Uit het onderwijscongres is duidelijk naar voren gekomen dat de doelstellingen uit Lissabon te hoog gegrepen zijn. De conclusies werden tijdens het congres aangeboden VVD-fractievoorzitter Jozias van Aartsen, met het dringende verzoek om onderwijs weer terug op de Europese agenda te zetten. (SL) 

Top

Afvallen met leptine

Lees voor

Ons lichaam doet er alles aan om gewichtsverlies te vermijden. In een ver verleden moet dat handig geweest zijn, maar bij de huidige welvaart zitten we er maar mee. Veel mensen worden makkelijk dik en lopen daarmee risico om suikerziekte te krijgen of hart- en vaatziekten. En afvallen is vervolgens dus heel moeilijk.

Hoe de meeste mensen erin slagen op een redelijk gewicht te blijven, wordt langzaam helderder. Sinds 1994 is het eiwit leptine bekend, dat daarbij een rol speelt. Het wordt aangemaakt door vetcellen, komt via het bloed in de hersenen terecht en zet daar processen in gang die uiteindelijk onder meer de eetlust doen verminderen. Kunnen mensen met overgewicht dit misschien gebruiken als middel om af te slanken?

Het antwoord is ingewikkeld, blijkt uit het proefschrift Leptin and obesity van Jaap Fogteloo. Dikke mensen hebben praktisch nooit een tekort aan leptine, dus extra leptine innemen heeft weinig zin. Behalve in combinatie met een dieet. Als mensen namelijk minder eten (preciezer: als ze minder energie opnemen dan ze verbruiken), daalt de hoeveelheid leptine in het bloed. Dan stijgt de eetlust en wordt het lichaam zuiniger met zijn energie: het beschermingsmechanisme tegen gewichtsverlies treedt in werking. Als dan leptine wordt toegediend, wordt die bescherming uitgeschakeld en is afvallen mogelijk. Althans: een beetje.

Dat blijkt uit de proeven die Fogteloo deed. Hij gaf mensen met overgewicht drie weken lang een dieet dat wat te weinig energie leverde en gaf ze vervolgens leptine, terwijl het dieet doorging. Ze vielen daardoor wat meer af dan mensen die ook dat dieet, maar geen leptine kregen. Naarmate het dieet de leptineconcentratie verder deed dalen (dat verschilde van persoon tot persoon), had toedienen van leptine een sterker effect. Maar waarschijnlijk werkt dit pas echt goed bij een heel karig dieet, veel strenger dan de proefpersonen kregen. Behandelen met leptine is daarom alleen een optie voor wie een heel streng dieet krijgt om snel en veel af te vallen, bijvoorbeeld als dat nodig is voor een operatie. Jaap Fogteloo promoveerde op 28 april bij prof. dr. Edo Meinders (Algemene Interne Geneeskunde). (WvS)

Top

Supersonische snips

Lees voor

De opstelling staat er net een jaar en is uniek in Nederland. De Ferrari onder de weegapparaten, geassisteerd door een feilloze robot. Samen goed voor zo’n half miljoen euro. Maar het Sequenom systeem doet dan ook in één dag het werk waar tien jaar geleden nog een leger van tweehonderd ambachtslieden voor nodig was.

De Ferrari onder de weegapparaten is niet zo maar een massaspectrometer, maar een Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization – Time Of Flight. Kortweg een MALDI-TOF dus. Een echte Autoflex van Sequenom. Bas Heijmans, postdoc in de onderzoeksstal van moleculair epidemioloog prof. dr. Eline Slagboom, gaat me voor. In een inpandige ruimte van het Sylviuslaboratorium torent de blauwgrijze “zwevende” kast boven ons uit. De machine toont als een designmeubel, met bijbehorende computerhoek. Bas vertrouwt me toe dat ze voor de vormgeving een prijs hebben gewonnen. Jammer dat er zo’n roestige gasfles aan hangt. Deze opstelling zou vast beter tot zijn recht komen in een steriele Startrek-omgeving.

Links in de kamer staat een al even futuristisch ogend apparaat, de bijbehorende robot die het nodige voorwerk doet. Door de klep van plexiglas is goed te zien wat er gebeurt. “Zie je die arm daar, die eindigt in 24 puntjes, een soort vulpennetjes”, doceert Bas. “Daarmee worden microscopische kleine druppeltjes aangebracht op een heel speciaal plaatje van een paar vierkante centimeter. Kijk, de puntjes worden in een bakje vloeistof schoongespoeld en nu gaat de arm weer naar een tweede bakje met 384 kuiltjes. In ieder kuiltje zitten weer andere DNA-fragmentjes. Dat kan een mix zijn van tot zo’n acht verschillende fragmenten”. Snorrend zet de robotarm in één keer weer 24 druppeltjes op het plaatje, vlak naast de vorige druppeltjes. Een computerscherm toont een schema van het hele proces, in vrolijke kleurtjes. “En zo werkt-ie tien verschillende bakjes af, dus dat wordt een matrix met 3840 druppeltjes en maximaal 30.720 DNA-fragmenten,” rekent Bas me voor. “Dat is vooral om de kosten te drukken, want die plaatjes kosten 180 euro per stuk.”

Bas buigt zich weer naar toren en daar gaat zacht zoemend een laatje open. “Hier wordt het matrixplaatje opgelegd. Net een cd-speler.” Hij komt met een steeksleutel op de proppen en gunt me glunderend een blik in het inwendige van de toren. “Het plaatje komt nu onder in deze lange vacuümgezogen cilinder terecht en wordt vervolgens beschoten met laserlicht. Daardoor neemt het speciale materiaal waar het plaatje mee is bekleed energie op. Die wordt overgedragen op het DNA, dat daardoor een elektrische lading krijgt. Het DNA ioniseert. En door een sterk magneetveld schieten de DNA-moleculen in een kaarsrechte lijn naar het andere uiteinde, waar ze te pletter slaan op een detector. Maar de grap is dat ze niet allemaal gelijktijdig arriveren. Een fragmentje dat een fractie langer en dus zwaarder is, komt net iets later aan. De vluchtduur is zo een maat voor de molecuulmassa. Hoe hard ze vliegen? De buis is een meter lang en ze zijn in minder dan een duizendste seconde op hun bestemming. Dus dat komt neer op ongeveer vierduizend kilometer per uur.” Een flatscreen geeft de matrix weer: groene stippen zijn betrouwbare wegingen, rode stippen niet. De meeste zijn groen. Daarboven een piekendiagram dat de vluchtgegevens van één groene stip uitdrukt in molecuulgewicht. Maar wat zijn dit voor DNA-fragmenten?

“Wij gebruiken dit toestel om supersnel SNP’s te detecteren. Dat spreek je uit als snips. De afkorting staat voor ‘single nucleotide polymorphism’.” Hij legt uit wat dat behelst: “Neem een willekeurig stukje gen. Dat stukje is bij jou vrijwel identiek aan dat van mij, maar op één bepaalde plaats heb ik een letter T waar jij een letter C hebt. Misschien heb jij dankzij die C wel een kleinere kans om een hartinfarct te krijgen. Die lettervariatie op één plek heet een SNP. In het lab hiernaast staat een apparaat waarmee we waanzinnig veel kopieën maken van dat stukje gen, maar zó dat het kopieerproces steeds stopt bij de letter T. Bij de C gaat het nog één letter door. Dat betekent dat het fragmentje in jouw geval één letter langer wordt en dat meten we hier. Tien jaar geleden deden we dat allemaal nog ambachtelijk en haalden we hooguit honderd SNP-metingen per dag. Rond de eeuwwisseling was het al aardig geautomatiseerd en lukte het vijf keer zoveel te doen. Maar met dit ding is het opgelopen tot dertigduizend en het tienvoudige daarvan is gemakkelijk haalbaar. Nee, natuurlijk niet alleen voor ons eigen onderzoek. We krijgen hier inmiddels talloze groepen over de vloer.” (jhvd)

Top

Eiwitten horen erbij

Lees voor

Proteomics of eiwitkunde is een nieuwe tak van wetenschap, die een stormachtige ontwikkeling doormaakt. Straks kan men bijvoorbeeld tumoren typeren aan de hand van eiwitten in urine of andere lichaamsvochten. We leven misschien in het DNA-tijdperk, maar eiwitonderzoek is belangrijker dan ooit.

door Marion de Boo

In een potje plassen kan een alternatief zijn voor het afstaan van een weefselmonster uit de blaaswand, een pijnlijke procedure. Deense onderzoekers ontdekten namelijk dat eiwitten in de urine kunnen vertellen welk type tumor er in de urinewegen huist. Op deze manier is het zelfs mogelijk mensen met een verhoogd blaaskankerrisico op te sporen. Dit is een van de eerste veelbelovende voorbeelden van proteomics, de eiwittegenhanger van genomics. Want genen vertellen lang niet het hele verhaal.

Eiwitten zijn de werkpaarden van de cel. Zij regelen de biochemische processen. Om de functies van cellen en weefsels beter te begrijpen, is eiwitonderzoek essentieel. Tal van ziekten manifesteren zich op eiwitniveau. “In ziek weefsel komen andere eiwitten voor dan in gezond weefsel”, zegt dr. Peter van Veelen. Hij werkt als onderzoeker op het gebied van proteomics bij de afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie.

Minuscule hoeveelheden

Van Veelen: “We hebben in het LUMC fantastische apparatuur staan, zoals het FACS-apparaat waarbij je specifieke celtypen razendsnel uit een monster van miljoenen cellen kunt sorteren. Onze massaspectrometer kan eiwitten in minuscule hoeveelheden identificeren. Het liefst zou je natuurlijk in één oogopslag alle verschillen in eiwitten tussen ziek en gezond weefsel overzien, maar dat is een gigantische klus.”

Een mens heeft dertig- tot veertigduizend genen – het precieze aantal is nog steeds niet bekend. Als elk gen correspondeert met een eiwit, zijn er dus evenveel eiwitten in het spel. Maar er is meer. Van vrijwel elk eiwit bestaan diverse chemische varianten. Als er al of niet een extra suiker- of fosfaatgroep aan zit maakt dat al een essentieel verschil voor de werking van het eiwit in de cel. Tel je al die varianten mee, dan kom je misschien wel aan driehonderdduizend eiwitten, zegt Van Veelen. “En al die eiwitten zitten in een ingewikkeld web van interacties. Wil je dat allemaal bestuderen, dan heb je nog wel honderdvijftig jaar nodig. Je kunt weefselmonsters van zieke en gezonde mensen analyseren en daarin de eiwitpatronen vergelijken. Van de verschillen heeft misschien 99,99 procent niets met de ziekte te maken. Het gaat erom die paar eiwitten uit de soep te vissen die wèl relevant zijn.”

Doelwit voor medicijnen

Artsen willen via proteomics in de eerste plaats een diagnose stellen, en zo mogelijk ook een prognose van het verloop van de ziekte. Ze hoeven niet precies te weten hoe het werkt, àls het maar werkt. Wetenschappers willen juist de moleculaire basis van ziekten ontrafelen. Als bekend is op welke receptor een eiwit in het zieke weefsel aangrijpt, kun je die receptor misschien gebruiken als doelwit voor medicijnen.

Elke ziekte heeft zijn eigen oorzaken en gevolgen. Als er iets mis is met een eiwit, kan het misschien niet goed reageren met een volgend eiwit, of niet aangrijpen op een receptor. Uiteindelijk gaat er dan iets fout in de cel. Zo is bij glutenovergevoeligheid (coeliakie) een enzym betrokken dat bepaalde tarwe-eiwitten omzet in andere varianten, die veel giftiger zijn en het immuunsysteem aantasten. Een ander voorbeeld is de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (de menselijke variant van de gekke-koeienziekte), waarbij eiwitdeeltjes (prionen) het zenuwweefsel aantasten. In ziek weefsel zijn de eiwitten op een afwijkende manier gevouwen. Ze hopen zich op in de hersencellen en klonteren samen. Nu is dit prioneiwit moeilijk in een vroeg stadium aantoonbaar, want je kunt geen monsters uit de hersenen nemen. Gebleken is echter dat het prioneiwit goed aantoonbaar is in de amandelen, waaruit veel eenvoudiger een stukje weefsel valt te verwijderen.

Vingerafdruk van eiwit

Van Veelen: “Proteomics bestaat uit verschillende stappen. Je moet de eiwitten eerst scheiden en vervolgens identificeren. Daarna vergelijk je de ‘vingerafdruk’ van het eiwit met andere vingerafdrukken die in de loop der jaren in gegevensbestanden zijn verzameld om meer over de eigenschappen van het eiwit te weten te komen.” De eiwitten worden naar grootte en lading gescheiden op een 2D-elektroforesegel. Op de gel ontstaat een patroon van duizenden stippen. De kunst is om verschillen in stippenpatronen te ontdekken tussen ziek en gezond lichaamsweefsel.

Van Veelen: “Je ziet dan bijvoorbeeld vijfduizend stippen op die gel. Eén stip bevat vaak meerdere eiwitten met ongeveer dezelfde lading en grootte. Dat maakt het lastiger. Bovendien kun je alleen eiwitten zichtbaar maken die relatief overvloedig in de cel aanwezig zijn. Van het ene eiwit kom je misschien wel miljoenen moleculen per cel tegen, van een ander misschien maar tien.” Die tien moleculen kunnen in de cel wel degelijk een biologische functie vervullen, maar ze zijn niet of nauwelijks te analyseren. Als volgende stap kan men zo’n ‘stip’ uit de gel knippen, verder opzuiveren en dan identificeren op de massaspectrometer. Dit is een zeer gevoelig instrument, dat mengsels van stoffen analyseert naar de verhouding tussen lading en massa. Van Veelen: “Vroeger konden wij nanogrammen (miljardste grammen) analyseren, nu al picogrammen en straks misschien femtogrammen. Dat scheelt telkens een factor duizend en die apparatuur wordt steeds slimmer.”

Men kan de proteomics-technologie gebruiken om nieuwe medicijnen te testen. Zo wordt momenteel een experimenteel vaccin tegen baarmoederhalskanker getest bij vrouwen die al aan de ziekte lijden. Door het immuunsysteem een oppepper te geven kan men hopelijk de kankercellen terugdringen. En dat moet weer te zien zijn in de eiwitpatronen.

Handige testkit

Op het gebied van glutenovergevoeligheid of coeliakie zijn de betrokken eiwitfragmenten (peptiden) inmiddels goed getypeerd. Er zijn nu zo’n dertig potentieel gevaarlijke peptiden bekend. Dankzij de nieuwe inzichten komt men dichterbij oplossingen voor deze ziekte, waaraan zo’n 2 tot 3 procent van de bevolking lijdt. Zo kan men nu een handige testkit ontwerpen waarmee patiënten bijvoorbeeld snel een koekje kunnen testen om uit te vinden of daarin gluten zitten. “Maar we zijn er nog lang niet”, zegt Van Veelen. “We begrijpen nog steeds niet waarom sommige mensen die wél de genetische aanleg voor deze ziekte hebben, daar toch geen last van krijgen. Waarom wordt de een wel ziek en de ander niet? Ook dat proberen we in kaart te brengen.” Eiwitten geven misschien het antwoord.

Top

Lama’s hebben de sleutels

Lees voor

Dat medisch onderzoekers met muizen werken, is bekend. Maar lama’s? Deze harige Andesbewoners blijven buiten het lab. Toch helpen ze onderzoeker Sylvère van der Maarel bij het typeren van spierziekten. Hun antistoffen zijn namelijk bijzonder handig.

door Willy van Strien

Er zijn meer dan dertig verschillende erfelijke spierziekten bekend. Ze berusten elk op een fout in een ander gen. Het gaat dan om genen die coderen voor een eiwit van een spier of van de zenuw die de spier aanstuurt. “Het probleem voor een arts is, dat die verschillende afwijkingen deels dezelfde gevolgen hebben. Het is daarom vaak niet meteen te zien aan welke spierziekte een bepaalde patiënt lijdt,” zegt dr. ir. Silvère van der Maarel. Hij werkt als universitair hoofddocent bij de afdeling Humane Genetica in het Sylviuslaboratorium.

Van der Maarel zoekt naar een manier om in zulke gevallen toch een diagnose te kunnen stellen. Bovendien klopt in zijn borst een echt onderzoekershart: als hij weet welk eiwit afwijkt, wil hij vervolgens ook weten wat er precies aan de hand is en hoe de ziekte ontstaat. Ontbreekt het eiwit helemaal, of is het er wel maar is het niet functioneel? Of doet het misschien wel iets, maar niet wat het zou moeten doen? Het komt er dan op aan, heel gericht eiwitten op te sporen in een spiermonster. Sinds een paar jaar bestaat daar een nieuw stukje gereedschap voor: de antistoffen van lama’s. Van der Maarel maakt daar dankbaar gebruik van.

Miljoenen antistoffen

Waarom uitgerekend antistoffen van lama’s? Het antwoord op die vraag vereist een flinke portie uitleg. Antistoffen gebruiken onderzoekers al lang. Alle dieren hebben afweercellen die antistoffen produceren, één specifieke antistof per cel. Die antistoffen, ook wel antilichamen genoemd, maken eiwitten onschadelijk die niet in het lijf thuishoren, bijvoorbeeld bacteriegif. In het bloed circuleert een arsenaal van tientallen miljoenen antistoffen die van elkaar verschillen in het gedeelte waarmee ze vreemde eiwitten herkennen. Een antistof is als een sleutel en het herkenningsgedeelte is als de baard van die sleutel: hij past maar op het slot van een enkel eiwit. Die specifiek bindende antistoffen zijn geknipt om eiwitten op te sporen in het lab.

Tot voor kort waren er twee manieren om geschikte antistoffen in handen te krijgen – en allebei hebben ze een nadeel. Voor de eerste manier spoten de onderzoekers een proefdier, meestal een muis, in met het eiwit dat ze wilden opsporen. Bijvoorbeeld een afwijkend eiwit dat bij een spierziekte is betrokken. Die muis heeft een setje antistoffen die alleen op dit eiwit kunnen plakken. Na het inspuiten gaat hij daar grotere hoeveelheden van aanmaken, die na een paar maanden geoogst kunnen worden. Het nadeel is hier, dat dit maar een beperkte voorraad oplevert.

Eindeloze voorraad

De tweede manier is de vorming van zogenoemde monoklonale antilichamen. Men laat de antistofproducerende cellen van dieren samensmelten met tumorcellen, omdat die zich eindeloos kunnen blijven delen. Met deze fusiecellen is een cellijn op te zetten, die eindeloos antistoffen produceert. Per cellijn is dat echter maar één antistof. Dat is goed voor een onderzoeker die maar enkele antistoffen nodig heeft en precies weet welke. Maar Van der Maarel is juist op zoek naar geschikte antistoffen en wil een zo groot mogelijke keus hebben. Dan schiet het met monoklonale antistoffen niet op.

Begin jaren negentig is een derde manier ontwikkeld om antistoffen te maken. Die manier is proefdierbesparend en handzaam. Antistoffen zijn zelf ook eiwitten en er zijn dus genen die ervoor coderen. Onderzoekers namen van die genen de stukken die voor het herkenningsgedeelte (de baard van de sleutel) coderen – juist dat deel is voor veel toepassingen interessant – en zetten die, elk afzonderlijk, in het erfelijk materiaal van een virus dat bacteriën infecteert. Zo’n virus heet een bacteriofaag, maar meestal volstaan onderzoekers met de term ‘faag’. Men is er inmiddels in geslaagd miljoenen verschillende fagen te maken, die de herkenningsgedeelten gaan produceren.

Epjes uit de vriezer

“Deze methode heet faagdisplay,” vertelt Van der Maarel. “Alle fagen worden samen bewaard in plastic buisjes, epjes. Elk epje bevat dus een volledige antistoffen-bank, waaruit je de antistoffen die je nodig hebt kunt selecteren door ze in aanraking te brengen met het eiwit dat je zoekt. Je kunt de epjes in de vriezer bewaren en er een uithalen en ontdooien als je antistoffen nodig hebt. En als de vriezer leeg dreigt te raken, zorg je dat de fagen zich vermenigvuldigen in bacteriën. Zo maak je in één keer een onuitputtelijke voorraad van een breed assortiment aan antistoffen. En van elke antistof heb je automatisch het gen in handen; daar kun je naar believen aan sleutelen.”

Toch zat ook hier nog een nadeel aan. Dat hangt samen met de bouw van de antistoffen. Het herkenningsgedeelte is eigenlijk een twee-eenheid: het zijn twee delen die aan elkaar binden en alleen samen kunnen opereren. Maar de twee delen hebben elk hun eigen gen en elk deel moet dus aan een geschikte partner gekoppeld worden. De onderzoeker combineert op goed geluk steeds twee delen, maar er zijn talloze mogelijkheden en de meeste combinaties werken niet. Bovendien laten de twee-eenheden in het lab makkelijk los: ze zijn niet stabiel.

Ander model sleutel

En hier bieden de lama’s uitkomst. Stomtoevallig hadden Belgische studenten ontdekt dat kameelachtigen (kamelen, dromedarissen en lama’s) niet alleen gewone antistoffen hebben, maar ook mini-antistoffen met een enkelvoudig herkenningsdeel. Een ander model sleutel dus. En daar is een faagdisplay mee te maken van stabiele antistoffen zonder combinatieproblemen.

Het kleine sleutelmodel heeft nog een voordeel. Het herkenningsdeel van gewone antistoffen heeft zes (tweemaal drie) kleine lussen waarmee ze de sloten van eiwitten aftasten (dat tweevoudige herkenningsdeel is per antistof nog eens dubbel uitgevoerd, maar dat maakt voor dit verhaal niet uit). De enkelvoudige baard van de mini-antistoffen heeft drie lussen, waarvan er één extra lang is. Als die op een slot past, pakt dat veel beter. Van der Maarel is er enthousiast over. “De eerste resultaten zijn nog niet openbaar, maar ze zien er veelbelovend uit,” zegt hij.

Top

Hartschade door bestraling

Lees voor

Bestraling is een effectieve aanpak van kanker, want tumorcellen zijn er slecht tegen bestand. Maar helaas kan de straling ook gezond weefsel aantasten. Zo kan het hart te lijden hebben van een radiotherapeutische behandeling van bijvoorbeeld borstkanker. Het duurt lang voor die schade manifest wordt, maar na vijf tot tien jaar kunnen klachten ontstaan.

Artsen hopen ooit die hartschade te vermijden, maar dat kan pas lukken als ze precies weten hoe het ontstaat. Marjan Boerma zocht uit welke biologische processen er achter zitten. Ze bekeek de reactie van verschillende typen gekweekte hartcellen van ratten op bestraling én ze volgde het hart van levende ratten.

In de gekweekte cellen keek ze of de expressie van genen na een bestraling verandert, maar daarin zag ze alleen maar kleine en kortdurende veranderingen optreden die de problemen niet kunnen verklaren. In de levende ratten raken na bestraling vooral de kransslagaders aangetast. Zo loopt de binnenbekleding van de bloedvaten, het endotheel, schade op en het aantal haarvaten (de allerfijnste vertakkingen) neemt af. Een verminderde doorbloeding van het hart is het gevolg, en dat veroorzaakt waarschijnlijk de uiteindelijke weefselschade. Artsen moeten dus proberen de bloedvaten te ontzien. Boerma promoveert op 12 mei op het proefschrift Cell and tissue responses in radiation induced heart disease. Promotor is prof. dr. Ed Noordijk (Klinische Oncologie).

(WvS)

Top

Viruseiwit is regelneef

Lees voor

Virussen stellen niet veel voor. Het zijn kleine bolletjes die eigenlijk alleen maar erfelijk materiaal bevatten, en dat is vaak maar één molecuul, een heel klein genoompje dus. Een virus leeft dan ook niet zelfstandig, maar is voor zijn vermenigvuldiging afhankelijk van gastheercellen, de geïnfecteerde cellen van een plant of dier.

Maar het zou verkeerd zijn om te denken dat virussen simpel in elkaar zitten. “Ze hebben slimme systemen om ervoor te zorgen dat er kopieën van het genoom gemaakt worden en dat er vervolgens op het juiste tijdstip voldoende materiaal is om die kopieën te verpakken tot nieuwe virusdeeltjes die nieuwe gastheercellen kunnen besmetten”, vertelt Marieke Tijms. Ze is er in ieder geval onder de indruk van hoe het equine arteritis virus (EAV, een virus dat paarden infecteert) dat doet. EAV hoort tot de nidovirussen (waaronder ook het sars-virus valt) en staat in het LUMC model voor die groep.

Nidovirussen dragen hun erfelijke informatie in de vorm van RNA. De informatie laten ze in de gastheercel tot eiwitten vertalen. Een deel van die eiwitten vormt het materiaal voor nieuwe virusdeeltjes, dat zijn de structurele eiwitten. De overige eiwitten, de niet-structurele, sturen de levensprocessen.

Alleen de niet-structurele eiwitten worden na infectie rechtstreeks op basis van het RNA aangemaakt. Er ontstaan dan twee grote eiwitten, de replicases, die zichzelf in stukken knippen tot functionele eiwitten. Voor de genen die de code dragen voor de structurele eiwitten is er een extra stap: zij worden eerst overgeschreven tot boodschapper-RNA en dat wordt dan vertaald tot eiwit. Elk eiwit heeft zijn eigen boodschapper-RNA.

Zo zijn er twee overschrijfprocessen: het gehele genoom wordt gekopieerd voor nieuwe virusdeeltjes en gedeelten worden overgeschreven tot boodschapper-RNA. Tijms wilde weten hoe het virus dat goed regelt, zodat beide processen zo vaak verlopen als nodig is. Ze helderde met name de rol op van één van de niet-structurele eiwitten, het nsp1 (non-structural protein 1).

Dat eiwit knipt allereerst zichzelf los van de grote eiwitten. Vervolgens komt het in actie als het RNA wordt overgeschreven. Bij dat overschrijven wordt de RNA-keten van voor naar achter, bouwsteen voor bouwsteen, afgelezen. Zonder tussenkomst van nsp1 ontstaan alleen volledige kopieën. Maar nsp1 kan het schrijfproces bij bepaalde plekken van het RNA doen onderbreken, zodat ook korte stukken ontstaan: de boodschapper-RNA’s. “We zijn de eerste die laten zien hoe een nidovirus-eiwit een essentiële rol speelt bij de productie van de kleine boodschaper-RNA’s,” zegt Tijms. Ze ontdekte ook nog dat nsp1, los van deze functie, ervoor zorgt dat nieuwe virusdeeltjes gastheercellen kunnen infecteren. Het is, met andere woorden, een multifunctioneel eiwit.

Marieke Tijms promoveert op 12 mei bij prof. dr. Willy Spaan (Medische Microbiologie); de titel van haar proefschrift is Nsp1, a multifunctional regulator of the arterivirus life cycle. (WvS)

Top

Plakje voor plakje

Lees voor

Er komt geen spuit aan te pas. Ik hoef zelfs niet aangeraakt te worden. Het is ook volkomen veilig, dat weet ik best. Toch ben ik wel een klein beetje zenuwachtig wanneer mijn bovenlichaam de MRI-scanner ingeschoven wordt. Stel je voor dat ze iets heel raars zien in mijn hoofd. En zo’n supersterk magneetveld, voel je daar echt niks van?

Tik… tik…tik… een MRI-scanner in rust klinkt als een metronoom. Het geluid is vrij hard, maar dankzij mijn oordopjes is het niet storend. Als ik beter luister hoor ik ook een soort gebrom. Net alsof het apparaat leeft. Of is het mijn eigen bloed dat ik hoor ruisen? “De eerste scan duurt dertig seconden”, dreunt het ineens, via de intercom. Het is de stem van Nicole Schmitz, de onderzoekster die me een paar minuten geleden heeft uitgelegd wat er gaat gebeuren. En wat ik moet doen: een halfuur lang zo stil mogelijk blijven liggen.

Ik ben proefpersoon in een onderzoek over hoofdpijn. Voor ik de scanner inging hebben arts-assistent Guus Schoonman en studente Marlien Tiggeler me verteld dat ze in totaal 130 patiënten met migraine of clusterhoofdpijn zullen scannen, en evenveel controlepersonen. Op de scans gaan de onderzoekers speuren naar beschadigingen in de witte en de grijze stof van de hersenen. Ik heb wat vragen over mijn gezondheid moeten beantwoorden en mijn bloeddruk is gemeten. En nu lig ik dus hier, zo stil als ik kan.

Mijn hoofd ligt in een soort vogelkooi, met een spiegeltje boven mijn ogen. Ik zie de randen van de buis waarin ik lig en de deur van de onderzoekskamer, ondersteboven. Ernaast hangt een camera. Ze houden me in de gaten, ook door een raam aan de zijkant. Dan beginnen de geluiden. Tèèèt! Túúút! Toch nog onverwacht hard en fel. Die oordopjes zijn er duidelijk niet voor niets.

“De tweede scan duurt tien minuten.” Even is het stil, dan begint het apparaat zijn salvo’s weer af te vuren. Pèèèp – pauze – pèèèp – pauze. Het lijkt oneindig door te gaan. Intussen staar ik via de spiegel naar de deur. Af en toe slik ik – zou dat wel mogen? Een kriebel welt op in mijn luchtpijp, maar ik durf mijn keel niet te schrapen. Na een tijdje merk ik dat mijn ogen gaan tranen. Zal ik ze dan maar dicht doen? Er is toch niets anders te zien dan de deur en de camera, die me als een zwart oog aanstaart.

De derde sessie bestaat uit kortere pulsen – tè tè tè tè tè – zeventien stuks en dan een korte pauze, en opnieuw, en weer, eindeloos herhaald. Dit zal een kwartier zo doorgaan, heeft Schmitz gezegd. Het lijkt langer. Ondanks het lawaai word ik een beetje slaperig. Op het laatst volgen weer andere geluiden. Harder, lijkt het. In mijn zij klopt iets mee op het ritme van de machine. Is dat wel normaal? Even later is het afgelopen en gaat de deur open. De tafel waarop ik lig schuift het apparaat weer uit en na een minuut sta ik naar een computerscherm te staren. Ik herken mijn schedelvorm onmiddellijk.

Het is een bizar gezicht. Mijn eigen hoofd, in tientallen plakjes op het scherm. “Kijk, hier zie je de pons, daar de kleine hersenen”, wijst Schmitz aan. Het is een gekronkel van jewelste, daarbinnen. Is alles normaal, vraag ik zo nonchalant mogelijk. “Ik ben geen arts, maar zo op het eerste gezicht zie ik niets bijzonders.” Gelukkig. Intussen is de volgende proefpersoon alweer de scanner ingeschoven en beginnen de piepgeluiden van voren af aan. Met een rijtje foto’s van mijn brein onder de arm kan ik naar huis. (EV)

Top

Ploeteren met DNA

Lees voor

Je zoekt naar een manier om los virus-DNA in een cel te krijgen. En je vindt een techniek waarmee de biologische activiteit van genen in celkweken aangetoond kan worden. Emeritus hoogleraar Lex van der Eb (70) kijkt terug op belangrijke ontdekkingen en het onvermoeibaar zoeken dat eraan voorafging. Het gesprek vindt plaats in de directiekamer van Crucell.

door Mieke van Baarsel

Terug kijken met

Alex Jan van der Eb studeerde biologie en promoveerde in 1968 bij prof. dr. Jaap Cohen op Fysisch-chemische en biologische eigenschappen van DNA van dierlijke tumorvirussen. Na een jaar in de Verenigde Staten ging hij werken op het Laboratorium voor Fysiologische Scheikunde. In 1975 werd hij lector in de fundamentele tumorvirologie en in 1980 hoogleraar in de Moleculaire Carcinogenese. Hij ging in 1999 met emeritaat en is sindsdien als adviseur verbonden aan het biotechnologisch bedrijf Crucell.

In de carrière van bioloog Lex van der Eb staan virussen centraal, stukjes DNA met een omhulsel van eiwit die celkernen binnendringen en zich daar laten vermenigvuldigen ten koste van de gastheercel. Midden jaren vijftig werd het menselijk

adenovirus ontdekt, een van de gewoonste verkoudheidsvirussen. Maar in proefdieren kan het kanker veroorzaken. DNA was enkele jaren eerder ontmaskerd als drager van erfelijke informatie. Van der Eb wilde uitzoeken of hij met het inbrengen van zuiver virus-DNA in menselijke cellen ook een infectie en vervolgens kanker kon veroorzaken. Maar het lukte niet. Toen hij in 1968 promoveerde, was hij nog geen stap verder. “Nu, achteraf, besef ik dat de tijd nog niet rijp was.”

Van der Eb werd postdoc op het California Institute of Technology, maar kwam op verzoek van zijn oude leermeester Jaap Cohen terug naar Leiden om een laboratorium op te zetten voor onderzoek naar kankervirussen. “Hij overleed plotseling, nog voor ik terug was. Maar dat laboratorium is er gekomen. Er was toen geld en ruimte genoeg. Ik kreeg een postdoc uit Canada, Frank Graham, die wilde werken aan een techniek om de infectiviteit van zuiver DNA van adenovirus aan te tonen. Voor mij betekende dat de voortzetting van mijn eigen promotieonderzoek. Verder hadden we eigenlijk geen duidelijk motief om dit te doen; we wilden gewoon meer over de vermenigvuldiging van het virus te weten komen.”

Maar zoals Van der Eb al gemerkt had: gezuiverd DNA dringt niet zo makkelijk een celkern binnen. “In 1972, na twee jaar ploeteren, waren alle uitslagen negatief. We kwamen tot de conclusie dat we er maar mee moesten ophouden. Maar Frank zei: ‘Er loopt nog één experiment, laten we daar even op wachten.’ Dat bleek gelukt! Hij had beredeneerd dat bacteriën calcium gebruiken om los DNA op te nemen en daarom had hij calcium aan de DNA-oplossing toegevoegd. Er ontstaat dan calciumfosfaat en dat slaat neer als vaste stof. In het neerslag zit het DNA en het geheel wordt wél opgenomen door de cel.”

De calciumfosfaattechniek werd een klassieker. “Je kunt er, bleek later, de eigenschappen van genen in celkweken mee aantonen”, legt Van der Eb uit. “Door stukjes DNA in een cel in te brengen kun je zien wat die uitrichten, óf ze iets uitrichten.” Van der Eb was zelf vooral geïnteresseerd in de oorzaken van kanker. “Ik wilde weten: welk deel van het DNA van het adenovirus maakt van gewone cellen kankercellen? Wat kun je weghalen zonder de werking te beïnvloeden? Om daarachter te komen moesten we in die tijd de DNA-streng van het virus in stukken breken door het met kracht door een naald te spuiten. Het bleek nog te werken nadat het virus-DNA in vieren was gebroken. Daar raakten we al behoorlijk opgewonden over. De volgende stap was het toepassen van emzymtechniek, waarmee je het virus-DNA vanaf de beide uiteinden stapsgewijs kunt afbreken. Zo kwamen we erachter dat de werkzame genen aan het zogenaamde linkeruiteinde van het virus-DNA lagen.”

Vijfentwintig jaar later zijn alle menselijke genen op een rijtje gezet. Bij het bestuderen van de functies van de genen speelt de calciumfosfaattechniek een belangrijke rol. Van der Eb: “Nog steeds wordt de techniek gebruikt, al heb je tegenwoordig ook peperdure apparaten waarmee je hetzelfde kunt doen. De calciumfosfaattechniek is goedkoop en heeft als voordeel dat je er blijvende veranderingen mee verkrijgt. Dat geldt lang niet altijd voor die dure technieken.”

Na de toevalstreffer met het calciumfosfaat was de vraag of het adenovirus menselijke cellen in tumorcellen kan veranderen natuurlijk nog steeds niet beantwoord. Om dit te onderzoeken gebruikte Van der Eb primaire celkweken, rechtstreeks afkomstig uit het menselijk lichaam. “De cellijnen die veel onderzoekers gebruiken zijn eigenlijk tumorcellen, die hebben het eeuwige leven en zijn makkelijk te kweken. Wij wilden zo dicht mogelijk bij de normale cellen van het menselijk lichaam blijven. Maar tot onze verbazing bleken menselijke cellen vrijwel niet door adenovirus-DNA te transformeren, terwijl dat bij knaagdiercellen wél gebeurde. Frank Graham heeft honderden culturen van menselijke cellen met adenovirus-DNA getransfecteerd, zoals dat heet. Ten slotte lukte het in experiment nummer 293. Die 293-cel hebben we opgekweekt tot een cellijn, die nu wereldwijd gebruikt wordt voor allerlei onderzoek.”

Na zijn afscheid van de universiteit, vijf jaar geleden, werkte Van der Eb door als lid van allerlei commissies en als adviseur van Crucell. “Dinko Valerio, de oprichter van dit bedrijf, was een promovendus van mij. En medeoprichter prof. Dirk van Bekkum is hier mijn collega en kamergenoot.”

Crucell ontwikkelt vaccins en gebruikt daarvoor onder meer een op de 293 lijkende cellijn, PER.C6, die speciaal voor dit doel ontwikkeld werd. “Beide cellijnen zijn dus uit ons laboratorium afkomstig. Ze worden onder meer gebruikt voor gentherapie. Dat wil zeggen dat je bepaalde ziekten probeert te genezen met een geneesmiddel waarvan het actieve bestanddeel een gen is. Om een gen in cellen van patiënten te introduceren worden vaak adenovirussen als drager gebruikt. Die worden opgekweekt in de PER.C6-cellen.”

De overstap naar het bedrijfsleven is Van der Eb goed bevallen. “Er spelen hier serieuze wetenschappelijke vragen. Behoorlijk fundamenteel ook. De manier waarop we hier met elkaar omgaan is verfrissend, zakelijk, direct. En keihard werken natuurlijk.” Je moet hier wel toepassingsgericht werken, voegt hij daaraan toe. “En dat werd in die vroege jaren zeventig aan de universiteit niet van je gevergd. We wilden toen gewoon onze wetenschappelijke kennis vergroten. Dat onze resultaten van praktisch nut zouden zijn, konden we helemaal niet voorzien.” 

Top

Van genen naar gezondheid

Lees voor

Gaat het profiel van de patiënt de medicatie bepalen?

Genetische laboratoria ter grootte een pinknagel. Machines die geheel automatisch honderdduizend genetische veranderingen per dag kunnen meten. De technologische veranderingen zijn nauwelijks bij te benen. Snel groeit het inzicht dat veelvoorkomende aandoeningen niet met één gen samenhangen, maar met een complex van factoren. Maar ook dat variatie in een enkele DNA-bouwsteen bepalend kan zijn voor de werkzaamheid van een pil. Kunnen onderzoekers het nog overzien? En worden we er al wat gezonder van?

door Jan Hein van Dierendonck

Ruim honderd jaar geleden herontdekte men het monnikenwerk van pater Mendel uit Brno, die een halve eeuw eerder in zijn kloostertuin meer dan dertigduizend verschillende erwtenplantjes had gepoot. Om zijn gelijk te bewijzen. De Amsterdamse plantenonderzoeker de Vries onderbouwde met Mendels erfelijkheidsregels zijn eigen theorie dat uit moleculen opgebouwde ‘onafhankelijke erfelijke levenseenheden’ bij elke celdeling worden doorgegeven aan de dochtercellen, maar per individu toch ietsje zouden kunnen verschillen en zo object zouden zijn van selectie. Zo’n overerfbare maar toch veranderlijke factor noemde hij een ‘pangen’.

Zwarte oorsmeer

Ook de excentrieke Brit William Bateson, al jaren betogend dat erfelijkheid van doen had met ‘aparte deeltjes’, werd lid van de Mendelfanclub en besprak hem enthousiast met vriend Archibald Garrold, een gevierde hoogleraar in de geneeskunde. Die begreep nu ineens waarom kinderen met de zeldzame aandoening alkaptonurie zo vaak bleken voort te komen uit huwelijken tussen neef en nicht. Alkaptonurie gaat gepaard met artrose en zwarte urine en oorsmeer, veroorzaakt door opeenhoping van alkapton, een stof die normaal wordt afgebroken. Misschien wel door een enzym, bedacht Garrold. Door een eiwit dat wordt geproduceerd door zo’n erfelijke factor. En misschien dat dit enzym bij zwartpissers afwezig of defect is. En dat beide ouders één werkzame en één kapotte factor hebben, maar aan het ene kind de werkzame en aan een ander kind de kapotte doorgeven. Dus een kans van één op vier dat zo’n kind wordt opgezadeld met twee kapotte versies en dus zwarte oorsmeer en bovendien artrose, een aandoening die leidt tot pijn en stijfheid in gewrichten.

Bateson stelde voor de wetenschap van erfelijkheid en variatie ‘genetica’ te noemen. De Deen Johannsen kortte ‘pangen’ af tot ‘gen’ en benadrukte het onderscheid tussen wat hij noemde het ‘genotype’ (de genetische samenstelling) en het daaruit resulterende ‘fenotype’: het uiterlijke kenmerk of de ziekte.

Twee jonge honden

Veertig jaar later bewees een Canadese zestigplusser dat de genen zelf niet bestaan uit eiwitten, maar uit dat zurige spul in de celkern. En nog geen tien jaar daarna verklapten twee jonge honden in een pub in Cambridge de wonderlijke wenteltrapstructuur van dit DNA: ze hadden de vierlettercode van het leven gekraakt!

Hun publicatie haalde in 1953 nauwelijks de kranten, maar dat maakten ze later ruimschoots goed. Medio 2000 waren wél alle schijnwerpers van de wereld gericht op twee andere heren: de ongeduldige ondernemer Craig Venter en Francis Collins, leider van een project dat al in 1994 met belastinggeld was gestart. Na een uitputtende race kondigden ze tijdens een ceremonie op het Witte Huis ieder hun eigen (voorlopige) versie aan van de volledige code van het menselijk DNA: bijna stonden nu al onze genen (aangeduid als ‘het genoom’) op een rijtje en verrassend genoeg zouden we er ‘slechts’ zo’n dertigduizend hebben – eerdere schattingen lagen rond de honderdduizend. Zeven maanden daarna publiceerde Venter een deel van zijn ‘bedrijfsgeheimen’ in Science en verscheen tegelijkertijd het ‘publieke werk’ van Collins’ groep in Nature. En negen weken later kwamen LUMC en Leidse universiteit met de lijvige nota Genomics en Gezondheid. Want we willen natuurlijk mee in de vaart der volkeren! Prachtig streven. Maar maakt genomics de hooggespannen verwachtingen waar?

Meer dan genetica

‘Genomica’ is méér dan genetica: het is een verzamelnaam voor alle kennis rond het vertalen van genotype naar fenotype. Het opsporen van nieuwe genproducten, kijken hoe die eiwitten er in 3D uitzien, hoe ze aan andere eiwitten plakken, wat ze binnen en buiten cellen teweegbrengen en wat er gebeurt als ze defect zijn of ontbreken. Zo’n beetje de hele moleculaire biologie dus. Genoom- en eiwitonderzoek zijn dan ook multidisciplinair geworden, niet alleen werkterrein van genetici, maar ook van natuur- en scheikundigen, fysiologen, farmaceuten, statistici en computerfreaks.

Waar is Leiden goed in? Onder andere in moleculaire epidemiologie: het in kaart brengen van bevolkingsgroepen om er achter te komen welke genen het risico van ziekte beïnvloeden. De nieuwe hoogleraar Eline Slagboom is met name geboeid door veel voorkomende verouderingsziektes, zoals artrose. Ze legt het geduldig uit: “Artrose is een trage afbraak van kraakbeen en vorming van nieuw bot in gewrichten. Alleen al in Nederland lopen er 650.000 mensen mee rond, voornamelijk ouderen. Men denkt altijd dat het een vorm van slijtage is, een straf voor overgewicht of een leven van balletdansen of vioolspelen. Maar er zijn wel degelijk erfelijke componenten, want in bepaalde families komt het opvallend vaak voor. Meestal is de progressie heel langzaam, soms gaat het behoorlijk snel. Mensen bij wie de ziekte snel zal ontwikkelen zijn bij uitstek geschikt om medicijnen op te testen. Vandaar dat wereldwijd veel wordt gespeurd naar genen die de snelle vorm kunnen voorspellen.”

Drie miljard traptreden

Maar de genomische wenteltrap heeft drie miljard treden: moet men die allemaal nalopen? Slagboom: “Jij en ik hebben dezelfde genen, maar toch zijn er in en rond die genen kleine verschillen. Jij hebt bijvoorbeeld ergens een letter A waar ik een C heb zitten en even verderop zit bij jou een T en bij mij een G. Zo’n verschilletje in één enkel DNA-bouwsteentje heet single nucleotide polymorfism, kortweg SNP. Die variatie is meestal volkomen onbelangrijk, maar soms heeft het effect op de samenstelling van een eiwitmolecuul. En zelfs dát hoeft niet dramatisch te zijn. Alleen als zo’n letterverandering op een cruciale plaats zit zal het effect hebben op het fenotype. Waar het om gaat is dat relevante genetische veranderingen vaak mee overerven met betrekkelijk onschuldige SNPs. Komt een bepaalde SNP vaker voor bij artrosepatiënten dan zoomen we in op het hele gebied rond die SNP. Zo hebben we twintig kandidaat-genen opgespoord en twee blijken effect te hebben op kraakbeenafbraak en ontstekingsreacties. Sinds vorig jaar hebben we speciale apparatuur in huis om in grote populaties razendsnel SNPs op te sporen.”

Gat in de lucht

Slagboom hecht vooral belang aan het aanleggen van een DNA-bank van interessante bevolkingsgroepen. “Ik spring een gat in de lucht als iemand anders een artrose-gen publiceert, want in een mum van tijd kan ik dan in onze populatie nagaan wie het hebben, of het correleert met snelle progressie, overgewicht, enzovoorts.” Op dezelfde wijze onderzoekt ze ook families waarin opvallend veel hoogbejaarden voorkomen: waarom worden sommige mensen zonder mankeren honderd? Slagboom: “We hebben gevonden dat krasse oudjes goede bloedvaten hebben: dat hangt samen met stofwisselingsgenen die bepalend zijn voor de vetsamenstelling in het bloed. Dat blijkt belangrijker dan bijvoorbeeld bescherming tegen kanker!”

Haar onderzoek komt neer op heel veel samenwerken, ook op Europees en zelfs mondiaal niveau. En alles in de gaten houden: “Ik lees me elke dag suf. Gelukkig kan ik met weinig slaap toe.”

Ouderwetse bioloog

Voor Peter Devilee, die binnenkort zijn oratie houdt als bijzonder hoogleraar in de genetische epidemiologie van kanker, staat ook vast dat je zonder samenwerking niets klaarmaakt. “Eigenlijk zou je met de huidige kennis en technologie zelf antwoorden moeten vinden, maar de biologie is te complex geworden. Vroeger onderzocht je één bepaald gen, nu kijken we naar duizenden tegelijk. Een heel andere manier van denken.” Devilee beschouwt zichzelf nog als een ouderwetse bioloog, maar meent dat er behoefte is aan een nieuwe gameboy-generatie die op een natuurlijke wijze snel met uiterst complexe gegevens kan omgaan en problemen meer holistisch en multidimensionaal benadert. “Maar zo’n cultuuromslag kost

tijd en intussen wordt de gegevensbrij alsmaar groter”, verzucht Devilee. “De technische vooruitgang is imponerend, maar het bedwingen van de databerg wordt vaak gezien als een laatste hobbeltje, terwijl het in wezen gaat om een bottleneck. Men heeft dit echt onderschat. Wat ik met name verontrustend vind is dat de antwoorden soms lijken af te hangen van de analysemethode!”

Te veel ‘halleluja’

Hans van Houwelingen, hoogleraar medische statistiek, geeft toe dat er vaak sprake is van te veel ‘halleluja’: “Onlangs werd me door het Nederlands Kankerinstituut gevraagd nog eens te kijken naar gegevens uit een onderzoek naar borstkankergenen en inderdaad bleek dat men zich te rijk had gerekend. Maar in feite is het allemaal niet zo moeilijk: wat je voor één gen kunt berekenen kan ook voor dertigduizend genen. Als je van tevoren maar weet wat je vraagstelling is! In feite zijn alle statistische technieken wel in huis en zijn de valkuilen bekend. Men heeft gewoon verzuimd in de exacte hoek voldoende deskundigen op te leiden. Wat je nu krijgt is dat men een DNA-chip koopt waarop de expressies van duizenden genen tegelijk zichtbaar worden gemaakt en dat men die chip vervolgens naar het bedrijf terugstuurt om het aldaar te laten analyseren. Dat vind ik een heel griezelige ontwikkeling.”

Alles heet genomics

Ook Hans Morreau heeft geen al te hooggespannen verwachtingen. Hij is als patholoog gespitst op technieken die het classificeren van verschillende vormen van kanker kunnen verfijnen, dan wel kunnen voorspellen of bepaalde kankers op een behandeling zullen reageren. Morreau: “Alles heet nu genomics, terwijl het eigenlijk alleen maar een schaalvergroting is van wat we vroeger ook al deden. Je kunt aan het gen-expressieprofiel van een borstkankerpatiënte misschien aflezen dat ze op hormoontherapie zal reageren, maar de genexpressies waar het om gaat zullen uiteindelijk samenhangen met de functionaliteit van haar hormoonreceptoren. En dat laatste wordt al decennia lang als behandelcriterium gebruikt, dus wat moet je dan met peperdure DNA-chips?”

Pillen op maat

Toch stelde farmacoloog Henk-Jan Guchelaar in zijn onlangs uitgesproken oratie dat ongeveer 10 procent van het genoom betrokken is bij reacties op geneesmiddelen en dat naar schatting zes- tot twaalfduizend SNPs veroorzaken dat individuen er zo verschillend op reageren. Hij ziet voor zich dat ‘farmacogenetica’ grote invloed zal hebben op ziektebegrip en diagnostiek. Een SNP-test zal straks uitwijzen of je te hoge bloeddruk gevoelig is voor diuretica (plaspillen) of dat beta-blokkers zinvoller voor je zijn. Uiteindelijk zullen pillen steeds meer een kwestie van persoonlijk maatwerk worden: “U wordt gevraagd uw mond te spoelen met enkele milliliters spoelvloeistof en de mondspoeling in een flesje uit te spugen. Dit materiaal wordt gebruikt voor genetisch onderzoek. De volgende dag verneemt u de precieze diagnose: diuretica-gevoelige hypertensie. Ook is uit het onderzoek naar voren gekomen dat u beter geen ACE-remmer kunt gebruiken, omdat de kans dat u hoest ontwikkelt als bijwerking groot is. Uw ‘eerste keus medicatieprofiel’ is hiermee bekend en uw arts schrijft een diureticum voor”.

Top

Een experiment uit de oude doos

Lees voor

DE WEEK VAN

Peter-Bram ’t Hoen (29) is postdoc bij de afdeling Humane Genetica van het LUMC. Samen met zijn collega’s onderzoekt hij de genetische basis van spieraandoeningen. “Voor het medisch onderzoek ontwikkelen en gebruiken we hier de nieuwste technieken. Dat vergt veel scholing en training.”

Weekend

“Zaterdag sta ik vroeg op,” vertelt Peter-Bram. “We slaan elke week groente en fruit in op de markt en ’s ochtends is het daar nog lekker rustig.” Bovendien begint om tien uur de repetitiedag van het Luthers Project Koor in Den Haag. “Samen met mijn vriendin zing ik in dit koor. En ieder zingen we ook nog in een ander koor.”

Zondag is een bijzondere dag: “’s Middags naar Schiphol. Mijn broer en schoonzusje hebben een tweede kindje geadopteerd uit Guatemala en zij kwamen vandaag met zijn vieren terug in Nederland. Een feestelijke gebeurtenis, hoewel het voor iedereen wennen is.”

Maandag 19 april

Vandaag is Peter-Bram al voor half acht op het lab: even wat regelen en daarna snel door naar Amsterdam voor de ‘Rosetta Resolver User Conference’. Peter-Bram: “Rosetta Resolver is een softwarepakket dat we in het LUMC gebruiken voor de analyse van microarray-experimenten.” Microarrays zijn microscoopglaasjes met tien- tot twintigduizend ‘spotjes’ waarmee je tegelijkertijd de expressie van duizenden genen met elkaar kunt vergelijken. Je krijgt bijvoorbeeld in één klap een overzicht van de verschillen tussen een zieke en een gezonde spiercel. “De analyse van al die informatie is erg complex. Het programma moet daarbij helpen, maar het is nog steeds in ontwikkeling. Vandaag kregen we een goed overzicht van alle nieuwe snufjes. Ook bleek dat in het programma nog niet alles kan wat wij graag willen. Direct een muizencel vergelijken met een mensencel, bijvoorbeeld.”

Dinsdag 20 april

“Op de conferentie kregen we vandaag een openhartige uitleg over de werking van het computerprogramma. Rosetta is gebruikersvriendelijk. Daarin schuilt ook een gevaar: je moet namelijk wel weten wat je doet. Je kunt zomaar wat knoppen indrukken, dan komt er ook wat uit. Maar of het zinnig is...”

“Voor een bioloog kan al die informatica lastig zijn. Het zou goed zijn als daar in Leiden meer ondersteuning bij kwam. Bijvoorbeeld door meer bioinformatici aan te stellen. Vroeger deed een geneticus onderzoek aan één eiwitje. Dat is verleden tijd. Het genomics veld is zo breed, dat kun je niet allemaal in één mens verenigen.”

Woensdag 21 april

Naast de dagelijkse werkzaamheden heeft Peter-Bram een gesprek met een vertegenwoordiger van een bedrijf dat software en technologie voor microarrays maakt. “Eigenlijk schiet ik niet zoveel op met zo’n gesprek, maar een goede relatie met zulke bedrijven is handig: dan ben je eerder op de hoogte van nieuwe ontwikkelingen en mag je soms gratis wat testen.”

’s Middags is er tijd om zelf een proefje te doen. Het is een ‘ouderwetse’ proef, waarbij met behulp van gel en radioactiviteit wordt gekeken of een bepaald eiwit bindt aan een stukje DNA. “Het is soms goed om de uitkomsten van alle nieuwe technieken te controleren met experimenten uit de oude doos: kijken of er hetzelfde uitkomt.”

Donderdag 22 april

“Zoals elke dag lees ik eerst mijn e-mail.” En dan verder met de proef van gisteren: “Het was de eerste keer dat ik hem deed en dan kom je vaak voor onverwachte problemen te staan. Ik kon pas laat naar huis. Gelukkig was er tussendoor wel tijd om mijn analist te helpen met de data-analyse, naar een werkbespreking te gaan en een presentatie voor te bereiden voor een aantal Russen. Die komen maandag praten over samenwerking op het gebied van bioinformatica. Die Russen zijn daar erg goed in.”

Vrijdag 23 april

Vrijdag bekijkt Peter-Bram het resultaat van de ouderwetse proef. Het is gedeeltelijk gelukt: De donkere vlek die zou moeten ontstaan op de plaats waar het eiwit bindt, is aanwezig, maar niet duidelijk genoeg om helemaal te overtuigen.

De rest van de dag besteedt hij aan het voorbereiden van de Rosetta-cursus, die het bedrijf in het LUMC gaat geven: “Die cursus is eigenlijk om te voorkomen dat ik straks aan mensen uit de hele organisatie telkens moet gaan uitleggen hoe het programma werkt.” 

Top

De dromers en de Roestvrijstalen

Lees voor

Kennis van de levende cel, dat is waar het bij Life Science & Technology (LST) om draait. De opkomst van de genomics vraagt om een multidisciplinaire benadering; moleculair en technologisch. Daarom startte de opleiding in 1999 als gezamenlijke onderneming van de TU in Delft en de Universiteit Leiden. Opleidingsdirecteur prof. dr. Jaap Brouwer: “We hebben het beste van twee werelden bijeengebracht.”

“Ik heb een haat-liefdeverhouding met de pipet,” zegt Martine de Herdt. “De handeling op zich vind ik niet leuk. Maar het is fantastisch om iets te vinden en daar dan over na te denken en erover te schrijven.” Martine hoort tot de eerste lichting Life Science & Technology-studenten en heeft haar masterdiploma ‘Functional Genomics’ inmiddels bijna binnen. Het onderzoek dat ze bij de afdeling Pathologie in het LUMC doet – eigenlijk voor haar afstudeerstage, maar inmiddels als student-assistent – is een mooi voorbeeld van één van de toepassingen van LST. “We vergelijken het genetisch materiaal van twee groepen mensen met mond- en keelkanker. Van de eerste groep weten we dat er op het moment van de operatie geen uitzaaiingen zijn. Bij de andere groep zijn die er wel. Als we verschillen op genetisch niveau vinden tussen deze twee groepen, kunnen we misschien in de toekomst zonder operatie voorspellen welke patiënten uitzaaiingen hebben en welke niet. Het onderzoek is dus een eerste stap in de richting van een nieuwe diagnostische test voor kanker.”

Bierbrouwerij

Ook Pieter van der Pol, derdejaars student LST, loopt stage in het LUMC, op de afdeling Nierziekten. “Ik werk mee aan een onderzoek naar IGA-nefropathie, een nierziekte die te maken heeft met het immuunsysteem. Tijdens mijn studie ben ik me vooral gaan interesseren voor de medische kant. Maar ik ben wel blij dat ik de Delftse vakken heb meegemaakt. Het is goed dat je ook weet hoe de apparaten werken die je gebruikt.” Dat Martine en Pieter allebei stage lopen bij het LUMC, is toeval. Een LST-er kan namelijk net zo goed in een bierbrouwerij terechtkomen. Martine legt het uit: “Een gistcel produceert componenten zoals kooldioxide en alcohol. Kooldioxide is belangrijk voor het rijzen van het deeg bij de bakker en alcohol natuurlijk voor de brouwer. Een LST-er kan zich bezig houden met de vraag onder welke omstandigheden die alcoholproductie optimaal is. Hij kijkt daarbij niet alleen naar het binnenste van het beestje (naar het DNA), maar ook naar de buitenkant (naar de omgevingsfactoren). De brouwerij vaart daar wel bij.”

Zuivel is niet saai

“Begrijpen hoe het leven in elkaar zit, dat is typisch Leids,” zegt opleidingsdirecteur dr. Jaap Brouwer. “Begrijpen wat er mis gaat in het leven, dat is typisch LUMC. En begrijpen hoe je die kennis kunt inzetten om dingen te produceren, dat is typisch Delft. Daar lopen de roestvrijstalen mensen, zoals wij ze noemen. Ik sprak toevallig vanochtend met twee heren van Coberco, de zuivelfabrikant. Dan denk je: dat is saai. Je melkt een koe en stopt de melk in een fles. En van wat erover blijft, maak je kaas. Maar dat was vroeger. Nu gaan mensen nadenken over hoe het misschien anders kan. Moet je voor die kaas wachten op het restmateriaal van de boter of kan je de nuttige stoffen meteen uit de melk destilleren? En is er niet nog veel meer te doen met de micro-organismen die in melk zitten? Dat is een mooie vraag voor een LST-er.” De technologische kant van LST heeft de ambitie de klassieke chemie, gebaseerd op aardolie, te veranderen naar chemie gebaseerd op celprocessen. “Stel je voor dat het mogelijk wordt om levende organismen in te zetten bij de productie van energie. Geen problemen meer met uitgeputte oliereserves, productie op lichaamstemperatuur en geen milieuvervuiling.”

Toch zijn er aan het begin van de studie meer mensen die interesse hebben in de medische kant. Hoe dat uiteindelijk uitpakt, weet Brouwer nog niet. “Ik vermoed dat de verhouding nooit vijftig – vijftig zal worden. Het LUMC is waarschijnlijk een goede afzetmarkt voor onze studenten. Ze lopen er nu al stage en dat bevalt aan beide kanten prima. Voor mij is dat een geruststelling: we doen het blijkbaar goed.

Bezorgde ouders

Van kinderziektes is na vijf jaar LST – voor aankomend studenten – weinig of geen sprake meer. “Maar we hebben onze portie wel gehad,” verzekert Martine. Misschien is het jammer dat LST nog geen eigen faculteit heeft. “Je moet vaak van hot naar her,” weet Pieter. Maar het reizen tussen Leiden en Delft valt hem mee. “Alleen de ouders maken zich er soms zorgen over”, vertelt Brouwer. “Het grote voordeel is dat de studenten van twee totaal verschillende werelden iets mee krijgen. Delft is veel zakelijker. Het gaat daar altijd om wat iets oplevert. Wij in Leiden zijn toch meer dromers. Ik denk dat het goed is dat ook de studenten die later voor de Leidse kant kiezen, iets van dat nuchtere meekrijgen.”

Wat doet Pieter van der Pol over tien jaar? “Dan ben ik onderzoeker. Waarschijnlijk in een ziekenhuis. Ik wil in elk geval de medische kant op, onderzoek doen naar een ziekte, naar kanker bijvoorbeeld.” Martine: “Ik heb gekozen voor LST omdat ik medisch wetenschappelijk onderzoek wilde doen. Als kind vroeg ik me al af: waarom krijgen mensen kanker, waarom worden mensen zo ziek? Echt waar, ik weet niet hoe dat kwam. Toen ik in vijf-vwo geconfronteerd werd met DNA-strengen, dacht ik meteen: wauw, dit is het!”  

Top

DWARS

Lees voor

Leiden in 2030

Succesvolle zakenlieden, beroemde kunstenaars of politici op internationaal vlak hoor je het wel eens zeggen: ik wist al toen ik tien was dat ik … vul maar in: bier wilde verkopen over de hele wereld, tophits zou gaan maken, de baas van de Navo zou worden. Misschien nemen heel veel mensen zich dat voor, maar herinneren ze ons er liever niet aan, nu ze boekhouder, gemeenteambtenaar of junk zijn geworden. En het staat gelukkig nergens opgeschreven. Nee, dan de gemeente Leiden. Die neemt alvast een voorschotje op het jaar 2030. In 2030 is Nederland een kennisland, zegt de gemeente in haar Ontwikkelingsvisie 2030. Ja, als we het dan nóg niet weten… En voor kennis moet je in Leiden zijn, bij het “toonaangevend kennisbolwerk” dat onze universiteit is. “Het biosciencepark en de omgeving van het LUMC zijn samengesmolten tot één grote kenniswijk.” Niet alleen een kenniswijk, maar ook een “studiedorp” ligt in het verschiet. Daar vinden we de hogeschool, het ROC, uitspanningen en winkels. Leiden gaat óók voorop lopen in de volwasseneducatie, weet de gemeente. En als klap op de vuurpijl zullen we in 2030 jaarlijks het Leidse Kennisfestival krijgen. “Miljoenen Europeanen volgen dit interactieve evenement rechtstreeks via televisie en internet.” Een megafestival, dat klinkt in elk geval bekend.

Zullen we de gemeente eraan houden? Of zullen we straks alleen maar blij zijn dat het allemaal niet doorging?

Doorzwemmer

Kanker betekent niet altijd het einde, dat heeft de Kankerbestrijding het Nederlandse volk de laatste tijd stevig ingepeperd. Zelfs niet het einde van een carrière in de topsport, bewijst zwemmer Maarten van der Weijden. Bij hem werd ruim drie jaar geleden acute lymfatische leukemie geconstateerd. Vervolgens lag hij een half jaar in het ziekenhuis om vier chemokuren en een stamceltransplantatie te ondergaan. Inmiddels is hij weer helemaal op de been, wat heet: hij verbeterde onlangs het Nederlands record op de 800 meter vrije slag. Van der Weijden heeft een stunt verzonnen om geld in te zamelen voor de strijd tegen kanker: hij gaat het IJsselmeer overzwemmen, op 14 augustus. Van Stavoren Naar Medemblik, een afstand van 22 kilometer. Gelooft u het niet? Zie www.detegenprestatie.nl.

Professoren opgeknapt

Zo’n 25 geschilderde hoogleraarsportretten hangen her en der in de LUMC-gebouwen. Je moet ze wel weten te vinden. Op basis van een inventarisatie uit 1973 en geholpen door een aantal enthousiaste LUMC-veteranen ging de Kunststichting op zoek. Schilderijen die aan onderhoud toe zijn, kunnen gerestaureerd worden op kosten van de Stichting Academisch Erfgoed. Ook andere hoogleraarsportretten van de universiteit worden zonodig onder handen genomen. Twee zijn al aan de beurt geweest voor een snelle facelift. Op de foto museumrestauratrice Martijn Terhorst en Janneke van Esch, medewerker van de Stichting, bezig met het portret van prof. dr. Willem Frederik Suermondt, hoogleraar heelkunde tot 1958, door Sierk Schröder.

Schokkende kunst

Mooi hoor, die nieuwe metalen beelden in de beeldentuin. Ze staan daar in afwachting van hun definitieve plek in het nieuwe onderzoeksgebouw. Het lijken wel een soort bankjes, maar wee degene die ze durft aan te raken. Een eerste aanraking leverde de Cicero-redactie in ieder geval een schok op die niet onderdeed voor het gemiddelde schrikdraad. Het zal wel een extreme dosis statische elektriciteit zijn geweest, opgebouwd tijdens de plaatsing van de beelden. Want bij een tweede aanraking waren de kunstwerken helemaal niet schokkend.

Ridder en officier

Vlak voor koninginnedag regent het traditioneel lintjes in Nederland. Ook in het LUMC waren dit jaar weer twee voltreffers: oud-decaan Bert-Jan Vermeer werd verheven tot Officier in de Orde van Oranje-Nassau en Pieter Vermij, tot voor kort hoofd van de apotheek, is nu Ridder in diezelfde orde. Ze staan daarmee op één lijn met Officier Marco Borsato en Ridder Frans Bauer, die op dezelfde dag hun lintjes ontvingen.

Dwarsstelling

Het argument dat een wettelijke beperking van de salarissen van zogenaamde topmanagers hun uitstroom naar het buitenland bevordert, dient meer als een argument vóór dan als een argument tégen zo’n beperking te worden beschouwd

promovendus Bart Nijmeijer

 

Top



Downloads

Organisatie A-Z

Afdelingen, research groepen, themagroepen enz.

Service

SNEL NAAR


Spoedeisende hulpSpoedeisende hulp buiten kantooruren

 

Afdelingen, themagroepen, research groepen enz.
Promotieagenda / oraties en redes
Externe links

VOOR JOURNALISTEN


Informatie voor journalisten / persinformatie

SAMENWERKEN


Samenwerken in projecten binnen een SharePoint omgeving. De toegang is alleen voor geautoriseerde gebruikers.
Meer informatie en inloggen.